糖尿病治療新進(jìn)展安立澤

1、 糖尿病治療新進(jìn)展 從治療需求到臨床證據(jù) 審批號460237,022，有效期至2018年4月 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南. 2013版Xu Y, et al. JAMA. 2013 Sep 4;310(9):948-59. a：診斷標(biāo)準(zhǔn)為空腹血漿血糖130mg/dl或（和）餐后2h血糖200mg/dl或（和）OGTT曲線上3點超過診斷標(biāo)準(zhǔn)0125，30190，60180，120140，180125（mg/dl），其中0、30、60、120、180為時間點（分），30或60為1點；血糖測定為鄰甲苯胺法，葡萄糖為100g；b：糖尿病前期，包括IFG、IGT、

2、或二者兼而有之（IFG/IGT）* 城市患病率調(diào)查年份(診斷標(biāo)準(zhǔn))1980a(蘭州標(biāo)準(zhǔn))1986(WHO 1985)1994(WHO 1985)2002(WHO 1999)2007-2008b(WHO 1999)2010(ADA 2010)調(diào)查人數(shù)30萬10萬21萬10萬4.6萬9.8658萬年齡(歲)全人群25-6425-64182018篩查方法尿糖+饅頭餐2hPG篩選高危人群饅頭餐2hPG篩選高危人群饅頭餐2hPG篩選高危人群FPG篩選高危人群OGTT一步法HbA1c,FPG,2hPPG患病率(%)0.671.042.284.59.711.60.582.121.615.550.101020

3、30405060糖尿病糖尿病前期/IGT中國糖尿病患病率已達(dá)超過世界平均水平 糖尿病+血脂紊亂+高血壓糖尿病并發(fā)癥比例（%）神經(jīng)病變眼病變腎臟病變腦血管病變心血管病變BMI24kg/m2單純糖尿病糖尿病+血脂紊亂 糖尿病+高血壓(n=7103)(n=7662)(n=3117)(n=7572)中國3B研究： 72%糖尿病患者合并高血壓或血脂紊亂 相比單純糖尿病患者，合并高血壓和血脂紊亂的糖尿病患者心血管疾病患病比例更高Ji L, et al. Am J Med. 2013, 126(10):925.e11-22.中國T2DM患者常合并多重危險因素1.Ji et al. BMC Public He

4、alth 2013,13:602-609. 2.Ji et al. Am J Med. 2013;126(10):925.e11-22 單純T2DM：28%T2D+高血壓： 30%T2DM+脂代謝紊亂：12%T2DM+高血壓+脂代謝紊亂： 30%47.7%28.4%36.1%5.6%52.3%71.6%63.9%94.4%達(dá)標(biāo)未達(dá)標(biāo)血糖、血脂、血壓綜合達(dá)標(biāo)血糖達(dá)標(biāo)HbA1c 7%血壓達(dá)標(biāo)130/80mmHg血脂達(dá)標(biāo)(TC4.5 mmol/L) 60%的2型糖尿病患者合并高血壓和（或）脂代謝紊亂； 58%的2型糖尿病患者合并超重/肥胖（BMI24kg/m2）； 血糖、血壓、血脂同時達(dá)標(biāo)的患者比例

5、僅為5.6%。3B研究是一項多中心、觀察性、橫斷面研究，全國6個地區(qū)606家醫(yī)院參加，共納入25,817例2型糖尿病患者，旨在了解患者血糖、血壓、血脂控制情況及治療模式。中國2型糖尿病患者合并多種代謝紊亂且整體控制率堪憂1.DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003;3(Suppl 1): S24-40;2.Nathan DM,et al.Diabetologia.2009;52:17-30;3. Inzucchi SE.JAMA 2002;287(3):360-372; 4. Tzoulaki I et al. BMJ. 2009;339 ； 5. Sc

6、hramm TK, et al. Eur Heart J. 2011;32:1900-1908; 6. Nissen SE et al. N Engl J Med. 2007;356:2457-2471; 延緩腸道吸收葡萄糖磺脲類格列奈類-糖苷酶抑制劑二甲雙胍促進(jìn)胰島素分泌治療2型糖尿病的主流方案及未滿足需求（胃腸道反應(yīng)1）（胃腸道反應(yīng)1）（低血糖1,3，體重增加2,3，心血管風(fēng)險4,5）噻唑烷二酮改善胰島素抵抗（體重增加1,3，心血管風(fēng)險2,6）減少肝糖原分解改善胰島素抵抗（體重增加2，低血糖2）模擬生理性胰島素分泌胰島素DPP4抑制劑（體重中性）促進(jìn)胰島素分泌GLP-1受體激動劑（體重降低

