第二章_化學結(jié)構(gòu)與藥理活性-1

1、第二章第二章 化學結(jié)構(gòu)與藥理活性化學結(jié)構(gòu)與藥理活性第一節(jié) 藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系第二節(jié) 藥效相的構(gòu)效關(guān)系第三節(jié) 定量構(gòu)效關(guān)系藥物怎樣到達作用部位？藥物怎樣到達作用部位？ 有多少藥物能到達目的地？有多少藥物能到達目的地？ 如何產(chǎn)生作用？如何產(chǎn)生作用？ 給藥給藥藥效藥效藥劑相藥劑相藥物動力相藥物動力相藥效相藥效相藥物作用過程的三個階段藥物作用過程的三個階段第一節(jié)第一節(jié) 藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系一、藥物的轉(zhuǎn)運一、藥物的轉(zhuǎn)運 藥物肌肉或皮下注射消化道肝組織游離型結(jié)合型靜脈注射血液藥物作用部位（受體） 吸收胃腸道、皮下、肌肉等部位代謝 排泄尿、膽汁肺等部位重吸收腎小管腸肝循環(huán)分布蛋白結(jié)合藥

2、理作用圖2-1 藥物在體內(nèi)的過程轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運分布分布吸收吸收代謝代謝排泄排泄藥效作用過程持效時間藥劑相-藥物的釋放藥物動力相-吸收、分布和消除藥效相-藥物-受體在靶組織的相互作用藥物作用過程的三個階段吸收 藥物的分配系數(shù)、離解度 分布 不同的藥物與各組織的親和力不同 消除 排泄、生物轉(zhuǎn)化（代謝 ）二、影響藥物到達作用部位的因素二、影響藥物到達作用部位的因素 到達作用部位的藥物濃度和哪些因素有關(guān)？到達作用部位的藥物濃度和哪些因素有關(guān)？ 藥物分子因素藥物分子因素藥物的化學結(jié)構(gòu)與由結(jié)構(gòu)所決定的理化性質(zhì)。藥物的化學結(jié)構(gòu)與由結(jié)構(gòu)所決定的理化性質(zhì)。藥物在其中運行的生物學因素藥物在其中運行的生物學因素藥物分子與

3、細胞內(nèi)體液，與生物聚合物藥物分子與細胞內(nèi)體液，與生物聚合物等相互作用。等相互作用。 以上兩種因素決定了藥物的吸收、分布和消除特征，決定了藥物的生以上兩種因素決定了藥物的吸收、分布和消除特征，決定了藥物的生物利用度。物利用度。 （一）、藥物吸收（一）、藥物吸收 1. 藥物的分配系數(shù)藥物的分配系數(shù) P = CP = C生物相生物相/C/C水相水相 P = CP = Co o/C/Cw w 非水相目前廣泛采用溶劑性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氫非水相目前廣泛采用溶劑性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氫鍵及化學性質(zhì)穩(wěn)定的正辛醇。鍵及化學性質(zhì)穩(wěn)定的正辛醇。 分子結(jié)構(gòu)的改變將對脂水分配系數(shù)發(fā)生顯著

4、影響。分子結(jié)構(gòu)的改變將對脂水分配系數(shù)發(fā)生顯著影響。因因P值較大，常用值較大，常用lgP。 X = lgPX-lgPH 疏水常數(shù)，疏水常數(shù)，lgPX、lgPH 分別為取代后和取代前分子的分配分別為取代后和取代前分子的分配系數(shù)系數(shù)1. 藥物的分配系數(shù)藥物的分配系數(shù) 脂肪族和芳香族取代基的疏水常數(shù)，脂肪族和芳香族取代基的疏水常數(shù)，取代基取代基芳香系統(tǒng)芳香系統(tǒng)脂肪系統(tǒng)脂肪系統(tǒng)C6H5-n-C4H9-CH2CHBr-NO2-COOH2.132.001.000.94-0.28-0.282.132.001.000.60-0.82-1.26是不是分配系數(shù)越大越好呢？是不是分配系數(shù)越大越好呢？ 水是生物系統(tǒng)的基

