氮苯基取代鄰氨基苯甲醛合成吖啶酮——催化劑的影響

1、湘潭大學畢業(yè)論文題 目：氮苯基取代鄰氨基苯甲醛合成吖啶酮催化劑的影響 學 院： 化工學院 專 業(yè)： 制藥工程 學 號： 2009650702 姓 名： 尹 麗 華 指導(dǎo)教師： 周 旺 完成日期： 2013年5月26日 湘 潭 大 學 畢業(yè)論文（設(shè)計）鑒定意見 學號： 2009650702 姓名： 尹麗華 專業(yè)： 制藥工程 畢業(yè)論文（設(shè)計說明書） 14 頁 圖 表 8 張論文（設(shè)計）題目：氮苯基取代鄰氨基苯甲醛合成吖啶酮催化劑的影響內(nèi)容提要：在吖啶族化合物中，吖啶酮類的藥理活性更為顯著和廣泛，近年來研究人員從天然產(chǎn)物中提取或采用化學合成的方法獲得了大量吖啶類化合物，對其藥理活性和作用機制進行了廣

2、泛研究并取得了很大進展。本文主要介紹吖啶酮的基本信息，目前的研究成果，未來的研究方向和常用的合成方法，并通過氮苯基取代鄰氨基苯甲醛合成吖啶酮探究不同催化劑對其合成的影響，以此來尋求更高產(chǎn)率的合成方法。 指導(dǎo)教師評語本論文以氮苯基取代鄰氨基苯甲醛合成吖啶酮為目標，主要考察催化劑對反應(yīng)的影響。該生在實驗期間能按時到崗，對實驗內(nèi)容認真負責。查閱了大量的文獻，論文立題科學，論述較清晰，論文結(jié)構(gòu)基本合理，實驗數(shù)據(jù)較完整，圖標基本合格。論文語言組織較流暢，結(jié)論正確，有一定的創(chuàng)新。同意其參加答辯，建議成績評定為 。指導(dǎo)教師： 年 月 日答辯簡要情況及評語根據(jù)答辯情況，答辯小組同意其成績評定為 。答辯小組組長

3、： 年 月 日答辯委員會意見經(jīng)答辯委員會討論，同意該畢業(yè)論文（設(shè)計）成績評定為 。答辯委員會主任： 年 月 日湘 潭 大 學畢業(yè)論文（設(shè)計）評閱表學號 2009650702 姓名 尹麗華 專業(yè) 制藥工程 畢業(yè)論文（設(shè)計）題目： 氮苯基取代鄰氨基苯甲醛合成吖啶酮催化劑的影響評價項目評 價 內(nèi) 容選題1.是否符合培養(yǎng)目標，體現(xiàn)學科、專業(yè)特點和教學計劃的基本要求，達到綜合訓練的目的；2.難度、份量是否適當；3.是否與生產(chǎn)、科研、社會等實際相結(jié)合。能力1.是否有查閱文獻、綜合歸納資料的能力；2.是否有綜合運用知識的能力；3.是否具備研究方案的設(shè)計能力、研究方法和手段的運用能力；4.是否具備一定的外文與

4、計算機應(yīng)用能力；5.工科是否有經(jīng)濟分析能力。論文（設(shè)計）質(zhì)量1.立論是否正確，論述是否充分，結(jié)構(gòu)是否嚴謹合理；實驗是否正確，設(shè)計、計算、分析處理是否科學；技術(shù)用語是否準確，符號是否統(tǒng)一，圖表圖紙是否完備、整潔、正確，引文是否規(guī)范；2.文字是否通順，有無觀點提煉，綜合概括能力如何；3.有無理論價值或?qū)嶋H應(yīng)用價值，有無創(chuàng)新之處。綜合評 價論文立題科學，論述較清晰，論文結(jié)構(gòu)基本合理，實驗數(shù)據(jù)較完整，圖標基本合格。論文語言組織較流暢，結(jié)論正確，有一定的創(chuàng)新。評閱人： 年 月 日湘 潭 大 學畢業(yè)論文（設(shè)計）任務(wù)書論文（設(shè)計）題目：氮苯基取代鄰氨基苯甲醛合成吖啶酮催化劑的影響 學號： 200965070

