排斥反應(yīng)本質(zhì)上是一種免疫反應(yīng)

1、排斥反應(yīng)本質(zhì)上是一種免疫反應(yīng)，它是由組織表面的同種異型抗原誘導(dǎo)的。這種代表個(gè)體特異性的同種抗原稱為組織兼容性抗原（histocompatibility antigen）或移植抗原（transplantation antigen）。機(jī)體內(nèi)與排斥反應(yīng)有關(guān)的抗原系統(tǒng)多達(dá)20種以上，其中能引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)者稱為主要組織兼容性抗原，其編碼基因是一組緊密連鎖的基因群，稱為主要組織兼容性復(fù)合體（major histocompatibilitycomplex,MHC）?？刂茩C(jī)體免疫應(yīng)答能力與調(diào)節(jié)功能的基因（immune uesponse gene,Ir gene ）也存在于MHC內(nèi)。因此，MHC不僅與移植

2、排斥反應(yīng)有關(guān)，也廣泛參與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)與調(diào)節(jié)。人類的MHC稱為HLA（human leucocyte antigen,人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)）。返回1人類人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)基因復(fù)合體對(duì)人主要組織兼容性抗原系統(tǒng)及其基因復(fù)合體的認(rèn)識(shí)比小鼠約晚10年，法國學(xué)者Dausset在1958年首先發(fā)現(xiàn)，腎移植后出現(xiàn)排斥反應(yīng)的患者以及多次輸血的患者血清中含有能與供者白細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)的抗體。后者所針對(duì)的抗原即人類主要組織相溶性抗原。由于該抗原首先在白細(xì)胞表面被發(fā)現(xiàn)且含量最高，而且白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen,HAL)；人類MHC，即編碼人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)的基因群自然數(shù)為HAL復(fù)合體。1.1人白

3、細(xì)胞抗原系統(tǒng)復(fù)合體定位及結(jié)構(gòu)人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)復(fù)合體位于人第6號(hào)染色體的短臂上。該區(qū)DNA片段長度約3.54.0千個(gè)堿基對(duì)，占人體整個(gè)基因組的1/3000。圖5-2顯示人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)復(fù)合體結(jié)構(gòu)。人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)復(fù)合體共有數(shù)十個(gè)座，傳統(tǒng)上按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、表達(dá)方式、組織分布與功能可將這些基因座分為三類。圖5-2 人類人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)復(fù)合體結(jié)構(gòu)示意圖1人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-類基因在基因區(qū)內(nèi)存在多達(dá)31個(gè)有關(guān)的類基因座,其中人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-A、人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-B和人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-C為經(jīng)典的人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-類基因,其它基因的產(chǎn)物分布有限,且其功能不明,另外還有許多偽基因.2.人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-類基因

4、 人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-類基因區(qū)包括近30個(gè)基因座,其中經(jīng)典的類基因一般指DR、DP和DQ，它們編碼的產(chǎn)物均為雙肽鏈（、）分子。近年來，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一些位于類基因區(qū)的新基因座，其中某些基因的產(chǎn)物與內(nèi)源性抗原的處理與呈遞有關(guān)。3人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-類基因 人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-類基因區(qū)域至少已發(fā)現(xiàn)36個(gè)基因座，其中C2、C4、Bf座編碼相應(yīng)的補(bǔ)體成分，另外還有21羧化酶基因（CYP21A、B）腫瘤壞死因子基因（TNFA、B）以及熱休克蛋白70（heat shock protein70,HSP70）基因。補(bǔ)體C4由二個(gè)不同的基因（C4A與C4B）編碼。人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-類基因區(qū)結(jié)構(gòu)見圖5-3。圖5-3 人白細(xì)

5、胞抗原系統(tǒng)-基因區(qū)結(jié)構(gòu)示意圖1.2人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)等位基因及編碼產(chǎn)物的命名按WHO-人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)命名委員會(huì)發(fā)布的資料，僅經(jīng)典的人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-、類座（A、B、C、DR、DQ、DP）等位基因即達(dá)279個(gè)。表5-1列出了至1991年11月已識(shí)別的人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)特異性。根據(jù)該委員會(huì)制定的命名原則，凡確定新的人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)抗原特異性都要明確其DNA序列。此外，下列幾種情況在人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)特異性編號(hào)后加W（workshop）標(biāo)記。表5-1 已識(shí)別的人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)特異性（1991）ABCDDRDQDFA1B5B51（5）Cw1Dw1DR1DQ1DPw1A2B7B5102Cw2Dw2DR103