7、）促進(jìn)胰島素分泌高血糖胰島細(xì)胞胰島細(xì)胞二甲雙胍噻唑烷二酮類藥物抑制葡萄糖的生成AGI延緩碳水化合物吸收腸促胰島素DPP-4 抑制劑 胰島素分泌 胰高血糖素分泌磺脲類藥物刺激胰島素分泌二甲雙胍噻唑烷二酮類藥物 葡萄糖代謝GLP-1 RA促進(jìn)飽感、降低食欲二甲雙胍 外周組織葡萄糖處置糖尿病發(fā)病八重奏-腸促胰素及腎臟成為新型治療靶點DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795.SGLT2抑制劑：排出多余糖分DPP4抑制劑新證據(jù)新靶點新證據(jù)DPP-4抑制劑中國研究再添新證 研究 研究再添新證12SUNSHINE研究：在大規(guī)模的人群中探索沙格列汀對中國患者的療效和安全性* 患

8、者要求退出, 使用研究禁止用藥, 不良事件，方案依從性差，失訪等 入組，N=1423接受研究藥物治療 （安全性分析集）：沙格列汀5mg， n=1361 退出研究* n=181進(jìn)入符合方案分析集（PP，主要終點分析集） n= 1210 沙格列汀5mg 平均暴露期間: 23.0 周篩選, N=2163完成24周治療 n=1180研究目的：在單用飲食運動，或者穩(wěn)定二甲雙胍劑量治療血糖控制不佳的中國2型糖尿病患者中, 評估沙格列汀5mg每天一次治療的療效和安全性Weiqiong GU, et al. J Diabetes. 2016, 809-815.研究流程主要研究終點HbA1c自基線至24周的變化

9、次要研究終點在24周達(dá)到HbA1c7%的患者比例FPG自基線至24周的變化2hPPG自基線至24周的變化安全性終點：不良事件 (AEs)、 低血糖等其他探索性終點不同亞組人群的療效和安全性分析主要研究終點：沙格列汀顯著降低24周HbA1c達(dá)1.61% N 1210 1188 1150 1102HbA1c 均值變化，% -1.19 -1.59 -1.61 95% 可信區(qū)間 (-1.255, -1.127) (-1.671, -1.517) (-1.693, -1.534) -1.61%95%CI (-1.693, -1.534)PP，符合方案分析集DAO，基于觀察值的分析 8.857.667.2

10、67.22678910基線第六周第12周第24周HbA1c均值(%)Weiqiong GU, et al. J Diabetes. 2016, 809-815.次要研究終點：沙格列汀24周時血糖達(dá)標(biāo)率為44.1%PP，符合方案分析集DAO，基于觀察值的分析 25.445.644.1015304560第6周第12周第24周血糖達(dá)標(biāo)率(HbA1c 7 %) Weiqiong GU, et al. J Diabetes. 2016, 809-815.次要研究終點：FPG及PPG均有顯著降低PP，符合方案分析集；DAO，基于觀察值的分析 -0.55-2.83-3-2.5-2-1.5-1-0.50空腹血

11、糖餐后2小時血糖24周血糖自基線改變(mmol/l)患者空腹及餐后血糖變化, PP(DAO)Weiqiong GU, et al. J Diabetes. 2016, 809-815.探索性研究終點：基線HbA1c越高，沙格列汀療效越好-0.78-1.30-1.98-2.90-4.00-3.00-2.00-1.000.00HbA1c8.0%8.0%HbA1c9.0%9.0%HbA1c10.0%10.0%HbA1c11.0%24周時HbA1c（%）自基線的改變基線HbA1c越高，沙格列汀降糖療效越好 PP (DAO) PP，符合方案分析集DAO，基于觀察值的分析 Weiqiong GU, et