5、本溶劑，體液、血液和細胞漿液的實質(zhì)都是水溶液。水是生物系統(tǒng)的基本溶劑，體液、血液和細胞漿液的實質(zhì)都是水溶液。藥物要轉(zhuǎn)運擴散至血液或體液，需要溶解在水中，即要求一定的水溶性藥物要轉(zhuǎn)運擴散至血液或體液，需要溶解在水中，即要求一定的水溶性（又稱親水性）。而藥物要通過脂質(zhì)的生物膜（包括各種細胞膜、線粒體（又稱親水性）。而藥物要通過脂質(zhì)的生物膜（包括各種細胞膜、線粒體和細胞核的外膜等），需要一定的脂溶性（又稱親脂性）。和細胞核的外膜等），需要一定的脂溶性（又稱親脂性）。 藥物的分配系數(shù)影響藥物的吸收藥物的分配系數(shù)影響藥物的吸收藥物固體制劑藥物溶液（水液）藥物溶液（血液）崩解、溶解脂質(zhì)膜 藥物口服吸收的示

6、意圖 各類藥物因作用不同，對脂溶性有不同的要求。如：作用于中樞各類藥物因作用不同，對脂溶性有不同的要求。如：作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過血腦屏障，應(yīng)具有較大的脂溶性。神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過血腦屏障，應(yīng)具有較大的脂溶性。 2. 2. 藥物的解離度藥物的解離度 多數(shù)藥物為弱酸或弱堿，在體液中部分解離，離子型和非離子型（分多數(shù)藥物為弱酸或弱堿，在體液中部分解離，離子型和非離子型（分子型）同時存在。藥物常以分子型通過生物膜，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成子型）同時存在。藥物常以分子型通過生物膜，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，再起作用。因此離子型，再起作用。因此藥物需有適宜的解離度藥物需有適宜的解離度。 離

7、子型不易通過細胞膜，其原因是離子型不易通過細胞膜，其原因是（1）水是極化分子，與離子間產(chǎn)生）水是極化分子，與離子間產(chǎn)生靜電引力，進行水合，離子的水合作用使體積增大，并更易溶于水，難以通靜電引力，進行水合，離子的水合作用使體積增大，并更易溶于水，難以通過脂質(zhì)的細胞膜，（過脂質(zhì)的細胞膜，（2）細胞膜是由帶電荷的大分子層所組成（如蛋白質(zhì)的）細胞膜是由帶電荷的大分子層所組成（如蛋白質(zhì)的組成部分氨基酸可解離為羧基負離子和銨基正離子），能排斥或吸附離子，組成部分氨基酸可解離為羧基負離子和銨基正離子），能排斥或吸附離子，將阻礙離子的運行。將阻礙離子的運行。 弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的

8、比率由解弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由解離指數(shù)離指數(shù)pKapKa和介質(zhì)的和介質(zhì)的pHpH決定。即藥物本身的酸堿性及藥物吸附時所處環(huán)決定。即藥物本身的酸堿性及藥物吸附時所處環(huán)境的境的pHpH值有關(guān)。值有關(guān)。 2. 2. 藥物的解離度藥物的解離度 解離度藥物的pKa吸收部位的pH酸性藥物類：酸性藥物類： lgHAHA/A/A- - = pKa -pH2. 2. 藥物的解離度藥物的解離度 堿性藥物類：堿性藥物類： lg BB /HB/HB = pH - pKa3. 3. 藥物藥物pKapKa值與其吸收值與其吸收 弱酸性藥物如阿司匹林弱酸性藥物如阿司匹林(pKa(pKa =

9、3.5) = 3.5)在胃中（在胃中（pH pH 1.2 1.2）99%99%以上以以上以分子形式存在，故可被胃吸收（分子形式存在，故可被胃吸收（3535）；而在腸道中（）；而在腸道中（pH 7pH 7 8 8），），其吸收率為零。其吸收率為零。 弱堿性藥物如奎寧弱堿性藥物如奎寧(pKa(pKa = 8.4) = 8.4)，pH pH 1 1時，在胃中吸收率為零；時，在胃中吸收率為零；而在而在pH pH 7 78 8時，其吸收率為時，其吸收率為4141 5454。3. 3. 藥物在其他部位的吸收藥物在其他部位的吸收 除腸胃外，其他部位如肺、眼、皮膚肌肉都能吸收除腸胃外，其他部位如肺、眼、皮膚肌

10、肉都能吸收藥物。體內(nèi)不同部位對藥物吸收所需分配系數(shù)不同藥物。體內(nèi)不同部位對藥物吸收所需分配系數(shù)不同腸胃吸收：腸胃吸收：lgPlgP 0.5 0.5 2.0 2.0口腔吸收：口腔吸收：lgPlgP 4 4 5.5 5.5皮膚吸收：皮膚吸收：lgPlgP 2.02.0（二）藥物向生物作用部位的分布（二）藥物向生物作用部位的分布 藥物進入血液后，必然要找一條道路到達生物作用部位。身體由各種各藥物進入血液后，必然要找一條道路到達生物作用部位。身體由各種各樣的組織組成，藥物與各種組織的親和力是不同的。因此藥物的組織分布必樣的組織組成，藥物與各種組織的親和力是不同的。因此藥物的組織分布必然對其生物活性產(chǎn)生