6、DQ2DPw2A210（2）B703B5103（7）Cw3Dw3DR2DQ3DPw3A3B8B52（5）Cw4Dw4DR3DQ4DPw4A9B12B53Cw5Dw5DR4DQ5(1)DPw6A10B13B54（22）Cw6Dw6DR5DQ6(1)A11B14B55（22）Cw7Dw7DR6DQ7A19B15B54（22）Cw8Dw8DR7DQ18(3)A23（9）B16B57（17）Cw9(w3)Dw10DR8DQ19(3)A24（9）B17B54（17）Cw1(w3)Dw11(w7)DR9A2403（9）B18B59Dw12DR10A25（10）B21B60（40）Dw13DR11(5)A2

7、6（10）B22B61（40）Dw14DR12(5)A28B27B62（15）Dw15DR13(5)A29（19）B35B63（15）Dw16DR13(6)A30（19）B37B64k（14）Dw17(w7)DR14(6)A31（19）B38（16 B65（14）Dw18(w6)DR1403A32（19）B39（16） B67Dw19(w6)DR1404A33（19）B40B70Dw20DR15(2)A34（10）B4005(21) B71(70)Dw21DR16(2)A36B41B72(70)Dw22DR17(3)A43B42B73Dw23DR18(3)A66（10）B44(12)B75(1

8、5)DR51A68（28）B45(12)B76(15)Dw24A69（28）B46B77(15)Dw25DR52A74（19）B47 B7801B-26DR53B48B49（21）Bw4B50（21）Bw6Bw4和Bw6作為表位以其它B座等位基因個(gè)區(qū)別；C座的特異性加w,以與補(bǔ)體相區(qū)分；由經(jīng)典細(xì)胞學(xué)分型方法鑒定D和DP特異性加W。1.3人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)復(fù)合機(jī)遺傳特征人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)復(fù)合體具備某些有別于其它真核基因系統(tǒng)的特征。1單體型遺傳方式 人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)復(fù)合體是一組緊密連鎖的基因群。這些連鎖在一條染色體上的等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換，構(gòu)成一個(gè)單體型（haplotype）。在遺傳過程

9、中，人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)單體型作為一個(gè)完整的遺傳單位由親代傳給子代。有必要區(qū)分人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)表型、基因型與單體型這三個(gè)概念。某一個(gè)體人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)抗原特異性型別稱為表型（phenotype）；人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合稱為基因型（genotype）；人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)基因在同一條染色體上的組合稱為單體型（haplotype）（表5-2）。受檢者甲A1 A2B8 B12乙A1 A1B8 B12丙A1 A1B8 B8表型人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-A1、2：B8、12人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-A1：B8、12人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-A1、B8基因型人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-A1、A2人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-B8、B1

10、2人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-A1、A1人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-B8、B12人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-A1、A1人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-B8、B8單體型人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-A1、B8/A2、B12人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-A1、B8/A1、B12人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-A1、B8/A1、B8二倍體（diploid）生物的每一細(xì)胞均有兩個(gè)同源染色體組，分別來自父母雙方。故子女的人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)單體型也是一個(gè)來自父方，一個(gè)來自母方。在同胞之間比較人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)單體型型別只會(huì)出現(xiàn)下列三種可能性：二個(gè)單體型完全相同或完全不同的機(jī)率各占25%；有一個(gè)單體型相同的機(jī)率占50%。至于親代與子代之間則必然有一個(gè)單體型相同，也只能有一個(gè)單體型相同（圖5-

11、40。這一遺傳特點(diǎn)在器官移植供者的選擇以及法醫(yī)的親子鑒定中得到了應(yīng)用。圖54人白細(xì)胞抗原系統(tǒng) 單體型遺傳示意圖注：a、b、c、d代表單體型A1、B8、A2、B35等代表人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)基因座等位基因2多態(tài)性現(xiàn)象 多態(tài)性（polymorphism）是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座有兩種以上基因型，即可能編碼二種以上的產(chǎn)物。人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)復(fù)合體是迄今已知人體最復(fù)雜的基因復(fù)合體，有高度的多態(tài)性。人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)的多態(tài)性現(xiàn)象乃由于下列原因所致：復(fù)等位基因（multiple alleles）：位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因（allele）；由于群體中的突變，同一座的基因系