12、al. J Diabetes. 2016, 809-815.DPP-4抑制劑中國研究再添新證-SMART研究 研究 研究再添新證12研究證實：沙格列汀5mg/天降糖療效優(yōu)于150mg/天阿卡波糖呂春鳳等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(12)：759-762 一項單中心、隨機、對照研究，納入中國新診斷2型糖尿病患者180例（均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達(dá)標(biāo))，隨機接受沙格列汀(5mg qd，n=90)或阿卡波糖(50mg tid，n=90)治療，隨訪12周MET：二甲雙胍-0.97-0.82-1-0.95-0.9-0.85-0.8-0.75-0.7沙格列汀阿卡波糖HbA1c自基線的變化

13、(%)基線HbA1c(%)7.837.81P 0.05基線與治療12周后HbA1c情況(%)83.33%67.78%0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%沙格列汀+MET阿卡波糖+METP 0.05HbA1c達(dá)標(biāo)率 (%)HbA1c達(dá)標(biāo)率情況(%)-2.6-2.2-2.7-2.6-2.5-2.4-2.3-2.2-2.1-2沙格列汀阿卡波糖2hPPG自基線的變化(mmol/L)P 0.05基線(mmol/L)11.411.4基線與治療12周后2hPPG情況現(xiàn)有研究證實-沙格列汀5mg/天降糖療效優(yōu)于150mg/天阿卡波糖沙格列汀5mg/天與300mg/天阿卡波糖相比的療效如

14、何呢？SMART研究：與二甲雙胍聯(lián)合時，沙格列汀5mg對比阿卡波糖300mg在中國人群中療效和安全性研究篩選期2周導(dǎo)入期4周開放性治療期24周生活方式調(diào)整沙格列汀5mgQD+二甲雙胍阿卡波糖50mg TID，聯(lián)用7天，隨后遞增至100mg TID+二甲雙胍隨機分組治療結(jié)束研究周 -5 -4 5天 0 1 4 12 24電話訪視 訪視1 訪視2 訪視3 訪視4 訪視5 訪視6 訪視7 訪視8研究的主要終點： 24周治療后HbA1c自基線的變化研究的次要終點： 出現(xiàn)任何胃腸道AEs的受試者比例 達(dá)到HbA1c7.0%且無GI AEs的受試者比例 第24周時空腹血糖(FPG)自基線的變化 第24周時

15、2小時餐后血糖自基線的變化 血糖達(dá)標(biāo)(HbA1c7.0%)的受試者比例 第24周時細(xì)胞功能自基線的變化(HOMA-) 第24周時體重自基線的變化SMART研究是一項多中心、隨機化、平行組、開放性、活性對照的IV期臨床研究，研究周期為24周該研究共納入488例T2DM患者，旨在評估二甲雙胍單藥治療控制不佳的2型糖尿?。═2DM）患者接受沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療與阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍相比的療效、安全性和耐受性Jin Du etc. 2016 ADA Poster 1122P8.237.797.447.418.167.767.567.417.107.307.507.707.908.108.300W4

16、W12W24WSaxa+MetAcar+Met周研究主要終點: 沙格列汀5mg/天降低HbA1c療效：12周時優(yōu)于阿卡波糖300mg/天，24周時等效于阿卡波糖300mg/天HbA1c自基線隨時間的變化值(mmol/L)24周時治療結(jié)果顯示：沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療組降低HbA1c，非劣于阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍治療組（-0.820.06% Vs -0.780.06%，p=0.6236）Jin Du etc. 2016 ADA Poster 1122P*P=0.0355*P=0.6236沙格列汀+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍9.018.267.867.878.818.408.177.767.007.

17、207.407.607.808.008.208.408.608.809.009.200W4W12W24WSaxa+MetAcar+Met次要終點: 沙格列汀5mg/天降低FPG療效，12周時優(yōu)于阿卡波糖300mg/天，24周時等效于阿卡波糖300mg/天24周時治療結(jié)果顯示：沙格列汀組與阿卡波糖組降低FPG無顯著差異（-0.99 mmol/l Vs -1.01 mmol/l, p=0.8915）FPG自基線隨時間的變化值（mmol/l）Jin Du etc. 2016 ADA Poster 1122P*P=0.0086*P=0.8915沙格列汀+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍周11.1710.04