5、2 姓名： 尹麗華 專業(yè)：制藥工程 指導(dǎo)教師： 周旺 系主任： 潘浪勝 一、主要內(nèi)容及基本要求 在吖啶族化合物中，吖啶酮類的藥理活性更為顯著和廣泛，近年來研究人員從天然產(chǎn)物中提取或采用化學合成的方法獲得了大量吖啶類化合物，對其藥理活性和作用機制進行了廣泛研究并取得了很大進展。本文主要介紹吖啶酮的基本信息，目前的研究成果，未來的研究方向和常用的合成方法，并通過氮苯基取代鄰氨基苯甲醛合成吖啶酮探究不同催化劑對其合成的影響，以此來尋求更高產(chǎn)率的合成方法。 要求：通過參考先關(guān)國內(nèi)外文獻，了解研究的的目的產(chǎn)物的在合成歷史和研究狀況，并在學長及導(dǎo)師的指導(dǎo)下，將已有的合成方法進行分析，加之創(chuàng)新，找出更優(yōu)的合

6、成方案經(jīng)過實驗得到數(shù)據(jù)及結(jié)論。 二、重點研究的問題 在用氮苯基取代鄰氨基苯甲醛合成吖啶酮的反應(yīng)中，控制其他反應(yīng)條件不變，通過改變催化劑的種類，探究催化劑對反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響。 三、進度安排序號各階段完成的內(nèi)容完成時間1查閱文獻2013.02.24-2013.03.102實驗部分2013.03.11-2013.04.30-3論文撰寫2013.05.01-2013.05.264答辯2013.05.27四、應(yīng)收集的資料及主要參考文獻 吖啶酮的相關(guān)信息，研究背景和進展。 【1】 樊能廷著. 有機合成事典1M2. 北京: 北京出版社, 317, 857. 【2】 朱燕舞, 周運友. 9- 氨基吖啶衍生物

7、的合成及應(yīng)用1J2. 安徽化工, 2001, ( 6) : 12- 14 【3】 周運友, 嚴正權(quán), 胡 蕾等. 新型熒光試劑 N- 9- 吖啶基氨基乙酸及其甲酯的合成1J2. 合成化學, 2004, 12: 583- 585. 【4】 周運友, 嚴正權(quán), 汪樂余等. 新型熒光試劑 N- 9- 吖啶基氨基乙酸的合成及其光譜性質(zhì)1J2. 應(yīng)用化學, 2003, 20( 12) ; 1176-1179. 【5】 李加榮, 韓方斌, 張廣等. 9- 氨基- 1, 2, 3, 4- 四氫吖啶衍生物的合成1J2.北京理工大學學報, 2005, 25(2) : 169- 171.【6】 LI Jia ro

8、ng, ZHOU Xi wo, CHEN Peng, et al.A Facile Synthesis of 9- Amino- t , 2, 3, 4 - Tet rahydroacridine from Isat i n1J2. Journal of Beijing Institute of Technology, 2002, 11( 4) : 375- 377. 【7】 Laurent Bouffier, Bri gi t te Baldeyrou, Marie Hildebrand, et al . Amino and glycoconjugates of pyrido14, 3, 2

9、- kl2acridine. Synthesis, antitumor activity, and DNA binding1J2. Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2006, 14(22) : 7520- 7530. 【8】 王進軍, 王正有, 孫公權(quán)等. 6, 7- 二氧亞甲基- 3- 氮雜(硫雜)- 1( 2H, 4H) 吖啶酮及其衍生物的合成1J2. 應(yīng)用化學, 2002, 19( 12) : 1174- 1177. 【9】 王進軍, 謝磊, 康明芹等. 氫化喹啉及其芳(雜)環(huán)稠合衍生物的合成1J2. 有機化學, 2005, 25( 7) : 83

10、0- 834. 【10】 周金培, 張惠斌, 黃文龍. 四氫吖啶類化合物的合成及其生物活性1J2. 中國藥物化學雜志, 2000, 10( 3) : 172- 176. 【11】 M. 厄班,M. 伯伊曼, D. 施奈特曼.CNl210123, 2002. 【12】 陳旭東, 張曉杰, 王魯敏等. 芳(雜)環(huán)并氮雜( 氫化)吖啶的合成及其反應(yīng)機理研究1J2. 煙臺大學學報(自然科學與工程版) , 2004, 17( 1) : 33- 37. 【13】 St ef, B, Maria M, Antonini, et al. 2, 7- Di hydro - 3H - pyridazino( 5,