12、列稱為復(fù)等位基因。前已述及，人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)復(fù)合體的每一座均存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，這是人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)高度多態(tài)性的最主要原因。由于各個(gè)座位基因是隨機(jī)組合的，故人群中的基因型可達(dá)108之多。共顯性(codominance)；一對(duì)等位基因同為顯性稱為共顯性。人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)復(fù)合體中每一個(gè)等位基因均為共顯性，從而大大增加了人群中人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)表型的多樣性，達(dá)到107數(shù)量級(jí)。因此，除了同卵雙生外，無關(guān)個(gè)體間人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)型別全相同的可能性極小。人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)的高度多態(tài)性顯示了遺傳背景的多樣性，這可能是高等動(dòng)物抵御不利環(huán)境因素的一種適應(yīng)性表現(xiàn)，從而維持種屬的生存與延續(xù)具有重要的生物意義，但也對(duì)

13、組織移植過程中尋找配型合的供體帶來很大的困難。3連鎖不平衡人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)復(fù)合體各等位基因均有其各自的基因頻率?；蝾l率是指某一特定等位基因與該基因座中全部等位基因總和的比例。隨機(jī)婚配的群體中，在無新的突變和自然選擇的情況下，基因頻率可以代代維持不變，由于人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)復(fù)合體和各基因座是緊密連鎖的，若各座的等位基因隨機(jī)組合構(gòu)成單體型，則某一單體型型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于該單體型各基因比其它基因能更多或更少地連鎖在起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡（linkage disepuilibrium）。例如，在北歐白人中人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-A1和人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-B8頻率分別為0.17和0.11。若隨機(jī)組合，則單體型

14、A1-B8的預(yù)期頻率為0.170.11=0.019。但實(shí)際所測行的A1-B8單體型頻率是0.088故A1-B8處于連鎖不平衡，實(shí)測頻率與預(yù)期頻率間的差值（0.088-0.19=0.069）為連鎖不平衡參數(shù)。在人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)復(fù)合體中已發(fā)現(xiàn)有50對(duì)以上等位基因顯示連鎖不平衡。產(chǎn)生連鎖不平衡的機(jī)制尚不清楚。返回2人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)抗原的分子結(jié)構(gòu)1987年Bjorkman等首先借助X線晶體衍射技術(shù)弄清了人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-A2分子的立體結(jié)構(gòu)。其后，其它人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-、類分子結(jié)構(gòu)的研究也取得了進(jìn)展，從而對(duì)這些分子的生物學(xué)功能提供了較確切的解釋。（一）人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-類分子所有的人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-類分

15、子均含有二條分離的多肽鏈，一條是由MHC基因編碼的鏈或稱重鏈（44kD）。根據(jù)對(duì)人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-A2和Aw68分子的晶體結(jié)構(gòu)分析，類分子可分為四個(gè)區(qū)：（圖5-5）：氨基端胞外多肽結(jié)合區(qū)：該區(qū)由二個(gè)相似的各包括90個(gè)氨基酸殘基的片段組成，分別稱為1和2。該功能區(qū)含有與抗原結(jié)合的部位。后者呈深槽狀，其大小與形狀適合于已處理的抗原片段，約容納810個(gè)氨基酸殘基。類分子的多態(tài)性殘基也位于該區(qū)域。胞外lg樣區(qū)：該區(qū)又稱為重鏈的3片段，包括90個(gè)氨基酸殘基，與免疫球蛋白的恒定區(qū)具有同源性。類分子與TC細(xì)胞表面CD8分子的結(jié)合部位即在3片段。類分子的鏈又稱2微球蛋白，也結(jié)合于該區(qū)。鏈由第15號(hào)染色體的基因

