曾光-流感與肺炎球菌疾病的免疫策略

1、內(nèi)容提要內(nèi)容提要 流感與肺炎球菌流感與肺炎球菌疾病疾病 人口老齡化、慢性病上升的挑戰(zhàn)人口老齡化、慢性病上升的挑戰(zhàn) 流感病毒與肺炎鏈球菌的合并感染流感病毒與肺炎鏈球菌的合并感染 流感與肺炎鏈球菌疫苗的聯(lián)合接種流感與肺炎鏈球菌疫苗的聯(lián)合接種 流感與肺炎球菌疾病流感與肺炎球菌疾病流感：流感：最活躍的傳染病最活躍的傳染病流感病毒引起的急性呼吸道傳染病流感病毒引起的急性呼吸道傳染病病原體：流感病毒病原體：流感病毒 A、B、C 3個(gè)型別 流行病毒為A（H1N1）、A（H3N2）和B型傳播途徑傳播途徑 呼吸道飛沫近距離傳播、接觸病毒污染呼吸道飛沫近距離傳播、接觸病毒污染的物體表面?zhèn)鞑?，也可能存在空氣傳播的?/p>

2、體表面?zhèn)鞑?，也可能存在空氣傳?. Hausdorff WP et al. Clin Infect Dis. 2000;30:100-121流感不是普通感冒，可造成嚴(yán)重流感不是普通感冒，可造成嚴(yán)重后果后果1 1流感后果更可怕流感后果更可怕 流感可流感可造成大量發(fā)病造成大量發(fā)病、住院、住院，甚至，甚至死亡！死亡！2004-2009 2004-2009 年我國(guó)年均流感相關(guān)呼吸系統(tǒng)疾年我國(guó)年均流感相關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病、呼吸和循環(huán)系統(tǒng)疾病及全死因超額死亡率病、呼吸和循環(huán)系統(tǒng)疾病及全死因超額死亡率分別分別達(dá)到達(dá)到5.0/105.0/10萬(wàn)、萬(wàn)、11.1/1011.1/10萬(wàn)和萬(wàn)和13.8/1013.8/10

3、萬(wàn)萬(wàn)流感癥狀更流感癥狀更嚴(yán)重嚴(yán)重起病較急起病較急：流感：流感一般表現(xiàn)為急性起病、發(fā)熱一般表現(xiàn)為急性起病、發(fā)熱（可達(dá)（可達(dá)39-4039-40），伴全身癥狀，也可有嘔），伴全身癥狀，也可有嘔吐、腹瀉等吐、腹瀉等癥狀癥狀; ;癥狀更重癥狀更重：輕：輕癥流感常與普通感冒表現(xiàn)相似癥流感常與普通感冒表現(xiàn)相似，但其發(fā)熱和全身癥狀更明顯，但其發(fā)熱和全身癥狀更明顯; ;易出現(xiàn)并發(fā)癥易出現(xiàn)并發(fā)癥：重癥病例可出現(xiàn)病毒性肺炎重癥病例可出現(xiàn)病毒性肺炎等及肺外表現(xiàn)和多種并發(fā)癥。等及肺外表現(xiàn)和多種并發(fā)癥。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心，中國(guó)季節(jié)性流感疫苗應(yīng)用技術(shù)指南（2014-2015）流感對(duì)家庭和社會(huì)造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)流感對(duì)家

4、庭和社會(huì)造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)中國(guó)疾病預(yù)防控制中心，中國(guó)季節(jié)性流感疫苗應(yīng)用技術(shù)指南（2014-2015） 直接醫(yī)療成本為1093412409元/人患慢性基礎(chǔ)疾病者的醫(yī)療成本（1507216654元/人）無(wú)基礎(chǔ)疾病者（76245997元/人） 直接醫(yī)療成本為3931元/人收入重癥監(jiān)護(hù)室治療患者的直接醫(yī)療成本（中位數(shù)8335元/人）普通病房就診病例（中位數(shù)3875元/人）流感感染會(huì)流感感染會(huì)增加抗生素增加抗生素濫用濫用63%67%0%10%20%30%40%50%60%70%80%流感樣癥狀患者流感病毒陽(yáng)性患者抗生素使用率n=454中國(guó)醫(yī)院大多數(shù)流感患者均接受抗生素治療中國(guó)醫(yī)院大多數(shù)流感患者均接受抗