18、10.259.388.008.509.009.5010.0010.5011.0011.50Baseline24WSaxa+MetAcar+Met2h-PPG自基線隨時間的變化(mmol/L)次要終點: 沙格列汀5mg/天降低2hPPG療效與阿卡波糖300mg/天相比無顯著差異24周時治療結(jié)果顯示：沙格列汀組與阿卡波糖組降低2h PPG無顯著差異（-0.770.176 mmol/l Vs -1.070.174mmol/l, p=0.2248）Jin Du etc. 2016 ADA Poster 1122P基線24周沙格列汀+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍沙格列汀胃腸道不良反應(yīng)顯著低于阿卡波糖，低血

19、糖發(fā)生率兩組相當(dāng)5.524.70.020.040.060.080.0100.0Saxa+MetAcar+MetSaxa+MetAcar+Met胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率(%)P0.00020.040.060.080.0100.0Saxa+MetAcar+MetSaxa+MetAcar+Met*無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生Jin Du etc. 2016 ADA Poster 1122P沙格列汀+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍沙格列汀+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍低血糖發(fā)生率*(%) 沙格列汀+二甲雙胍沙格列汀+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍發(fā)生例數(shù)/總患者例數(shù)(N)13/（238

20、）60/（243）發(fā)生例數(shù)/總患者例數(shù)(N)3/（241）4/（244）新證據(jù)新靶點腎臟SGLT2成為新的糖尿病治療新靶點安達(dá)唐非胰島素依賴的獨特機制安達(dá)唐持續(xù)降糖、減重、降壓，全因死亡及心血管潛在獲益SGLT-2 抑制劑新型降糖藥物安達(dá)唐：從機制到臨床多重獲益腎臟葡萄糖重吸收：SGLT2蛋白負(fù)責(zé)90%腎臟葡萄糖的重吸收SGLT-2葡萄糖近端小管其余葡萄糖是由SGLT-1 重吸收(10%)葡萄糖過濾EM Wright. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F1018; YJ Lee, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S273

21、5; CS Hummel, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C1421. 減少至沒有葡萄糖排出90%的葡萄糖是由SGLT-2重吸收腎臟在葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡中起到了重要作用1. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142 Wright EM et al. J Intern Med. 2007;261:32-43. 葡萄糖的濾過180 g/d葡萄糖的重吸收 180 g/d葡萄糖在腎臟的重吸收和再循環(huán)葡萄糖輸入250 g/d:飲食攝入180 g/d葡萄糖生成70 g/d糖異生 (肝臟, 腎臟)肝糖原分解 (肝臟)葡萄糖

22、利用250 g/d: 腦 125 g/d 腎臟 25 g/d 身體的其他部分100 g/d每日濾過和重吸收180g葡萄糖體內(nèi)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡：凈余0g/天26腎糖閾指血糖逐漸升高時引起糖尿現(xiàn)象時的血糖濃度，正常值為8.88-10.55mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出腎糖閾，腎葡萄糖轉(zhuǎn)運體飽和導(dǎo)致糖尿1.Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; 2.Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-88308.3mmol/L13.325排泄閾飽和閾012葡萄糖的過濾率/重吸收率 / 排泄率

23、 (mmol/min)3葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運值(TmG)開始出現(xiàn)糖尿葡萄糖濾過率通常與血糖濃度成正比過濾的葡萄糖沒有排泄排泄的葡萄糖重吸收的葡萄糖斜偏血糖0149.6mg/dL239.6450.5腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾，當(dāng)超過腎糖閾時，過量的葡萄糖從尿中排出2型糖尿病患者腎糖閾和TmG（葡萄糖最大轉(zhuǎn)運值）均升高Defronzo RA , et al. Diabetes Care. 2013; 36(10):3169-76.腎糖閾：2型糖尿病患者較健康受試者升高15% 葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運值（TmG）：2型糖尿病患者較健康受試者顯著升高32%（p0.001）T2DM患者腎糖閾和TmG均升高腎