16、編碼，它不插入細(xì)胞膜而游離于細(xì)胞外。2微球蛋白與1、2、3片段的相互作用對(duì)維持類分子于然構(gòu)型的穩(wěn)定性及其分子表達(dá)有重要意義?？缒^(qū)：該區(qū)氨基酸殘基形成螺旋狀穿過漿膜的脂質(zhì)雙層，將類分子錨定在膜上。胞漿區(qū)：該區(qū)位于胞漿中，可能與細(xì)胞內(nèi)外信息傳遞有關(guān)。圖5-5人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-類分子結(jié)構(gòu)示意圖（二）人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-類分子所有的類分子均由二條以非共價(jià)鍵連接的多肽鏈（、）組成。二條鏈的基本結(jié)構(gòu)相似，但分別由不同的MHC基因編碼，且均具有多態(tài)性。雖然類分子的晶體衍射結(jié)構(gòu)尚未得到，但光譜分析已證明與類分子具有某種相似性。類分子二條多肽鏈也可分為四個(gè)區(qū)，見（圖10-6）：肽結(jié)合區(qū)：鏈與鏈的胞外部位均可再分

17、為二個(gè)各含90個(gè)氨基酸殘基的片段，分別稱為1、2和1、2。肽結(jié)合區(qū)包括1和1片段，該二片段構(gòu)成肽結(jié)合的裂隙（cleft），約可容納14個(gè)氨基酸殘基。類分子的多態(tài)性殘基主要集中在1和1片段，這種多態(tài)性決定了多肽結(jié)合部位的生化結(jié)構(gòu)，也決定了與肽類結(jié)合以及T細(xì)胞識(shí)別的特異性和親和力。lg樣區(qū)：此區(qū)由2和2片段組成，兩者均含鏈內(nèi)二硫鍵，并屬于lg基因超家族。在抗原呈遞過程中，TH細(xì)胞的CD4分子與類分子結(jié)合的部位即位于該lg樣非多肽態(tài)區(qū)域?？缒^(qū)和胞漿區(qū)：該二區(qū)與類分子鏈的相應(yīng)區(qū)域結(jié)構(gòu)相似。返回3人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)抗原的組織分布各類人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)抗原的組織分布不同。類抗原廣泛分布于體內(nèi)各種有核細(xì)胞表面

18、，包括血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞。除某些特殊血型者外，成熟的紅細(xì)胞一般不表達(dá)類抗原。不同的組織細(xì)胞表達(dá)類抗原的密度各異。外周血白細(xì)胞和淋巴結(jié)、脾細(xì)胞所含類抗原量最多，其次為肝、皮膚、主動(dòng)脈和肌肉。但神經(jīng)細(xì)胞和成熟的滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)類抗原。類抗原主要表達(dá)在某些免疫細(xì)胞表面，如B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，激活的t 細(xì)胞等，內(nèi)皮細(xì)胞和某些組織的上皮細(xì)胞也可檢出人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-抗原。另外，某些組織細(xì)胞在病理情況下也可異常表達(dá)類抗原。、類抗原主要分布在細(xì)胞表面，但也可能現(xiàn)于體液中，血清、尿液、唾液、精液及乳汁中均已檢出可溶性人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-、類抗原。人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-類抗原一般指幾種補(bǔ)體成分，它們均

19、分布于血清中。返回4人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)抗原表達(dá)的調(diào)控在各類型細(xì)胞表面人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)分子表達(dá)與否以及表達(dá)的密度，可以受不同的因素調(diào)節(jié)。一般認(rèn)為，調(diào)控人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)分子表達(dá)的主要環(huán)節(jié)是轉(zhuǎn)錄速率?？赡苡绊懭税准?xì)胞抗原系統(tǒng)分子表達(dá)的因素有：組織細(xì)胞的分化階段：人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)分子是造血干細(xì)胞和某些免疫細(xì)胞的分化抗原，在細(xì)胞分化、成熟的不同階段，各類人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)抗原的表達(dá)可有改變。例如人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-DQ分子是人單核細(xì)胞的成熟標(biāo)記；類抗原僅表達(dá)在激活的T細(xì)胞表面。某些疾病狀態(tài)：某些傳染性疾病、免疫性疾病、造血系統(tǒng)疾病以及腫瘤均可影響人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)抗原表達(dá)。如AIDS病患者單核細(xì)胞人白細(xì)胞抗原系

20、統(tǒng)-類抗原表達(dá)明顯減少，某些腫瘤細(xì)胞表面人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-類抗原表達(dá)減少。生物活性物質(zhì)：某些細(xì)胞因子，例如三類干擾素（、）以及TNF、THF均可增強(qiáng)不同類型細(xì)胞人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-類抗原表達(dá)；具有類抗原誘生能力的細(xì)胞因子包括IFN、TNF、IL-6及GM-CSF等。此外，某些激素、某些神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽也可影響人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)分子表達(dá)。人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)分子在免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)中是一類關(guān)鍵的分子，故各種因素對(duì)人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)分子表達(dá)的調(diào)控可能是體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分。同時(shí)，受各種調(diào)節(jié)因子的影響，人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)分子的異常表達(dá)也參與某些疾病的發(fā)病機(jī)制。返回5人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)與疾病相關(guān)性不同個(gè)體