5、生素治療使用抗生素：使用抗生素：并并不改善流感治療效果不改善流感治療效果但卻使但卻使治療費(fèi)用增加了治療費(fèi)用增加了1倍倍曹彬, 等. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2008,31(7):483-489.8: 100 nm肺炎鏈球菌：肺炎鏈球菌：疾病負(fù)擔(dān)最大的感染性疾病疾病負(fù)擔(dān)最大的感染性疾病 肺炎球菌是一種革蘭氏陽(yáng)性有莢膜的肺炎球菌是一種革蘭氏陽(yáng)性有莢膜的雙球菌雙球菌 肺炎球菌外面包裹著一層莢膜多糖，肺炎球菌外面包裹著一層莢膜多糖，莢膜多糖具有致病性莢膜多糖具有致病性 1 1 莢膜多糖決定肺炎球菌的血清，已有莢膜多糖決定肺炎球菌的血清，已有9090種血清型種血清型 1 1，7 7種主要血清型導(dǎo)種主要血清

6、型導(dǎo)致致80%80%以上侵襲性病例以上侵襲性病例 2 2 莢膜多糖是抗原，針對(duì)莢膜多糖所產(chǎn)莢膜多糖是抗原，針對(duì)莢膜多糖所產(chǎn)生的抗體可對(duì)人體產(chǎn)生保護(hù)作用，疫生的抗體可對(duì)人體產(chǎn)生保護(hù)作用，疫苗也以此為基礎(chǔ)研制苗也以此為基礎(chǔ)研制 1 11. CDC. Epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases. 10th ed.; 2007:257-270 2. Hausdorff WP et al. Clin Infect Dis. 2000;30:100-1219肺炎球菌疾病肺炎球菌疾病 肺炎球菌疾?。河煞窝浊蚓腥驹斐傻囊幌盗屑膊〉慕y(tǒng)

7、稱。在局部，可肺炎球菌疾病：由肺炎球菌感染造成的一系列疾病的統(tǒng)稱。在局部，可引起非侵襲性疾病，如中耳炎、鼻竇炎、非菌血癥性肺炎等；進(jìn)入血流，引起非侵襲性疾病，如中耳炎、鼻竇炎、非菌血癥性肺炎等；進(jìn)入血流，可引起侵襲性疾病（可引起侵襲性疾病（IPDIPD）：如腦膜炎、菌血癥、菌血癥性肺炎等）：如腦膜炎、菌血癥、菌血癥性肺炎等IPD=IPD=侵襲性肺炎球菌疾病侵襲性肺炎球菌疾病. . .2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Active Bacterial Core Surveillance Report, Emerging In

8、fections Program Network, Streptococcus pneumoniae, 2012. /abcs/reports-findings/survreports/spneu12.pdf. Accessed June 11, 2014. 3. European Centre for Disease Control and Prevention (ECDC). Surveillance of invasive bacterial diseases in Europe, 2011. Stockholm: ECDC; 2013. ecdc.europa.eu/en

9、/publications/Publications/invasive-bacterial-diseases-surveillance-2011.pdf. Accessed June 11, 2014. 8. Chiang CS et al. Vaccine. 2014;32:3345334901020304065歲成人為50.6%2 I.F.N. Hung et al. / International Journal of Infectious Diseases 17 (2013) e364e373肺炎肺炎球菌耐藥球菌耐藥嚴(yán)重已成為嚴(yán)重已成為全球性難題全球性難題96.4%84.9%80.7%

10、77.7%75.5%72.7%83.3%59.7%75.5%63.9%62.2%59.3%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%中國(guó)臺(tái)灣越南韓國(guó)香港總體紅霉素耐藥多重耐藥耐藥率中國(guó)中國(guó)Kim S H, Song J H, Chung D R, et al. Changing trends in antimicrobial resistance and serotypes of Streptococcus pneumoniae isolates in Asian countries: an Asian Network for Surveillance of Resis

11、tant Pathogens (ANSORP) studyJ. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2012, 56(3): 1418-1426.韓國(guó)發(fā)現(xiàn)韓國(guó)發(fā)現(xiàn)“超級(jí)耐藥肺炎球菌超級(jí)耐藥肺炎球菌” 2011-20122011-2012年就診的年就診的510510患者中，發(fā)現(xiàn)患者中，發(fā)現(xiàn)5 5例超級(jí)耐藥肺炎例超級(jí)耐藥肺炎球菌感染球菌感染 平均平均71.871.8歲，為養(yǎng)老院或療養(yǎng)醫(yī)院患者，患有中風(fēng)等疾病歲，為養(yǎng)老院或療養(yǎng)醫(yī)院患者，患有中風(fēng)等疾病 對(duì)四環(huán)素等對(duì)四環(huán)素等6 6中常用抗生素完全耐藥，對(duì)萬(wàn)古霉素等兩種中常用抗生素完全耐藥，對(duì)萬(wàn)古霉素等兩種藥只微