11、 4, 3- kl ) acridin - 3- one derivatives, novel type of cytotoxic agent s active on multidrug resistant cell lines. Synthesis and biological evaluation1J2. Bioorganie and Medicinal chemistry, 2005, 13(6) :1969- 1975. 氮苯基取代鄰氨基苯甲醛合成吖啶酮催化劑的影響摘要:在吖啶族化合物中，吖啶酮類的藥理活性更為顯著和廣泛，近年來研究人員從天然產(chǎn)物中提取或采用化學合成的方法獲得了大量吖啶

12、類化合物，對其藥理活性和作用機制進行了廣泛研究并取得了很大進展。本文主要介紹吖啶酮的基本信息，目前的研究成果，未來的研究方向和常用的合成方法，并通過氮苯基取代鄰氨基苯甲醛合成吖啶酮探究不同催化劑對其合成的影響，以此來尋求更高產(chǎn)率的合成方法。關(guān)鍵詞：吖啶酮類化合物 合成方法 催化劑Catalyst for the Synthesis of benzaldehyde acridone influence of nitrogen phenyl substituted anthranilicABSTRACT:In the acridine compounds, pharmacological acti

13、vity of acridone is more obvious and widely，In recent years, researchers from natural products extraction or a large number of acridine compounds were obtained by the method of chemical synthesis, Its pharmacological activity and mechanism of action has been extensively studied and made great progre

14、ss. This paper mainly introduces the basic information of acridone, results of the present study, future research directions and synthetic methods, and through nitrogen phenyl substituted o aminobenzaldehyde synthesis of acridone explore the different effects of catalysts on the synthesis process, s

15、ynthesis method to seek higher yields.Keywords: acridone compounds ，synthesis method ，catalyst目錄第一章 前言11.概述11.1 吖啶酮基本信息11.2 吖啶酮的應(yīng)用12、文獻報道的合成方法3第二章 吖啶酮的合成51. 實驗原理介紹51）實驗原理52）分離原理53）檢測原理62. 實驗方法61）本次實驗方法62) 其他實驗方法83. 實驗原料104. 實驗器材105. 實驗步驟106. 實驗數(shù)據(jù)及譜圖107. 結(jié)論12參考文獻13致謝14附錄15第一章 前言1.概述1.1 吖啶酮基本信息圖11）吖啶酮

16、的結(jié)構(gòu)：如圖12）中文名稱: 吖啶酮中文別名: 9(10H)吖啶酮;9-吖啶酮英文名稱: ACRIDONE英文別名: 9(10H)-Acridone; 9,10-Dihydro-9-oxoacridine;9-Acridone;CAS:578-95-0EINECS:209-434-73) 分子式: C13H9NO分子量: 195.21674)特點：吖啶酮類化合物有很好的光穩(wěn)定性, 常被用作熒光標記化合物。最近更有報道發(fā)現(xiàn)吖啶酮N- 烷基化衍生物具有一定的非線性光學活性。從分子結(jié)構(gòu)中可以看出, 吖啶酮類化合物含有共軛結(jié)構(gòu), 分子兩端分別連有吸電子基團(C=O)和推電子基團(N- R) , 因而能

17、發(fā)生分子內(nèi)的電子轉(zhuǎn)移, 使分子具有較強的熒光發(fā)射功能【1】。1.2 吖啶酮的應(yīng)用吖啶及吖啶酮類化合物具有廣泛的藥理活性，其中許多化合物具有明顯的殺菌、抗炎、增強記憶、鎮(zhèn)痛和抗癌等活性。如早年開發(fā)的抗癌藥物山抽柑堿(Acronycine)就具有顯著的抗癌作用，且抗瘤譜較廣；阿的平(Atabrine) 于 40 年代末就已作為抗瘧藥物用于臨床；近年來抗癌新藥安吖(Amsacrime)在臨床上用于治療急性白血病收到很好的療效； 利凡諾(Rivanolum)是至今仍然使用的抗菌藥。 在吖啶族化合物中，吖啶酮類的藥理活性更為顯著和廣泛 ，近年來在這方面的研究報導(dǎo)逐漸增多。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)具有吖啶環(huán)系結(jié)