11、巨大的影響。然對其生物活性產(chǎn)生巨大的影響。藥物在體內(nèi)各組織的分布在很大程度上取決于藥物的理化性質(zhì)。藥物在體內(nèi)各組織的分布在很大程度上取決于藥物的理化性質(zhì)。如：如：1）作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過血腦屏障，應(yīng)具有較大的脂溶性。）作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過血腦屏障，應(yīng)具有較大的脂溶性。 2）不同藥物在血漿與腦脊液間的分布也差異很大，見書）不同藥物在血漿與腦脊液間的分布也差異很大，見書p11 圖圖2-5。 3 3）藥物在血漿與脂肪之間的分布，這種分布影響藥物作用的強度和持）藥物在血漿與脂肪之間的分布，這種分布影響藥物作用的強度和持續(xù)時間。見書續(xù)時間。見書p10。 4）藥物的分布還可能穿越胎

12、盤。見書）藥物的分布還可能穿越胎盤。見書p12。 （三）、藥物的蛋白結(jié)合（三）、藥物的蛋白結(jié)合藥物的蛋白結(jié)合不可逆藥物通過非共價鍵和蛋白結(jié)合可逆藥物通過非共價鍵和蛋白結(jié)合。（氫鍵、范德華力、 疏水鍵或離子鍵）蛋白結(jié)合藥物不容易通過細胞膜，沒有藥理活性，不能發(fā)揮治療作用。蛋白結(jié)合藥物不容易通過細胞膜，沒有藥理活性，不能發(fā)揮治療作用。 藥物的蛋白結(jié)合對藥物作用強度有很大的影響。藥物的蛋白結(jié)合對藥物作用強度有很大的影響。 藥物和蛋白的結(jié)合還會影響藥物作用的持續(xù)時間。（可逆藥物蛋白結(jié)合）藥物和蛋白的結(jié)合還會影響藥物作用的持續(xù)時間。（可逆藥物蛋白結(jié)合） （四）藥物從體內(nèi)的消除（四）藥物從體內(nèi)的消除 藥物

13、從體內(nèi)的消除對于藥物脫離其作用部位是非常重要的。藥物消除藥物從體內(nèi)的消除對于藥物脫離其作用部位是非常重要的。藥物消除通常涉及若干同時發(fā)生的過程，如腎、膽汁系統(tǒng)、肺的排泄和生物轉(zhuǎn)化。通常涉及若干同時發(fā)生的過程，如腎、膽汁系統(tǒng)、肺的排泄和生物轉(zhuǎn)化。 1. 藥物的腎排泄藥物的腎排泄 腎排泄對水溶性藥物和已被生物轉(zhuǎn)化的藥物的消除起主要作用。它涉及腎排泄對水溶性藥物和已被生物轉(zhuǎn)化的藥物的消除起主要作用。它涉及腎小球過濾、腎小管重吸收和分泌腎小球過濾、腎小管重吸收和分泌3個過程。個過程。 藥物游離藥物結(jié)合藥物腎小球過濾親脂性藥物極性大的和離子型藥物隨尿排出腎小管重吸收 腎小管分泌是腎小管分泌是主動轉(zhuǎn)運主動

14、轉(zhuǎn)運。主動轉(zhuǎn)運，又稱逆流轉(zhuǎn)運，其轉(zhuǎn)運需要膜上的。主動轉(zhuǎn)運，又稱逆流轉(zhuǎn)運，其轉(zhuǎn)運需要膜上的特異性載體蛋白，需要消耗特異性載體蛋白，需要消耗ATP，特點是分子或離子可由低濃度或低電位差，特點是分子或離子可由低濃度或低電位差的一側(cè)轉(zhuǎn)運到較高的一側(cè)。的一側(cè)轉(zhuǎn)運到較高的一側(cè)。 2. 藥物的膽汁排泄藥物的膽汁排泄 藥物的膽汁排泄經(jīng)歷肝細胞、膽和腸。有的藥物經(jīng)肝腸循環(huán)可重吸收。藥物的膽汁排泄經(jīng)歷肝細胞、膽和腸。有的藥物經(jīng)肝腸循環(huán)可重吸收。膽汁排泄主要是消除這樣一些有機陰離子和陽離子，即在腸膽汁排泄主要是消除這樣一些有機陰離子和陽離子，即在腸pH條件下解離，條件下解離，不能被重吸收的離子。不能被重吸收的離子。