12、弱敏感藥只微弱敏感 韓國(guó)中央日?qǐng)?bào)，韓國(guó)中央日?qǐng)?bào)，20142014年年7 7月月1010日日人口老齡化、慢性病上升的挑戰(zhàn)人口老齡化、慢性病上升的挑戰(zhàn)我國(guó)面臨人口老齡化的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)我國(guó)面臨人口老齡化的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)中國(guó)人口與發(fā)展研究中心勞動(dòng)人口比例老年人口比例中國(guó)老年人口疾病負(fù)擔(dān)增長(zhǎng)迅速中國(guó)老年人口疾病負(fù)擔(dān)增長(zhǎng)迅速0.821.7800.81.821993年2011年60歲以上人口數(shù)（億）420509001000200030004000500060001993年2011年老年人口全年門診醫(yī)藥費(fèi)（億元）17397050100150200250300350400450199

13、3年2011年就診間接費(fèi)用（億元）疾病就診疾病就診經(jīng)濟(jì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的增長(zhǎng)速度明顯大于老年人口的增長(zhǎng)速度負(fù)擔(dān)的增長(zhǎng)速度明顯大于老年人口的增長(zhǎng)速度年均增長(zhǎng)4.4%年均增長(zhǎng)14.9%年均增長(zhǎng)19.1%錢軍程, 等. 中國(guó)衛(wèi)生政策研究. 2012;5(2):12-16. 16中國(guó)城市居民主要死因中國(guó)城市居民主要死因中國(guó)心血管病報(bào)告編寫組. 中國(guó)心血管病報(bào)告2013 概要. 中國(guó)循環(huán)雜志. 2014;29(7):487-491.心血管病心血管病, 41.1%, 41.1%腫瘤腫瘤, 26.8%, 26.8%呼吸疾病呼吸疾病, 12.3%, 12.3%損傷損傷/ /中毒中毒, 5.7%, 5.7%其他其他,

14、14.1%, 14.1%2012年年中國(guó)城市居民主要疾病死因構(gòu)成比（中國(guó)城市居民主要疾病死因構(gòu)成比（%）0.90%0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%20%慢性心衰患病率(%)18.80%0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%20%高血壓患病率(%)我國(guó)慢性疾病患病率我國(guó)慢性疾病患病率1. Zhong N, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007, 176: 753-760.2. 中國(guó)心血管病報(bào)告編寫組. 中國(guó)心血管病報(bào)告2013 概要. 中國(guó)循環(huán)雜志. 2014;29(7):487-491.3. 中國(guó)心血管病報(bào)告編寫組. 中國(guó)心血

15、管病報(bào)告2012 概要. 中國(guó)循環(huán)雜志. 2013;28(6):408-412.約2.7億450萬(wàn)心血管病約2.9億188.20%0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%20%COPD患病率(%)0.77%0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%20%冠心病患病率(%)11.60%0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%20%糖尿病患病率(%)流感流感/肺炎球菌感染肺炎球菌感染會(huì)會(huì)惡化惡化病人的病人的病情病情1. Papadopoulos NG, et al. Thorax, 1998;53(11):913-4. 2. Message SD , et al. Eu

16、r Respir J, 2001;18(6):1013-25. 3. Naghavi M, et al. Circulation 2000;102(25):3039-45. 4. 沙慶焰. 中國(guó)誤診學(xué)雜志. 2009;10月 9(30):7451-2. 5. Butler SO, et al. Pharmacotherapy, 2005;25(7):963-76. 6. Aymard M. Rev Pract, 1994;44(20):2771-9.流感流感/肺炎球菌感染肺炎球菌感染呼吸道呼吸道局部炎癥1,2支氣管過(guò)度敏感1哮喘惡化1 發(fā)熱、脫水 炎癥 血粘度/凝固 心率過(guò)快 血管斑塊破裂心血

17、管疾病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增加3全身性反應(yīng)2：慢性腎功能不全的急劇加重4代謝異常5血糖過(guò)高3,5糖尿病癥狀惡化6心血管疾病3：老年人及慢病老年人及慢病患者感染患者感染流感流感/肺炎球菌肺炎球菌疾病疾病死亡死亡風(fēng)險(xiǎn)成倍升高風(fēng)險(xiǎn)成倍升高1.83.346.702468心臟病心臟病糖尿病糖尿病腎病腎病肺?。ò┓尾。ò┟庖咭种泼庖咭种?5-64歲歲65歲歲*流感流感住院患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的住院患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的倍數(shù)倍數(shù)1（與無(wú)潛在疾病者比較與無(wú)潛在疾病者比較）*與與10-19歲人群歲人群比較比較1.Campbell A, et al. CMAJ 2010. 182(4): 349-3