18、構(gòu)的天然產(chǎn)物，只是在1949年第一次從澳洲樹 Melicope Fareana 的皮和葉中分離出三種生物堿，它們是 N-甲基-9-吖啶酮的取代物-麥里考本。麥里考匹定和麥里考匹新。但經(jīng)化學合成的吖啶族化合物，因為其特別的結(jié)構(gòu)及各種藥理活性而得以廣泛地應(yīng)用【2】。人們從天然產(chǎn)物中提取或采用化學合成的方法獲得了大量的吖啶類化合物并研究了它們的藥理活性和作用機理，并且對其合成方法進行了不斷的探索與改進，合成了一系列新的吖啶及吖啶酮類物質(zhì)，對其抗菌、消炎、鎮(zhèn)痛、驅(qū)蟲、抗血吸蟲、增強記憶力等性能方面所作的研究均取得了很大的進展。在人發(fā)現(xiàn)吖啶衍生物能優(yōu)先與活細胞中的核酸結(jié)合后，人們更加重視此類化合物，已從

19、天然產(chǎn)物中提取或采用化學合成的方法獲得了大量的有用化合物，使這些化合物的應(yīng)用范圍也變得越來越廣泛。他克林 (tacrine)，化學名為1, 2, 3, 4-四氫-9-氨基吖啶，商品名：Cognex，代號：THA， 是美國FDA批準上市的用于治療輕到中度老年癡呆(阿爾茲海默病，alzheimers disease，AD)的第一個乙酰膽堿酯酶抑制劑，它既可以抑制血液中的膽堿酯酶，又可以抑制組織中的膽堿酯酶。其對早老性癡呆有療效確切，是美國食品和藥品管理局批準上市的第一個專用于治療早老性癡呆的己酰膽堿酯酶抑制劑，其上市引起世界多個制藥公司對早老性癡呆藥物研究的熱潮【3】。目前已在美國、德國、法國、西

20、班牙、意大利、加拿大、墨西哥、瑞士、瑞典、澳大利亞、新西蘭、委瑞內(nèi)拉、阿根廷、智利等國上市，是世界上使用最廣的治療AD的臨床藥物之一。許多藥學專家在藥物構(gòu)效關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)亞甲二氧基結(jié)構(gòu)單元的存在是許多天然及合成藥物具有某種藥理活性的關(guān)鍵。例如鬼臼毒素等一些具有抑制癌細胞增殖作用的苯丙素酚類化合物中絕大多數(shù)都含有亞甲二氧基這一特殊結(jié)構(gòu)單元，此結(jié)構(gòu)是該類物質(zhì)具有抗癌性能的重要因素 除此之外，亞甲二氧基具有抑制氧化酶的活性，具有此結(jié)構(gòu)的五味子酯具有保肝和降低血清GPT 的藥用，近年來在國際上推崇的保肝新藥聯(lián)苯雙酯的分子中就含有兩個亞甲二氧基結(jié)構(gòu)單元。因此，我們認為帶有亞甲二氧基的二氫吖啶酮應(yīng)具有顯著

21、的藥理活性，這類化合物的合成研究將更具有特色和應(yīng)用價值【4】。合成5-芳雜基-1, 3-環(huán)己二酮并用于吖啶酮的合成中，拓展合成吖啶酮的方法和途徑，擴大對吖啶酮分子進行修飾和改造的可能性，同時通過開展藥用吖啶酮衍生物的合成和篩選工作，初步建立本系列化合物的結(jié)構(gòu)和活性的基本關(guān)系，并用于指導(dǎo)合成工作，從而獲得性能優(yōu)良的藥用化合物，深入研究藥用化合物的作用原理和機制，為開發(fā)臨床上有用的藥物奠定基礎(chǔ)。隨著藥物合成化學的不斷發(fā)展，關(guān)于吖啶類合成藥物日益引起人們的重視特別對吖啶及吖啶酮衍生物的合成及抗癌活性研究日漸增多，目前已測定了一些化合物對癌細胞有明顯的殺滅和抑制作用，所以近年該領(lǐng)域的研究非?；钴S。2、

22、文獻報道的合成方法由于10-氫吖啶酮及10-烴基吖啶酮是重要的光學材料和醫(yī)藥中間體，人們對于吖啶酮的合成方法進行了深入研究，主要有如下幾種合成方法：(1)鄰-(N-苯基氨基)苯甲酸的環(huán)化：如圖2首先利用鄰氯苯甲酸和苯胺進行Ullmann反應(yīng)制得鄰-(N-苯基氨基)苯甲酸。圖2鄰-(N-苯基氨基)苯甲酸用下列兩種方法關(guān)環(huán)均可得吖啶酮：三氯氧磷關(guān)環(huán)法【5】： 如圖3圖3特點：三氯氧磷的量必須嚴格控制，若過量則主要產(chǎn)物為9-氯吖啶，因為吖啶酮在三氯氧磷作用下極易轉(zhuǎn)化9-氯吖啶。一般情況下，鄰-(N-苯基氨基)苯甲酸用三氯氧磷關(guān)環(huán)產(chǎn)物是吖啶酮和9-氯吖啶二者的混合物，但可以用柱層析方法把二者分開。這是