24、糖閾葡萄糖最大轉(zhuǎn)運值2型糖尿病患者尿液T2DM患者TmG 420TmG 3170100200300400010203050001002003004000102030500血糖 (mmol/L)血糖 (mmol/L)腎糖閾值 9.5mmol/L腎糖閾值 10.9 mmol/L健康受試者葡萄糖重吸收率(mg/min)葡萄糖重吸收率(mg/min)1.FARXIGA Prescribing Information2.Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142. 安達(dá)唐抑制SGLT-2，減少腎臟葡萄糖重吸收，排出多余葡萄糖SGLT-2葡萄糖安達(dá)唐葡萄糖經(jīng)尿液排出，血糖

25、濃度下降，直接緩解葡萄糖毒,不依賴于胰島素的分泌與敏感性，對難治性 2 型糖尿病患者 也有療效29安達(dá)唐可以降低2型糖尿病患者TmG和腎糖閾Defronzo RA , et al. Diabetes Care. 2013; 36(10):3169-76.安達(dá)唐治療7天后，2型糖尿病組TmG(葡萄糖最大轉(zhuǎn)運值)由420mg/min下降至184mg/min,通過計算，腎糖閾下降至1.2mmol/L在安達(dá)唐治療后，糖尿病和健康受試者腎糖閾均顯著降低。此時計算的腎糖閾值（由葡萄糖滴定曲線的模型確定）遠(yuǎn)低于最低血漿葡萄糖濃度； 因此，無法精確確定實際閾值，此外，計算的閾值也遠(yuǎn)低于TmG。因此，在安達(dá)唐治

26、療后，血漿葡萄糖濃度在5.5至8.3mmol/L(100150mg/dL)之間時，TmG或腎糖閾雖降低但并不影響血糖。安達(dá)唐治療后TmG 18401002003004000102030500血糖 (mmol/L)理論腎糖閾值1.2mmol/l葡萄糖重吸收率(mg/min)基線時TmG 42001002003004000102030500血糖 (mmol/L)腎糖閾值 10.9 mmol/L葡萄糖重吸收率(mg/min)123胰島素作用噻唑烷二酮類 二甲雙胍胰島素釋放磺脲類GLP-1R激動劑*DPP-4 抑制劑*胰島素替代胰島素葡萄糖的利用胰島素依賴機制脂肪組織，肌肉和肝臟胰腺葡萄糖排泄/熱量丟

27、失非胰島素依賴機制SGLT-2 抑制Washburn WN. J Med Chem 2009;52:178594; Bailey CJ. Curr Diab Rep 2009;9:3607; Srinivasan BT, et al. Postgrad Med J 2008;84:52431;Rajesh R, et al. Int J Pharma Sci Res 2010;1:13947.非胰島素依賴性降糖機制不容忽視，因為胰島素依賴性機制會因為胰島素抵抗和細(xì)胞功能而減弱安達(dá)唐非胰島素依賴機制為糖尿病治療提供了新的途徑安達(dá)唐非胰島素依賴的獨特機制安達(dá)唐持續(xù)降糖、減重、降壓，全因死亡及心血管

28、潛在獲益中國人群注冊研究顯示：安達(dá)唐初始單藥治療，與基線相比HbA1c下降達(dá)1.16% LN Ji, et al. Clin Ther. 2014 ;36(1):84-100.安慰劑 (N=105) 8.29安達(dá)唐 10mg (N=104) 8.26 -0.80*基線平均HbA1c (%)與安慰劑相比的差異 (%)-0.36(-0.50, -0.21)-1.16(-1.31, -1.02)*時間(周)HbA1c的改變 (%)0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.401248121620240*與安慰劑組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。數(shù)據(jù)為應(yīng)用協(xié)方差分析的校正后自基線平均變化（9

29、5% CI），以治療組為固定效應(yīng)，基線HbA1c為協(xié)變量。PLA：安慰劑中國人群注冊研究：安達(dá)唐顯著降低2型糖尿病 患者FPG 1.9 mmol/L 和2h-PPG 3.2mmol/LLN Ji, et al. Clin Ther. 2014 ;36(1):84-100.安達(dá)唐 10mg(N=88)安慰劑(N=88)2h-PPG的改變 (mg/dL)3.0 -80-60-40-20020253.0229.8 -57.1, 3.2* -54.1* 0時間 (周)基線平均FPG (mg/dL)與安慰劑相比的差異 (mg/dL, mM) 安達(dá)唐 10mg (N=105)安慰劑(N=109) 2.0