18、55. 2.Feikin DR, et al. Am J Public Health 2000; 90:223-2.55.812051015動(dòng)脈粥樣硬化性動(dòng)脈粥樣硬化性心衰心衰糖尿病糖尿病腎衰腎衰慢性阻塞性肺病慢性阻塞性肺病接受免疫抑制劑接受免疫抑制劑65-74歲歲75歲歲*侵襲性肺炎球菌侵襲性肺炎球菌疾病疾病(IPD)住院住院患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的倍數(shù)倍數(shù)2（與無(wú)潛在疾病者比較與無(wú)潛在疾病者比較）*與與17歲人群歲人群比較比較老年人流感和肺炎住院率高老年人流感和肺炎住院率高 香港流感和肺炎超額住院率為香港流感和肺炎超額住院率為 0-14歲：

19、 70.4/10萬(wàn) 15-39歲：2.9/10萬(wàn) 40-64歲：6.8/10萬(wàn) 65-74歲老年人：58.7/10萬(wàn) 75歲：176.3/10萬(wàn) 流感病毒與肺炎鏈球菌的合并感染流感病毒與肺炎鏈球菌的合并感染合并感染：流感大流行的幕后殺手合并感染：流感大流行的幕后殺手Klugman KP. et al., Emerg Infect Dis 2009;15(2):346-347流感相關(guān)肺炎死亡高峰：流感相關(guān)肺炎死亡高峰：1010天天肺炎鏈球菌性肺炎死亡高峰：肺炎鏈球菌性肺炎死亡高峰：1010天天0 01010303020204040505060601-51-56-106-1011-1511-151

20、6-2016-202121流感相關(guān)性肺炎死亡流感相關(guān)性肺炎死亡, 1918, 1918肺炎鏈球菌性肺炎死亡肺炎鏈球菌性肺炎死亡, 1920s-1930s, 1920s-1930s從發(fā)病到死亡的時(shí)間從發(fā)病到死亡的時(shí)間 ( (天）天）死亡比例死亡比例 (%(%）肺炎鏈球菌性肺炎與流感大流行時(shí)患者因流感相關(guān)肺炎鏈球菌性肺炎與流感大流行時(shí)患者因流感相關(guān)肺炎的死亡曲線和高峰時(shí)間驚人相似肺炎的死亡曲線和高峰時(shí)間驚人相似 1918 1918年流感相關(guān)性肺炎與年流感相關(guān)性肺炎與1920-19301920-1930年未經(jīng)治療的肺炎鏈球菌性肺炎年未經(jīng)治療的肺炎鏈球菌性肺炎從發(fā)病到死亡的時(shí)間比較從發(fā)病到死亡的時(shí)間比

21、較甲流合并細(xì)菌感染甲流合并細(xì)菌感染死亡病例的死亡病例的“主要元兇主要元兇” 肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌CDC. MMWR. 2009;58(38):1071-1074. 2009.5.1-8.20期間期間77例美國(guó)甲型例美國(guó)甲型H1N1死亡死亡病例的肺病例的肺組織活檢組織活檢22例例(29%)合并合并細(xì)菌感染細(xì)菌感染化膿性鏈球菌（化膿性鏈球菌（6例）例）金黃色葡萄球菌（金黃色葡萄球菌（7例）例）草綠色鏈球菌（草綠色鏈球菌（2例）例）流感嗜血桿菌（流感嗜血桿菌（1例）例） 合并細(xì)菌感染病例中：合并細(xì)菌感染病例中： Grabowska et al. Occurrence of invasive pneu

22、mococcal disease and number of excess cases due to influenza.BMC Infect Dis, 2006,6:584004003003002002001001000 0實(shí)驗(yàn)室確診的流感病例數(shù)IPD 病例數(shù)病例數(shù)瑞典的IPD 和流感監(jiān)控?cái)?shù)據(jù) （1994-2004） 808060604040202010100 0（年）（年）94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 每年因流感增加肺炎球菌疾病610%，平均每個(gè)流感季節(jié)因流感使肺炎球菌性疾病增加達(dá)1220%流感流感導(dǎo)致導(dǎo)致肺炎球菌肺炎球菌感染感染風(fēng)險(xiǎn)升高風(fēng)險(xiǎn)升高Pelt