15、 3. 生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化 體內(nèi)藥物主要在肝臟生物轉(zhuǎn)化體內(nèi)藥物主要在肝臟生物轉(zhuǎn)化(biotransformation) (biotransformation) 而失去藥理活性，而失去藥理活性，并轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外。并轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外。 生物轉(zhuǎn)化分兩步進行。第一步反應(yīng)使多數(shù)藥物滅活，但少數(shù)例外反而生物轉(zhuǎn)化分兩步進行。第一步反應(yīng)使多數(shù)藥物滅活，但少數(shù)例外反而活化，故生物轉(zhuǎn)化不能稱為解毒過程；第二步與體內(nèi)物質(zhì)結(jié)合后總是使藥活化，故生物轉(zhuǎn)化不能稱為解毒過程；第二步與體內(nèi)物質(zhì)結(jié)合后總是使藥物活性降低或滅活并使極性增加。物活性降低或滅活并使極性增加。 各藥在體內(nèi)

16、轉(zhuǎn)化過程不同，有的只經(jīng)一步轉(zhuǎn)化，有的完全不變自腎各藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化過程不同，有的只經(jīng)一步轉(zhuǎn)化，有的完全不變自腎排出，有的經(jīng)多步轉(zhuǎn)化生成多個代謝產(chǎn)物。排出，有的經(jīng)多步轉(zhuǎn)化生成多個代謝產(chǎn)物。 三、構(gòu)效關(guān)系三、構(gòu)效關(guān)系 化學結(jié)構(gòu)決定理化性質(zhì)，從而決定其藥物動力學行為?；瘜W結(jié)構(gòu)決定理化性質(zhì)，從而決定其藥物動力學行為。 NSCOOHOHNCRO6-APANOMeR =NOMeR =NOMeR =ClClCl苯唑青霉素（A）鄰氯青霉素（B）雙氯青霉素（C） 藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的。當藥物在體內(nèi)分布達到動態(tài)平衡時，藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的。當藥物在體內(nèi)分布達到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值稱體內(nèi)藥量

17、與血藥濃度的比值稱表觀分布容積表觀分布容積。它的藥理意義在于表示藥物。它的藥理意義在于表示藥物在組織中的分布范圍廣不廣，結(jié)合程度高不高。血藥濃度越高，在組織中的分布范圍廣不廣，結(jié)合程度高不高。血藥濃度越高，Vd越小。越小。 C Cssss穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度 消除速率常數(shù)消除速率常數(shù) Vd表觀分布容積表觀分布容積 藥物藥物C Cssss/mg.L/mg.L-1-1/h/h-1-1V Vd d/L/LA A9.79.71.821.821414B B15.015.01.651.651010C C25.025.00.980.981010三種藥物的藥物動力學參數(shù)三種藥物的藥物動力學參數(shù) 第二節(jié)第二

18、節(jié) 藥效相的構(gòu)效關(guān)系藥效相的構(gòu)效關(guān)系（Structure-Activity Relationship in the Pharmacodynemic phase） 藥物按作用方式可分為兩大類：藥物按作用方式可分為兩大類： 1. 結(jié)構(gòu)非特異性藥物結(jié)構(gòu)非特異性藥物 2. 結(jié)構(gòu)特異性藥物結(jié)構(gòu)特異性藥物 1. 結(jié)構(gòu)非特異性藥物結(jié)構(gòu)非特異性藥物 有些藥物的作用主要與藥物的理化性質(zhì)如解離度、溶解度、表面張有些藥物的作用主要與藥物的理化性質(zhì)如解離度、溶解度、表面張力等有關(guān)，其化學結(jié)構(gòu)缺乏特異性。例如口服硫酸鎂，力等有關(guān)，其化學結(jié)構(gòu)缺乏特異性。例如口服硫酸鎂，Mg2+和和SO42-不易不易被腸壁吸收，在腸內(nèi)造成