23、用鄰-(N-苯基氨基)苯甲酸合成9-氯吖啶的好方法，但是用此法制備吖啶酮不論在產(chǎn)率還是在操作上都有許多不足之處。硫酸或磷酸關(guān)環(huán)法【6】:如圖4圖4特點：產(chǎn)率高，操作方便，副產(chǎn)物少。(2)吖啶醛的氧化反應(yīng)【7】：如圖5圖5特點：從吖啶醛氧化到吖啶酮沒有高產(chǎn)率的合成方法，更重要的是9-吖啶醛本身就不是那么容易得到。但在其它許多方面有特殊意義。通過比較，用鄰-(N-苯基氨基)苯甲酸在酸的作用下，關(guān)環(huán)來制備吖啶酮，原料易得，操作方便，產(chǎn)率高，因此常用此種方法來制備N-取代吖啶酮。21第二章 吖啶酮的合成圖61. 實驗原理介紹1）實驗原理本次試驗采用單一變量法，即在反應(yīng)過程中，保持反應(yīng)條件、反應(yīng)物、溶劑

24、、配料的不變，改變催化劑的種類，以此來探究催化劑對反映產(chǎn)率的影響。2）分離原理(chromatography)柱層析技術(shù)又稱柱色譜技術(shù)。在圓柱管中先填充不溶性基質(zhì)，形成一個固定相。將樣品加到柱子上，用特殊溶劑洗脫，溶劑組成流動相【8】。在樣品從柱子上洗脫下來的過程中，根據(jù)樣品混合物中各組分在固定相和流動相中分配系數(shù)不同，經(jīng)多次反復(fù)分配將組分分離。裝柱子(添硅膠)時，有兩種方法：即濕法裝柱和干法裝柱，二者各有優(yōu)劣。不論干法還是濕法，硅膠（固定相）的上表面一定要平整，并且硅膠(固定相)的高度一般為15cm左右，太短了可能分離效果不好，太長了也會由于擴散或拖尾導(dǎo)致分離效果不好【9】。濕法裝柱是先把硅

25、膠用適當?shù)娜軇┌鑴蚝螅偬钊胫又校缓笤偌訅河昧芟磩?“走柱子”，本法最大的優(yōu)點是一般柱子裝的比較結(jié)實，沒有氣泡。干法裝柱則是直接往柱子里填入硅膠，然后再輕輕敲打柱子兩側(cè)，至硅膠界面不再下降為止，然后再填入硅膠至合適高度，最后再用油泵直接抽，這樣就會使得柱子裝的很結(jié)實。接著是用淋洗劑“走柱子”，一般淋洗劑是采用TLC分析得到的展開劑的比例再稀釋一倍后的溶劑。通常上面加壓，下面再用油泵抽，這樣可以加快速度【10】。干法裝柱較方便，但最大的缺陷在于“走柱子”時，由于溶劑和硅膠之間的吸附放熱(可以用手摸柱子明顯感覺到)，容易產(chǎn)生氣泡，這一點在使用低沸點的淋洗劑時如乙醚，二氯甲烷更為明顯。雖然產(chǎn)生的

26、氣泡在加壓的情況下不易察覺，但是，一旦撤去壓力，如在上樣、加溶劑等操作的時候，氣泡就會釋放出來，嚴重時，整個柱子變花，樣品不可能平整地通過，當然也就談不上分離了。解決的辦法是：第一、硅膠一定要天結(jié)實；第二、一定要用較多的溶劑“走柱子”，一定要到柱子的下端不再發(fā)燙，恢復(fù)到室溫后再撤去壓力。也有介紹在硅膠的最上層填上一小層石英砂，防止添加溶劑的時候，使得樣品層不再整齊。但我的感覺是如果小心上樣，添加溶劑，則沒有這個必要。上樣也有干法和濕法之分：干法就是把待分離的樣品用少量溶劑溶解后，在加入少量硅膠，拌勻后再旋去溶劑。如此得到的粉末再小心加到柱子的頂層。干法上樣較麻煩，但可以保證樣品層很平整。濕法上