23、ola VT, et al. Pediatr Infect Dis J. 2004; 23: S87-S97.100806040200生存率（%） 012345678910病原第2次攻擊(感染)后天數(shù)流感流感肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌先流感病毒感染后肺炎鏈球菌感染先流感病毒感染后肺炎鏈球菌感染先使小鼠受非致死劑量流感病毒感染，7天后再使其受非致死劑量肺炎鏈球菌感染，結(jié)果其生存率急劇降低?；A(chǔ)研究基礎(chǔ)研究：流感繼發(fā)肺炎球菌感染：流感繼發(fā)肺炎球菌感染使生存率使生存率驟降驟降流感繼發(fā)肺炎球菌肺炎小鼠模型 流感與肺炎流感與肺炎球菌相互球菌相互感染感染加重加重病情惡化病情惡化 無(wú)流感感染無(wú)流感感染肺炎球菌侵入

24、時(shí)機(jī)（流感感染后天數(shù)）肺炎球菌侵入時(shí)機(jī)（流感感染后天數(shù)）肺炎球菌侵入量肺炎球菌侵入量紅色區(qū)域：紅色區(qū)域：侵襲侵襲橙色區(qū)域：橙色區(qū)域：最終清除最終清除粉色區(qū)域：粉色區(qū)域：即刻清除即刻清除侵襲侵襲最終清除最終清除即刻清除即刻清除Shrestha S, et al. J R Soc Interface. 2013 Jul 3;10(86):20130233.流感-肺炎球菌感染互動(dòng)模型：有/無(wú)近期流感感染時(shí)，機(jī)體對(duì)肺炎球菌侵入的免疫應(yīng)答情況近期無(wú)流感感染時(shí)，機(jī)體在肺炎球菌侵入量足夠大時(shí)才導(dǎo)致嚴(yán)重后果；而在流感感染后4-6天機(jī)體對(duì)肺炎球菌易感性大大增加近期流感感染近期流感感染流感后抗流感后抗病毒病毒治療

25、對(duì)繼發(fā)性肺炎球菌感染預(yù)防治療對(duì)繼發(fā)性肺炎球菌感染預(yù)防有局限性有局限性Shrestha S, et al. J R Soc Interface. 2013 Jul 3;10(86):20130233. 流感感染流感感染4天后抗病毒治療天后抗病毒治療流感感染流感感染2天后抗病毒治療天后抗病毒治療肺炎球菌侵入時(shí)機(jī)（流感感染后天數(shù)）肺炎球菌侵入時(shí)機(jī)（流感感染后天數(shù)）肺炎球菌侵入時(shí)機(jī)（流感感染后天數(shù)）肺炎球菌侵入時(shí)機(jī)（流感感染后天數(shù)）肺炎球菌侵入量肺炎球菌侵入量肺炎球菌侵入量肺炎球菌侵入量肺炎球菌侵入量肺炎球菌侵入量流感-肺炎球菌感染互動(dòng)模型 流感感染流感感染5天后肺炎球菌侵入天后肺炎球菌侵入抗病毒治療

26、時(shí)機(jī)（流感感染后天數(shù)）抗病毒治療時(shí)機(jī)（流感感染后天數(shù)）紅色區(qū)域：紅色區(qū)域：侵襲侵襲橙色區(qū)域：橙色區(qū)域：最終清除最終清除粉色區(qū)域：粉色區(qū)域：即刻清除即刻清除流感病毒與其他病原體共感染的機(jī)制研究流感病毒與其他病原體共感染的機(jī)制研究研究者：王北難課題組研究目的：宿主感染流感后，繼發(fā)肺炎球菌感染的分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)：甲流病毒感染后，轉(zhuǎn)化因子（TGF-）被活化，進(jìn)一步激活了家族蛋白Smad的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而上調(diào)了細(xì)胞粘附分子-整合素和纖連蛋白-的表達(dá)，大大增加了細(xì)菌病的感染機(jī)會(huì)。Ning Li, et al. PANS. 2015;112(1)甲流病毒流感病毒感染后，宿主更容易感染其它病原體流感病毒感