21、對(duì)疾病易感性的差異在很大程度上是由遺傳因素所決定。在群體調(diào)查中比較患者與正常人某些特定等位基因及其產(chǎn)物的頻率，這是研究遺傳決定的對(duì)疾病易感性的主要方法。人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)是目前已知的具有最復(fù)雜多態(tài)性的人類基因系統(tǒng)，且Ir基因正位于人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)復(fù)合體內(nèi)，因此考慮到人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)與某些免疫性疾病可能存在相關(guān)性。60年代末通過對(duì)患者與正常人人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)抗原頻率的群體調(diào)查，發(fā)現(xiàn)了某些疾病與特定的人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)型分別呈非隨機(jī)分布。最典型的例子是91%以上的北美白人強(qiáng)直性脊柱炎患者帶有人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-B27抗原。這種現(xiàn)象，即二個(gè)遺傳學(xué)性狀在群體中同時(shí)出現(xiàn)呈非隨機(jī)分布，稱為關(guān)聯(lián)（associat

22、ion）。人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與疾病有明確聯(lián)系的遺傳系統(tǒng)。迄今已發(fā)現(xiàn)60余種疾病與人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)有關(guān)聯(lián)，這些多屬于病因或發(fā)病機(jī)制未知、與免疫異常有關(guān)，或有家族傾向及環(huán)境誘發(fā)因素的疾病。特定疾病與某種人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)型別的相關(guān)性可通過相對(duì)危險(xiǎn)性（relative risk,RR）來評(píng)估，其計(jì)算公式為：RR=P+C/PC+式中P+為具有某種抗原的病人數(shù)；C為不帶此抗原的對(duì)照組人數(shù)；P為不帶此抗原的病人數(shù)；C+為具有此抗原的對(duì)照組人數(shù)。RR表示帶某種人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)抗原的人與無此種抗原的人在患某種疾病的危險(xiǎn)性上的比值。RR=1時(shí)，兩者無關(guān)聯(lián)；若RR4，則認(rèn)為此病與某種人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)抗原

23、肯定有關(guān)聯(lián)；RR值越大，表示帶此抗原的人患某病的危險(xiǎn)性越大。反之，若RR1，表示帶此抗原者某病有抵抗性。在評(píng)估人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)與疾病的相關(guān)性時(shí)須注意下面幾點(diǎn)：發(fā)現(xiàn)人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)與某種疾病有關(guān)聯(lián)，并不意味著攜帶某抗原就一定會(huì)患某病，人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)本身并不是病因而僅僅是一種遺傳標(biāo)志；人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)抗原在群體中的分布與民族、人種、地理環(huán)境等有關(guān)，在研究與疾病的關(guān)聯(lián)時(shí)應(yīng)綜合分析才有參考價(jià)值；研究對(duì)象須是隨機(jī)選擇，無親緣關(guān)系的：對(duì)照組與疾病相關(guān)性可能有助于某些疾病的輔助診斷，疾病的預(yù)測、分類以及預(yù)后的判斷。表5-3列出某些疾病與人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)的相關(guān)性。表5-3 人白細(xì)胞抗原系統(tǒng) 和疾病的相關(guān)性疾

24、病人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)抗原相對(duì)危險(xiǎn)性RR強(qiáng)直性脊柱炎類型B27100青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎B2724Reiter病B273050牛皮癬性關(guān)節(jié)炎B176Bechat綜合征Cw69發(fā)作性睡眠B511015尋常天皰瘡類DR220I型糖尿病DR424多發(fā)性硬化癥DR3/DR420全身性紅斑狼瘡DR24全身性硬化癥類C4AQOC4BQOC4AQO6119迄今已檢出了眾多的人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)基因多態(tài)性標(biāo)志。因此，有可能在DNA水平上探討人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)與疾病的相關(guān)性，甚至發(fā)現(xiàn)一些與經(jīng)典人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)抗原未表現(xiàn)出關(guān)聯(lián)，但與人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)基因型別關(guān)聯(lián)的疾病?？梢灶A(yù)期，隨著DNA水平的研究不斷深入，最終有可能在人白