30、(-2.9, 6.8)-32.9 (-37.8, -27.9)*FPG的改變 (mg/dL)-400 1 2481216202410-30-20-100 -34.8，1.9* 166.5 161.9 0*與安慰劑組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，數(shù)據(jù)為應(yīng)用協(xié)方差分析的校正后自基線平均變化（95% CI），以治療組為固定效應(yīng)，基線FPG、 2hPPG值為協(xié)變量。 FPG：空腹血糖；2h-PPG：餐后2小時血糖；PLA：安慰劑中國人群注冊研究:安達(dá)唐單藥平均減重2.33Kg（3.3%）LN Ji, et al. Clin Ther. 2014 ;36(1):84-100.-0.23 (-0.72, 0.2

31、6)-2.33 (-2.83, -1.83)*調(diào)整后的體重變化 (kg)時間 (周)0.50.0-0.5-1.0-1.5-2.5-3.0-3.50124812162024安慰劑 (N=110) 72.38安達(dá)唐10mg (N=105) 70.39體重基線平均值(kg)與安慰劑相比的差異(kg) -2.10*0安達(dá)唐未獲得治療肥胖或高血壓的適應(yīng)癥，體重降低和血壓降低是臨床試驗的次要終點*與安慰劑組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，數(shù)據(jù)為應(yīng)用協(xié)方差分析的校正后自基線平均變化（95% CI），以治療組為固定效應(yīng)，基線體重為協(xié)變量。PLA：安慰劑在已經(jīng)使用ACEi或ARB+另一種降壓藥基礎(chǔ)上，加用安達(dá)唐,收縮壓

32、額外多降4.28mgHg， 受體阻斷劑亞組降低達(dá)5.76 mm Hg Lancet Diabetes Endocrinol 2015 Published Online November 24, 2015 /10.1016/S2213-8587(15)00417-9 安達(dá)唐Vs 安慰劑主要終點4.28 mm Hg (6.54, 2.02)219 218 213 205 199 224 221 220 212 205亞組分析：受體阻斷劑亞組降低達(dá)5.76 mm Hg (10.28, 1.23)安達(dá)唐組與安慰劑組相比，血壓變化的差異(mmHg)(-6.16，-1.40

33、)(-6.54，-2.02)(-10.28，-1.23)(-9.47，-0.79)-4.28-5.76-5.13-2.38-6-5-4-3-2-10總體 受體阻斷劑鈣通道阻斷劑利尿劑安慰劑安達(dá)唐坐位SBP校正后的均值自基線的變化(mmHg)基線周樣本量,n安慰劑安達(dá)唐安達(dá)唐未獲得治療肥胖或高血壓的適應(yīng)癥，中國注冊研究中體重降低和血壓降低是臨床試驗的次要終點CVD-REAL 研究設(shè)計Mikhail Kosiborod et al. 2017 American College of Cardiology1,299,915例2型糖尿病初始治療患者154,523安達(dá)唐等SGLT-2抑制劑（安達(dá)唐 /卡

34、格列凈/恩格列凈）154,523其它降糖藥（胰島素/DPP-4i/磺脲類/GLP-1 RA/二甲雙胍/噻唑烷二酮/其他）排除年齡18歲或妊娠糖尿病患者 研究目的主要目的：比較起始應(yīng)用SGLT-2抑制劑和其他降糖藥治療的T2DM患者心衰住院風(fēng)險；次要目的：比較2個治療組患者的全因死亡風(fēng)險，以及心衰住院或全因死亡風(fēng)險?；仡櫺匝芯?、真實世界研究真實世界研究顯示，使用安達(dá)唐 等SGLT-2抑制劑治療的T2DM患者中，全因死亡風(fēng)險降低51%HR: 0.49 (95% CI: 0.41, 0.58); P 0.001SGLT-2抑制劑更優(yōu)oGLD更優(yōu)HR糖尿病美國挪威丹麥瑞典英國總計事件數(shù)異質(zhì)性P=0.089DVP數(shù)據(jù)庫中的德國數(shù)據(jù)不可用，故全因死亡分析不包括德國的數(shù)據(jù)；CI,置信區(qū)間; HR, 風(fēng)險比; oGLD, 其他降糖藥物; SGLT-2i, 鈉 -