27、染后，宿主更容易感染其它病原體Ning Li, et al. PANS. 2015;112(1)甲流病毒激活Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路基因表達(dá)上調(diào)(5和Fn)整合素和纖連蛋白增多，細(xì)菌性病原體粘附增加激活TNG-活化的TNG-整合素纖連蛋白細(xì)菌性病原體TNG-Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路整合素、纖連蛋白表達(dá)增加細(xì)胞表現(xiàn)對(duì)細(xì)菌病原體粘附力增加激活激活 流感與肺炎鏈球菌疫苗的聯(lián)合接種流感與肺炎鏈球菌疫苗的聯(lián)合接種接種疫苗接種疫苗顯著減少流感和肺炎球菌顯著減少流感和肺炎球菌感染感染-60%-30%0%發(fā)病率發(fā)病率流感減少流感減少48%（n=330）-80%-40%0%發(fā)病率發(fā)病率IPD減少減少65%-84%（n=

28、2,837）流感疫苗流感疫苗肺炎球菌疫苗肺炎球菌疫苗研究人群研究人群 50-64歲有潛在疾病者：慢性肺?。ò?、心血管疾病、慢性代謝性疾病（包含糖尿?。?、腎功能障礙、血紅蛋白病、及免疫抑制（包含因藥物或HIV引起的免疫抑制）1研究人群研究人群5歲有潛在疾病者：糖尿病、冠心病、充血性心衰、慢性肺病及脾切除21. Herrera GA, et al. Vaccine 2007; 25: 154160 . 2. Butler JC, et al JAMA. 1993 Oct 20;270(15):1826-1831.同時(shí)同時(shí)接種肺炎球菌疫苗和流感疫苗接種肺炎球菌疫苗和流感疫苗安全安全可靠且無(wú)相

29、互干擾可靠且無(wú)相互干擾可以同時(shí)接種可以同時(shí)接種在不同的部位在不同的部位 同時(shí)接種很安全同時(shí)接種很安全不會(huì)增加不良反應(yīng)不會(huì)增加不良反應(yīng) 不引起免疫學(xué)干擾不引起免疫學(xué)干擾不會(huì)降低兩種疫苗各自的抗體應(yīng)答不會(huì)降低兩種疫苗各自的抗體應(yīng)答ACIP. MMWR Recomm Rep. 1997;46(RR-8):1-31.肺炎球菌疫苗肺炎球菌疫苗流流感感疫疫苗苗聯(lián)合接種聯(lián)合接種顯著顯著降低老年人流感降低老年人流感/ /肺炎肺炎住院率和死亡率住院率和死亡率-26-30-6-12-30-56-9-7-37-71-29-35-80-70-60-50-40-30-20-100流感住院率流感死亡率肺炎住院率肺炎死亡率

30、發(fā)生率僅流感疫苗僅PPV23聯(lián)合接種Christenson B, et al. Eur Respir J. 2004;23(3):363-368.瑞典1998-2000前瞻性隊(duì)列研究，65歲(n=258,754)P0.01P0.001P0.001聯(lián)合接種聯(lián)合接種顯著顯著降低老年人多種疾病降低老年人多種疾病住院風(fēng)險(xiǎn)住院風(fēng)險(xiǎn)Chang YC, et al. J Infect. 2012 Sep;65(3):231-8.臺(tái)灣2008年回顧性隊(duì)列研究，75歲，N=43,399-15%-23%-28%-29%-23%-30%-25%-20%-15%-10%-5%0%肺炎和流感呼吸道疾病慢性阻塞性肺病充血

31、性心衰以上所有疾病聯(lián)合接種較僅接種流感疫苗相比，老年人的各類慢性疾病住院風(fēng)險(xiǎn)均有降低p 0.01p 0.001住院相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低p 0.05p 0.01聯(lián)合接種減少老年人及慢病患者聯(lián)合接種減少老年人及慢病患者住院住院費(fèi)用費(fèi)用臺(tái)灣2008年回顧性隊(duì)列研究，75歲（N=43,399）Chang YC, et al. J Infect. 2012 Sep;65(3):231-8.-4%-12%-7%-6%-13%-14%-12%-10%-8%-6%-4%-2%0%肺炎和流感呼吸道疾病慢性阻塞性肺病充血性心衰以上所有疾病聯(lián)合接種較僅接種流感疫苗相比，各類慢性疾病住院費(fèi)用降低住院費(fèi)用降低比例p 0.01p

32、 0.01p 0.001p 0.001聯(lián)合接種聯(lián)合接種顯著減少顯著減少老年慢病患者老年慢病患者重癥重癥監(jiān)護(hù)率監(jiān)護(hù)率冠心病監(jiān)護(hù)冠心病監(jiān)護(hù) (CCU)%接種情況未接種PPV+TIV僅PPV僅TIV接種后時(shí)間（天）接種后時(shí)間（天）特護(hù)病房監(jiān)護(hù)特護(hù)病房監(jiān)護(hù)(ICU)%接種后時(shí)間（天）接種后時(shí)間（天）接種情況未接種PPV+TIV僅PPV僅TIVHung IF, et al. Clin Infect Dis. 2010 Nov 1;51(9):1007-16.PPV23+TIV組與其它各組間差異顯著組與其它各組間差異顯著P0.001香港2007-08年前瞻性隊(duì)列研究，65歲并患有 1項(xiàng)以下慢性疾?。合?/p>