25、細(xì)胞抗原系統(tǒng)復(fù)合體中發(fā)現(xiàn)某些疾病的易感基因，甚至測出這些基因的核苷酸序列。這將有助于闡明某些疾病的發(fā)病機(jī)制，并在此基礎(chǔ)上制訂全新的防治措施。人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)與疾病關(guān)聯(lián)的機(jī)制尚未完全清楚，已提出的一些學(xué)說包括：分子模擬學(xué)說：該學(xué)說認(rèn)為，由于人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)抗原本身與某種病原物質(zhì)相似，機(jī)體或者不能對(duì)該病原物質(zhì)產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，或者在對(duì)病原物的應(yīng)答中發(fā)生交叉反應(yīng)反而損害了自身組織；受體學(xué)說：人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)抗原可能作為外來病原物質(zhì)的受體，兩者結(jié)合導(dǎo)致組織損傷；免疫應(yīng)答基因?qū)W說：人的人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)基因就是Ir基因，特定的類基因型可能導(dǎo)致特定的異常免疫應(yīng)答，從而表現(xiàn)為易感某種疾??；連鎖不平衡學(xué)說：特

26、定的人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)基因可能與某病的易感基因連鎖，人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)型別僅是一種檢出的遺傳標(biāo)志。一般認(rèn)為，與人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)有關(guān)聯(lián)的不同病種可能有不同的機(jī)制。返回6人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)表達(dá)異常與疾病的關(guān)系人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)表達(dá)異常即細(xì)胞表面人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)分子質(zhì)與量的異常，可參與疾病發(fā)生。6.1人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-類抗原表達(dá)異常在小鼠及許多人類腫瘤或腫瘤衍生的細(xì)胞株均已發(fā)現(xiàn)MHC-類抗原表達(dá)缺失或密度降低。若將類基因轉(zhuǎn)染給腫瘤細(xì)胞株，則惡變細(xì)胞可發(fā)生逆轉(zhuǎn)，且浸潤性與轉(zhuǎn)移性消失或降低。這可能是由于MHC-類抗原缺失的腫瘤細(xì)胞不能補(bǔ)TC識(shí)別并攻擊，從而導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸（sneaking through）。6

27、.2人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-類抗原表達(dá)異常器官特異性自身免疫疾病的靶細(xì)胞可異常表達(dá)人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-類抗原。諸如Graves病患者的甲狀腺上皮細(xì)胞、原發(fā)性膽管肝硬化患者的膽管上皮細(xì)胞、型糖尿病患者的胰島細(xì)胞等均可發(fā)現(xiàn)人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-抗原異常表達(dá)。其機(jī)制可能是局部感染誘生IFN-，后者誘導(dǎo)類抗原表達(dá)。類抗原乃抗原呈遞的效應(yīng)分子，一旦靶細(xì)胞異常表達(dá)類抗原，就可能以組織特異性方式把自身抗原呈遞給自身反應(yīng)性T細(xì)胞，從而啟動(dòng)自身免疫反應(yīng)。激活的自身反應(yīng)性TH又可分泌大量IFN-，誘導(dǎo)更多的靶細(xì)胞表達(dá)類抗原，加重和延續(xù)自身免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致遷延不愈的自身組織損傷。返回7人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)與排斥反應(yīng)移植物存活率很

28、大程度上取決于供者和受者之間人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)型別相合的程度。在腎移植中，各人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)座配合的重要性依次為人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-DR、人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-B、人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-A。近年來特別重視人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-DP對(duì)移植器官長期存活的意義。在骨髓移植中，為預(yù)防嚴(yán)重的移植物抗宿主反應(yīng)（graft versus host reaction,GVHR），一般要求從同胞中選擇人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)全相同的個(gè)體作為供者。此外，某些輸血反應(yīng)以及習(xí)慣性流產(chǎn)也與人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)不兼容所導(dǎo)致的排斥反應(yīng)有關(guān)。返回8人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)與法醫(yī)由于人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)復(fù)合體的高度多態(tài)性，在無關(guān)個(gè)體間人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)表型全相同的機(jī)率