19、高滲，阻止水分自腸道吸收而起導瀉作用。靜被腸壁吸收，在腸內(nèi)造成高滲，阻止水分自腸道吸收而起導瀉作用。靜注甘露醇高滲注射液，對周圍組織有脫水作用，可清除腦水腫或肺水腫。注甘露醇高滲注射液，對周圍組織有脫水作用，可清除腦水腫或肺水腫?？诜顾崴幦缛杷徭V可中和胃酸，治療消化性潰瘍?？诜钚蕴浚呖诜顾崴幦缛杷徭V可中和胃酸，治療消化性潰瘍?？诜钚蕴浚哂形轿改c內(nèi)有害物質(zhì)的作用，用于食物中毒?？鼓[瘤藥物氮芥，可與有吸附胃腸內(nèi)有害物質(zhì)的作用，用于食物中毒?？鼓[瘤藥物氮芥，可與癌細胞及正常細胞相互作用，產(chǎn)生藥效及毒副作用。癌細胞及正常細胞相互作用，產(chǎn)生藥效及毒副作用。 2. 2. 結(jié)構(gòu)特異性藥物結(jié)

20、構(gòu)特異性藥物 大多數(shù)藥物屬于特異性藥物（大多數(shù)藥物屬于特異性藥物（Specific drugSpecific drug）, ,它們的生物活性與化它們的生物活性與化學結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，能與機體生物大分子的特定功能基團結(jié)合，產(chǎn)生一系列學結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，能與機體生物大分子的特定功能基團結(jié)合，產(chǎn)生一系列生理生化效應(yīng)。生理生化效應(yīng)。這些藥物大部分作用于受體。有些通過影響遞質(zhì)或激素的釋放和分泌起作這些藥物大部分作用于受體。有些通過影響遞質(zhì)或激素的釋放和分泌起作用。如利血平耗竭神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（用。如利血平耗竭神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（NENE）貯存而發(fā)揮降壓作用；大）貯存而發(fā)揮降壓作用；大劑量黃體酮抑制腺垂體黃

21、體生成素（劑量黃體酮抑制腺垂體黃體生成素（LHLH）抑制排卵。有些藥物影響體內(nèi)活）抑制排卵。有些藥物影響體內(nèi)活性物質(zhì)而起作用，如阿斯匹林（乙酰水楊酸）能抑制體內(nèi)前列腺素的合成性物質(zhì)而起作用，如阿斯匹林（乙酰水楊酸）能抑制體內(nèi)前列腺素的合成從而產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛及抗血小板聚集等作用。還有些藥物影響離子通道，如從而產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛及抗血小板聚集等作用。還有些藥物影響離子通道，如抗心律失常藥，改變心肌電生理而起作用?？剐穆墒СＫ?，改變心肌電生理而起作用。大多數(shù)藥物通過與特異性受體結(jié)合而起作用，所謂受體是細胞膜、胞漿大多數(shù)藥物通過與特異性受體結(jié)合而起作用，所謂受體是細胞膜、胞漿和胞核內(nèi)的一些能與生物活性分子如神

22、經(jīng)遞質(zhì)、激素、藥物相互作用的和胞核內(nèi)的一些能與生物活性分子如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、藥物相互作用的分子。其中蛋白質(zhì)是最重要的一類藥物受體。分子。其中蛋白質(zhì)是最重要的一類藥物受體。 一、藥物一、藥物 受體的相互作用受體的相互作用 藥物分子必須滿足兩個要求：一是到達體內(nèi)受體，二是與受體部位發(fā)一是到達體內(nèi)受體，二是與受體部位發(fā)生特異的相互作用。生特異的相互作用。 受體受體是細胞在進化過程中形成的細胞蛋白組分，能識別周圍環(huán)境中某是細胞在進化過程中形成的細胞蛋白組分，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息轉(zhuǎn)導與放大系統(tǒng)，觸種微量化學物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息轉(zhuǎn)導與放大系統(tǒng)，觸

23、發(fā)隨后的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。自從發(fā)隨后的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。自從LangleyLangley提出受體學說提出受體學說100100年后，受體年后，受體已被證實為客觀存在的實體，類型繁多，作用機制多已被闡明，現(xiàn)在受體已被證實為客觀存在的實體，類型繁多，作用機制多已被闡明，現(xiàn)在受體已不再是一個空泛籠統(tǒng)的概念。受體分子在細胞中含量極微，已不再是一個空泛籠統(tǒng)的概念。受體分子在細胞中含量極微，1mg1mg組織一組織一般只含般只含10fmol10fmol左右。能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為左右。能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體配體。受體僅是一個。受體僅是一個“感覺器感覺器”，對相應(yīng)配體有極高的識別能力。受體，