33、慢性阻塞性肺病、冠心病、高血壓、糖尿病、卒中、慢性腎病、慢性肝病、惡性腫瘤。n=36,636，隨訪45,834人年P(guān)PV23+TIV組與其它各組間差異顯著組與其它各組間差異顯著P0.001聯(lián)合接種聯(lián)合接種顯著降低顯著降低老年慢病患者老年慢病患者住院率住院率Hung IF, et al. Clin Infect Dis. 2010 Nov 1;51(9):1007-16.急性心梗住院率急性心梗住院率%接種后時(shí)間（天）接種后時(shí)間（天）心衰住院率心衰住院率%接種后時(shí)間（天）接種后時(shí)間（天）缺血性卒中住院率缺血性卒中住院率%接種后時(shí)間（天）接種后時(shí)間（天）香港2007-08年前瞻性隊(duì)列研究，65歲并患

34、有 1項(xiàng)以下慢性疾?。合?、慢性阻塞性肺病、冠心病、高血壓、糖尿病、卒中、慢性腎病、慢性肝病、惡性腫瘤。n=36,636，隨訪45,834人年接種情況未接種PPV+TIV僅PPV僅TIV肺炎住院率肺炎住院率%接種后時(shí)間（天）接種后時(shí)間（天）聯(lián)合接種聯(lián)合接種有效有效延長(zhǎng)延長(zhǎng)老年慢病患者老年慢病患者生存期生存期Hung IF, et al. Clin Infect Dis. 2010 Nov 1;51(9):1007-16.累積生存率累積生存率%接種情況未接種PPV+TIV僅PPV僅TIV接種后時(shí)間（天）接種后時(shí)間（天）香港2007-08年前瞻性隊(duì)列研究，65歲并患有 1項(xiàng)以下慢性疾病：哮喘、慢性

35、阻塞性肺病、冠心病、高血壓、糖尿病、卒中、慢性腎病、慢性肝病、惡性腫瘤。n=36,636，隨訪45,834人年P(guān)PV23+TIV組與其它各組間差異顯著組與其它各組間差異顯著P0.001Weaver M, et al. Arch Intern Med. 2001;161(1):111-20.1309085354735486020000400006000080000100000120000140000只接種流感疫苗只接種肺炎球菌疫苗聯(lián)合接種成本效益比(美元/質(zhì)量調(diào)整生命年*)*質(zhì)量調(diào)整生命年：將不同生活質(zhì)量的生存年數(shù)換算成相當(dāng)于完全健康的生存年數(shù)聯(lián)合接種流感疫苗和聯(lián)合接種流感疫苗和PPV23PPV

36、23成本效益成本效益更佳更佳65歲老年人聯(lián)合接種肺炎球菌和流感疫苗的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究（n=1,083）預(yù)防流感或流感相關(guān)嚴(yán)重結(jié)果的預(yù)防流感或流感相關(guān)嚴(yán)重結(jié)果的最有效最有效方法是接種疫苗方法是接種疫苗1 11. WHO流感（季節(jié)性）實(shí)況報(bào)道 第211號(hào) 2014年3月 2. WHO 關(guān)于流感疫苗的立場(chǎng)文件（2012.11） 老年人老年人( (65 65 歲歲) ) 流感死亡危險(xiǎn)性最高，老年人是接種流感流感死亡危險(xiǎn)性最高，老年人是接種流感疫苗的傳統(tǒng)重點(diǎn)。雖然越來(lái)越多的證據(jù)表明老年人接種疫疫苗的傳統(tǒng)重點(diǎn)。雖然越來(lái)越多的證據(jù)表明老年人接種疫苗后的有效性比年輕人低，但是用流感疫苗接種來(lái)保護(hù)老苗后的有效性比