29、極低，故人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)復(fù)合體被看作是伴隨個(gè)體終生的特異性遺傳標(biāo)記。借助人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)基因型和（或）表型檢測，可用于法醫(yī)上的個(gè)體識(shí)別。另外，由于人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)復(fù)合體具有高度多態(tài)性以及單倍型遺傳的特點(diǎn)，使人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)分型成為鑒定親子關(guān)系的重要手段。返回9人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)分型技術(shù)人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)分型并不只是一種應(yīng)用性的臨床檢測指標(biāo)，免疫遺傳學(xué)研究的發(fā)展，很大程度上依賴于以分型為主要手段的人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)多態(tài)性分析。60年代建立的并不斷完善的血清學(xué)及細(xì)胞學(xué)分型技術(shù)主要側(cè)重于分析人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)產(chǎn)物特異性；80年代起建立的DNA分型方法則側(cè)重于基因的分型。9.1血清學(xué)分型技術(shù)9.1.1人白細(xì)胞

30、抗原系統(tǒng)-類抗原的檢測人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-A、B、C抗原型別鑒定均借助微量淋巴細(xì)胞毒試驗(yàn)（microlymphocytotoxicitytest）或稱補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒試驗(yàn)（complement dependent cytotoxicitytest）。原理為取已知人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)抗血清加入待測外周血淋巴細(xì)胞，作用后加入免補(bǔ)體，充分作用后加入染料，在倒置顯微鏡下判斷結(jié)果，著染的細(xì)胞為死亡細(xì)胞，表示待檢淋巴細(xì)胞表面具有已知抗血清所針對(duì)的抗原。標(biāo)準(zhǔn)抗原清取自多次經(jīng)產(chǎn)婦或計(jì)劃免疫志愿者。9.1.2人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-DR、DQ抗原檢測該二抗原分型方法同人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-類抗原，但所用抗血清須經(jīng)過血小板吸收以

31、去除針對(duì)類抗原的抗體。另外，待測細(xì)胞須是經(jīng)純化的B細(xì)胞。血清學(xué)分型是一項(xiàng)古老的技術(shù)，雖然近年來已建立許多新的分型技術(shù)，但血清學(xué)方法目前仍是人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)分型的基礎(chǔ)。9.2細(xì)胞學(xué)分型技術(shù)人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-Dw特異性與人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-DP特異性可分別通過純合分型細(xì)胞（homozygote typing cell,HTC）及預(yù)致敏淋巴細(xì)胞試驗(yàn)（primed lymphocyte test,PLT）檢測。二種方法的基本原理均是判斷淋巴細(xì)胞在識(shí)別非已人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)抗原決定簇后發(fā)生的增殖反應(yīng)。由于分型細(xì)胞來源困難以及操作手續(xù)繁瑣，細(xì)胞學(xué)分型技術(shù)下正逐漸淘汰。9.3人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)的DNA分型技術(shù)上述

32、傳統(tǒng)的人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)分型方法有許多不足之處，近年來國內(nèi)外已將人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)分型技術(shù)由抗原水平發(fā)展到基因水平。9.3.1限制性片段長度多態(tài)性檢測技術(shù)這是首先建立的對(duì)多態(tài)性進(jìn)行檢測的DNA分析技術(shù)。個(gè)體間抗原特異性來自氨基酸順序的差別，后者由編碼基因的堿基順序不同所決定。這種堿基順序的差別造成限制性內(nèi)切酶識(shí)位置及酶切位點(diǎn)數(shù)目的不同，從而產(chǎn)生數(shù)量和長度不一的DNA酶切片段。用特異性探針對(duì)整個(gè)基因組DNA酶切片段進(jìn)行雜交，即可分析限制性長度片段多態(tài)性（restriction fragment lengthpolymorphism,RFLP）。一定的內(nèi)切酶組合所得到的人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)-RFLP可以和傳統(tǒng)方法測定的人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)特異性型別相關(guān)。80年代末發(fā)展起來的PCR（polymerase chain reaction）技術(shù)已被用于RFLP分析，即用等位特異限制酶裂解PCR擴(kuò)增的片段，然后再進(jìn)行分析，從而大提高了靈敏度。9.3.2PCR/SSO技術(shù)此法乃用人工合成的人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)型別特異的寡核苷酸序列作為探針，與待檢細(xì)胞經(jīng)PCR擴(kuò)增的人白細(xì)胞抗原系統(tǒng)基因