24、對相應(yīng)配體有極高的識別能力。受體- -配體是生命活動中的配體是生命活動中的一種偶合，受體都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物等。一種偶合，受體都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物等。 （一）（一） 親和力（親和力（Affinity）和內(nèi)在活性）和內(nèi)在活性（Intrinsic efficacy） 1. 藥物藥物 受體的親和力受體的親和力 R + DRDEk1k2k2k1k3K = G = -RTlnK G = -RTlnKK K增大，系統(tǒng)釋放能量，說明藥物和受體鍵合，形成復(fù)合物。增大，系統(tǒng)釋放能量，說明藥物和受體鍵合，形成復(fù)合物。藥物和受體相互作用的鍵的類型和強弱。藥物和受體

25、相互作用的鍵的類型和強弱。 藥物與受體相互作用的類型和強度藥物與受體相互作用的類型和強度鍵的類型 G/kJ.molG/kJ.mol-1-1 鍵的類型 G/kJ.molG/kJ.mol-1-1共價鍵 - (170420)離子鍵 - (2142)偶極鍵 - (429) 氫鍵 - (429) 疏水作用鍵 - 4 范德華力 - (24)藥物與受體的疏水作用藥物與受體的疏水作用乙酰膽堿與乙酰膽堿酯酶的結(jié)合乙酰膽堿與乙酰膽堿酯酶的結(jié)合2 藥物的內(nèi)在活性藥物的內(nèi)在活性 平滑肌 藥物1乙酰膽堿肌肉收縮產(chǎn)生效應(yīng)藥物1呈現(xiàn)激動肌肉收縮的活性，稱為激動劑平滑肌 藥物2肌肉不收縮平滑肌 藥物3肌肉不收縮平滑肌 藥物4

26、肌肉部分收縮再加入藥物1，引起肌肉完全收縮，藥物2為無活性，也不與受體結(jié)合再加入藥物1，肌肉仍未收縮，說明受體已被藥物3占領(lǐng)，藥物3稱為拮抗劑或阻抗劑，它具有受體親和力，無激活受體的能力再加入藥物1，并不增強其收縮，這種藥物稱為部分激動劑藥物藥物受體相互作用關(guān)系受體相互作用關(guān)系藥物類型 親和力親和力復(fù)合物 內(nèi)在活性內(nèi)在活性激活基 K1 K2無活性 K1 K2拮抗劑 K1 K2部分激動劑 K1 K2 K3較大 K30 K3較小3. 3. 影響藥效強弱的因素分析影響藥效強弱的因素分析 1）藥物）藥物-受體相互受體相互作用方式作用方式 構(gòu)象誘導：藥物使受體的三級結(jié)構(gòu)發(fā)生構(gòu)象變化，激發(fā)細胞級聯(lián)效應(yīng)。構(gòu)

27、象誘導：藥物使受體的三級結(jié)構(gòu)發(fā)生構(gòu)象變化，激發(fā)細胞級聯(lián)效應(yīng)。如果藥物和受體發(fā)生完全結(jié)合，則產(chǎn)生這種結(jié)構(gòu)改變。如果藥物和受體發(fā)生完全結(jié)合，則產(chǎn)生這種結(jié)構(gòu)改變。 構(gòu)象選擇：受體以兩種可互變的形式共存，并達到某種平衡，在兩種構(gòu)象選擇：受體以兩種可互變的形式共存，并達到某種平衡，在兩種形式中只有其中一種形式能引起生理刺激，并產(chǎn)生效應(yīng)形式中只有其中一種形式能引起生理刺激，并產(chǎn)生效應(yīng)TRTR激動劑非活性形式活性形式2 2）親和力，）親和力， 藥效強弱與親和力的大小并不一致，必須考慮內(nèi)在活藥效強弱與親和力的大小并不一致，必須考慮內(nèi)在活性強弱的因素性強弱的因素3. 3. 影響藥效強弱的因素分析影響藥效強弱的因

28、素分析 3 3）受體數(shù)量。對內(nèi)在活性較低的激動劑的影響更顯著，藥物活）受體數(shù)量。對內(nèi)在活性較低的激動劑的影響更顯著，藥物活性愈低對受體的變化愈敏感。性愈低對受體的變化愈敏感。 3. 3. 影響藥效強弱的因素分析影響藥效強弱的因素分析 受體數(shù)量減少對不同藥物所產(chǎn)生的效應(yīng)的影響受體數(shù)量減少對不同藥物所產(chǎn)生的效應(yīng)的影響 （a）分別為對照及受）分別為對照及受體數(shù)量減少后的劑量效應(yīng)曲線體數(shù)量減少后的劑量效應(yīng)曲線強激動劑強激動劑弱激動劑弱激動劑（二）藥物作用的靶和機理（二）藥物作用的靶和機理 藥物作用的靶 見表2-9膜和受體藥物作用與體內(nèi)信號傳遞相聯(lián)系酶和其它分子靶藥物作用的對象主要與代謝有關(guān)，又稱非信使