37、年輕人低，但是用流感疫苗接種來(lái)保護(hù)老年人仍是當(dāng)前年人仍是當(dāng)前的公共衛(wèi)生措施。的公共衛(wèi)生措施。2 2 特異性慢性疾病患者是嚴(yán)重流感的高危人群，需要成為流特異性慢性疾病患者是嚴(yán)重流感的高危人群，需要成為流感疫苗接種的目標(biāo)人群。感疫苗接種的目標(biāo)人群。2 2接種疫苗是預(yù)防肺炎球菌疾病的有效方法接種疫苗是預(yù)防肺炎球菌疾病的有效方法 WHO對(duì)多價(jià)肺炎球菌多糖疫苗推薦人群為對(duì)多價(jià)肺炎球菌多糖疫苗推薦人群為2 2歲以上的肺炎球菌性疾病高危歲以上的肺炎球菌性疾病高危人群，包括：人群，包括：65歲以上健康老年人，尤其是在公共機(jī)構(gòu)中生活的老年人歲以上健康老年人，尤其是在公共機(jī)構(gòu)中生活的老年人慢性呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病

38、、腎病綜合征和某種免疫功能缺陷的患者，慢性呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病、腎病綜合征和某種免疫功能缺陷的患者，尤其是功能性或解剖學(xué)上無(wú)脾者尤其是功能性或解剖學(xué)上無(wú)脾者“由于肺炎球菌疾病在兒童和成人中的高負(fù)擔(dān)，由于肺炎球菌疾病在兒童和成人中的高負(fù)擔(dān)，WHO優(yōu)先考慮在發(fā)達(dá)和發(fā)展中國(guó)家進(jìn)行肺炎球菌疾病的預(yù)防優(yōu)先考慮在發(fā)達(dá)和發(fā)展中國(guó)家進(jìn)行肺炎球菌疾病的預(yù)防”WHO Position Paper on 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine. Wkly Epidemiol Rec 2008;83(Oct 7):373-84. /wer/20

39、08/wer8342.pdf 1. WHO. 23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗 WHO立場(chǎng)文件. Weekly Epidemiological Record. No.14, 2012, pp. 129-144.2. WHO. 流感疫苗立場(chǎng)文件（2012.11）. Weekly Epidemiological Record. No.47, 2012, 87, pp. 461-476.3. CDC; ACIP. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2012 Oct 12;61(40):816-9.4. ACIP. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2013 May 10

40、;62(18):356.WHOWHO、ACIPACIP和中國(guó)和中國(guó)CDCCDC權(quán)威推薦權(quán)威推薦慢病人群接種流感疫苗和肺炎球菌疫苗慢病人群接種流感疫苗和肺炎球菌疫苗權(quán)威組織權(quán)威組織相關(guān)文件相關(guān)文件建議疫苗接種人群建議疫苗接種人群老年人老年人慢性疾病患者慢性疾病患者世界衛(wèi)生組織世界衛(wèi)生組織（WHOWHO）肺炎球菌疫苗立場(chǎng)文件，肺炎球菌疫苗立場(chǎng)文件，20122012流感疫苗流感疫苗 立場(chǎng)文件立場(chǎng)文件20122012美國(guó)免疫實(shí)施美國(guó)免疫實(shí)施咨詢委員會(huì)咨詢委員會(huì)（ACIPACIP）ACIPACIP建議：建議：1313價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗與價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗與2323價(jià)價(jià)肺炎球菌多糖疫苗在免疫功能受損成人中

41、的肺炎球菌多糖疫苗在免疫功能受損成人中的應(yīng)用，應(yīng)用，20122012疫苗防控季節(jié)性流感，疫苗防控季節(jié)性流感，2013-20142013-2014中國(guó)疾病預(yù)防中國(guó)疾病預(yù)防控制中心控制中心中國(guó)季節(jié)性流感疫苗應(yīng)用技術(shù)指南，中國(guó)季節(jié)性流感疫苗應(yīng)用技術(shù)指南，2014-20152014-20151. /guidelines-global-strategy-for-diagnosis-management.html. 2. ADA. Diabetes Care. 2014 Jan;37 Suppl 1:S14-80.3. ACCF/AHA. Circulation

42、. 2013 Oct 15;128(16):e240-327. 4. /documents/4. 5. CDC; ACIP. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2010 Sep 3;59(34):1102-6. 6. ESC. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2014 Feb;67(2):135.全球慢性疾病診療指南建議全球慢性疾病診療指南建議慢病人群接種流感疫苗和肺炎球菌疫苗慢病人群接種流感疫苗和肺炎球菌疫苗疾病疾病權(quán)威組織權(quán)威組織/ /指南指南建議接種的疫苗建議接種的疫苗流感疫苗流感疫苗肺炎球菌疫苗肺炎球菌疫苗COPDCOPDNHLBI&WHONHLBI&WHOGOLDGOLD慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議，慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議，201