29、靶 從藥物小分子對生物從藥物小分子對生物“大分子大分子”作用位點角度來討論藥物作用機理，作用位點角度來討論藥物作用機理，基本可分為作用于受體、作用于酶、作用于核酸三類基本可分為作用于受體、作用于酶、作用于核酸三類. .神經(jīng)系統(tǒng)藥物、神神經(jīng)系統(tǒng)藥物、神經(jīng)遞質(zhì)、激素等多作用于相應(yīng)的受體；化學治療藥物、抗感染藥、抗寄生經(jīng)遞質(zhì)、激素等多作用于相應(yīng)的受體；化學治療藥物、抗感染藥、抗寄生蟲藥多作用于病原體的酶系統(tǒng)；抗癌藥、抗病毒藥多作用于核酸蟲藥多作用于病原體的酶系統(tǒng)；抗癌藥、抗病毒藥多作用于核酸。 作用機理（舉例說明）：作用機理（舉例說明）： 1. H2受體與受體與H2受體拮抗劑（受體拮抗劑（H2 re

30、ceptor antagonists） 組胺NNCH2CH2NH2HH2受體激動劑H2受體拮抗劑 見表2-10改造去除內(nèi)在的活性，增強親和力 組胺是內(nèi)源性配體，當作用于組胺是內(nèi)源性配體，當作用于H2受體時，能刺激胃酸分泌，分泌受體時，能刺激胃酸分泌，分泌過多會引發(fā)胃潰瘍。過多會引發(fā)胃潰瘍。2 作用于離子通道和膜的藥物 興奮性細胞膜兩側(cè)離子呈不對稱分布，興奮性細胞膜兩側(cè)離子呈不對稱分布，Na+、K+和和Ca2+的流動引起神的流動引起神經(jīng)纖維脈沖的傳導、細胞的收縮及分泌。相關(guān)藥物能控制離子通道的關(guān)經(jīng)纖維脈沖的傳導、細胞的收縮及分泌。相關(guān)藥物能控制離子通道的關(guān)閉和開啟，調(diào)節(jié)離子的流動和分布，產(chǎn)生某些

31、功能及治療作用。閉和開啟，調(diào)節(jié)離子的流動和分布，產(chǎn)生某些功能及治療作用。 - - + + -+ + +- - -+ + +- - -K+Na+Na+,K+ ATP酶膜1 1）局麻藥如普魯卡因作用于神經(jīng)細胞膜的）局麻藥如普魯卡因作用于神經(jīng)細胞膜的NaNa通道，減少通道，減少NaNa的內(nèi)的內(nèi) 流阻斷神經(jīng)傳導流阻斷神經(jīng)傳導2 作用于離子通道和膜的藥物 2 2）強心苷（洋地黃毒苷）可抑制）強心苷（洋地黃毒苷）可抑制ATPATP酶，使細胞內(nèi)鈉離子增加，從而酶，使細胞內(nèi)鈉離子增加，從而導致鈉離子和鈣離子的交換，使細胞內(nèi)觸發(fā)性鈣離子增多，它與肌質(zhì)導致鈉離子和鈣離子的交換，使細胞內(nèi)觸發(fā)性鈣離子增多，它與肌質(zhì)網(wǎng)

32、的鈣離子庫相互作用，導致胞質(zhì)游離鈣離子的凈增加，鈣離子促進網(wǎng)的鈣離子庫相互作用，導致胞質(zhì)游離鈣離子的凈增加，鈣離子促進了心肌的收縮。了心肌的收縮。3）鈣拮抗劑。鈣離子通道是控制鈣離子從細胞外進入細胞質(zhì)的一條重）鈣拮抗劑。鈣離子通道是控制鈣離子從細胞外進入細胞質(zhì)的一條重要通道，這些通道由受體和膜電位控制，鈣拮抗劑如硝苯地平和維拉要通道，這些通道由受體和膜電位控制，鈣拮抗劑如硝苯地平和維拉帕米能阻斷鈣離子通道，抑制心臟和平滑肌的收縮偶聯(lián)，可用于治療帕米能阻斷鈣離子通道，抑制心臟和平滑肌的收縮偶聯(lián)，可用于治療心絞痛心絞痛3. 黃嘌呤氧化酶及其抑制劑黃嘌呤氧化酶及其抑制劑 嘌呤化合物的代謝紊亂會導致尿

33、酸增多，尿酸在關(guān)節(jié)、腎和結(jié)嘌呤化合物的代謝紊亂會導致尿酸增多，尿酸在關(guān)節(jié)、腎和結(jié)締組織中的蓄積，引起痛風病。尿酸是嘌呤降解的最終產(chǎn)物。締組織中的蓄積，引起痛風病。尿酸是嘌呤降解的最終產(chǎn)物。 HNNHNHNOHNNNHNOHNNNHNOOHNNHNHHNOOOHNNHNHNOO次黃嘌呤別嘌呤醇黃嘌呤別黃嘌呤黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶尿酸4. 作用于細胞壁的藥物作用于細胞壁的藥物 肽聚糖是細菌壁的主要結(jié)構(gòu)成分，它是網(wǎng)狀大分子。肽聚糖是細菌壁的主要結(jié)構(gòu)成分，它是網(wǎng)狀大分子。 PBP（青霉素結(jié)合蛋白）是負責鏈與鏈之間交聯(lián)的酶。（青霉素結(jié)合蛋白）是負責鏈與鏈之間交聯(lián)的酶。內(nèi)酰胺抗生內(nèi)酰胺抗生素具有與底物相

34、似的構(gòu)象，它作為錯誤底物與酶反應(yīng)，中止正常的交聯(lián)。素具有與底物相似的構(gòu)象，它作為錯誤底物與酶反應(yīng)，中止正常的交聯(lián)。OHHNH3+NORHHCOO-PBPONH3+NHORHHCOO-PBP.圖2-20 PBP與-內(nèi)酰胺抗生素的反應(yīng)二、化學結(jié)構(gòu)與藥理活性二、化學結(jié)構(gòu)與藥理活性 （一）藥效團（一）藥效團 在藥物在藥物受體相互作用生成復(fù)合物過程中，第一步就是藥物與受體的受體相互作用生成復(fù)合物過程中，第一步就是藥物與受體的識別。受體必須去識別趨近的分子是否具有結(jié)合所需的性質(zhì)。這種特征化識別。受體必須去識別趨近的分子是否具有結(jié)合所需的性質(zhì)。這種特征化的三維的結(jié)構(gòu)要素的組合稱為的三維的結(jié)構(gòu)要素的組合稱為藥

35、效團藥效團。 1）具有相同藥理作用的類似物，它們具有某種基本結(jié)構(gòu)。具有相同藥理作用的類似物，它們具有某種基本結(jié)構(gòu)。 2）化學結(jié)構(gòu)完全不同的分子，但它們可以與同一受體以相同的機理鍵合，）化學結(jié)構(gòu)完全不同的分子，但它們可以與同一受體以相同的機理鍵合，產(chǎn)生同樣的藥理作用。如雌酮和雌二醇是體內(nèi)的天然物，己烯雌酚是合產(chǎn)生同樣的藥理作用。如雌酮和雌二醇是體內(nèi)的天然物，己烯雌酚是合成的化合物，金雀異黃素則來自植物。不同的來源及不同的結(jié)構(gòu)卻具有成的化合物，金雀異黃素則來自植物。不同的來源及不同的結(jié)構(gòu)卻具有雌激素活性。雌激素活性。 受體的識別與分子上官能團的靜電、疏水和大小等性質(zhì)，官能團在三受體的識別與分子上官

36、能團的靜電、疏水和大小等性質(zhì)，官能團在三度空間的位置和方向有關(guān)。度空間的位置和方向有關(guān)。 （二）立體因素對藥理活性的影響（二）立體因素對藥理活性的影響 1. 光學異構(gòu)光學異構(gòu) 1 1）光學異構(gòu)體具有等同的活性強度）光學異構(gòu)體具有等同的活性強度受體對藥物的對映體無選擇性，手性碳不是主要的作用部位。受體對藥物的對映體無選擇性，手性碳不是主要的作用部位。 NSH2C CH N(CH3)2CH3抗組胺藥異丙嗪NHCH3C CH NHCH2CH2CH3CH3O*局麻藥丙胺卡因*2）活性強弱不同）活性強弱不同 NCHCH2CH2N(CH3)2Cl*OCH2CH CH2NHCH(CH3)2OH* 抗組胺藥氯苯那敏(右旋體活性高于左旋體）受體阻斷劑普萘洛爾（左旋體活性較高）有的一個有活性，有的一個有活性，而另一個沒有活性而另一個沒有活性 HOHOCH2C NH2COOHCH3C*H2CCCHC2H5ON