27、樣就是用少量溶劑(最好就是展開劑，如果展開劑的溶解度不好，則可以用一極性較大的溶劑，但必須少量)將樣品溶解后，再用膠頭滴管轉(zhuǎn)移得到的溶液，沿著層析柱內(nèi)壁均勻加入。然后用少量溶劑洗滌后，再加入。濕法較方便，熟手一般采用此法。 上樣完畢后，接著即用淋洗劑淋洗。淋洗劑一般采用TLC分析得到的展開劑的比例再稀釋一倍后的溶劑。由于層析柱和薄板的不同，即使兩者使用的硅膠都相同，但是在把TLC分析得到的展開劑用在柱層析時，也顯得極性偏大，所以要稀釋一倍，但又不能稀釋太多，否則成了靠擴散作用來分離，效果也不會好。3）檢測原理核磁共振波譜，簡稱為核磁共振譜。是研究物質(zhì)結(jié)構(gòu)的有力分析手段。其原理主要是：在強磁場中

28、，某些元素的原子核和電子能量本身所具有的磁性，被分裂成兩個或兩個以上量子化的能級。吸收適當頻率的電磁輻射，可在所產(chǎn)生的磁誘導(dǎo)能級之間發(fā)生躍遷。在磁場中，這種帶核磁性的分子或原子核吸收從低能態(tài)向高能態(tài)躍遷的兩個能級差的能量，會產(chǎn)生共振譜，可用于測定分子中某些原子的數(shù)目、類型和相對位置。在有機地球化學中，可應(yīng)用于劃分有機質(zhì)(或干酪根)類型，確定有機質(zhì)成熟度，研究相對生烴潛力等。2. 實驗方法1）本次實驗方法硅膠柱層析 a.裝柱操作要點：裝柱前柱底要墊一層脫脂棉以防吸附劑外漏。有干法裝柱和濕法裝柱兩種方法(1)干法裝柱：將硅膠通過漏斗裝入柱內(nèi)，中間不應(yīng)間斷，形成一細流慢慢加入管內(nèi)。也可用橡皮槌輕輕敲

29、打柱硅膠柱使硅膠裝填連續(xù)均勻、緊密。柱裝好后，打開下端活塞，然后倒入洗脫劑洗脫以排盡柱內(nèi)空氣，并保持一定液面。(2)濕法裝柱：將最初準備使用的洗脫劑裝入柱內(nèi)，打開下端活塞，使洗脫劑緩慢流出。然后把硅膠慢慢連續(xù)不斷地倒入柱內(nèi)(或?qū)⒐枘z與適量洗脫劑調(diào)成混懸液慢慢加入柱內(nèi))，硅膠依靠重力和洗脫劑的帶動，在柱內(nèi)自由沉降，此間要不斷把流出的洗脫劑加回柱內(nèi)保持一定的液面，直至把硅膠加完并在柱內(nèi)沉降不再變動為止。然后在硅膠上面加一小片濾紙或少許脫脂棉。根據(jù)加樣量控制洗脫劑液面至一定高度。勻漿法：攪成勻漿。加入干硅膠體積一倍的溶劑用玻璃棒充分攪拌。如果洗脫劑是石油醚/乙酸乙酯/丙酮體系，就用石油醚拌；如果洗脫

30、劑是氯仿/醇體系，就用氯仿拌。如果不能攪成勻漿，說明溶劑中含水量太大，尤其是乙酸乙酯/丙酮，如果不與水配伍走分配色譜的話，必須預(yù)先用無水硫酸鈉久置干燥。氯仿用無水氯化鈣干燥，以除去1%的醇。如果樣品對酸敏感，不能用氯仿體系過柱。b.上樣將欲分離的樣品溶于少量裝柱時用的洗脫劑中，制成體積小、濃度高的樣品溶液，加入層析柱中硅膠面上。如樣品不溶于裝柱時用的洗脫劑，則將樣品溶于易揮發(fā)的溶劑中，并加入適量硅膠(不超過柱中硅膠全量的1/10)與其拌勻，除盡溶劑，將拌有樣品的硅膠均勻加到柱頂(始終保持洗脫劑有一定的液面)，再覆蓋一層硅膠即可。上樣時注意沿著柱內(nèi)壁慢慢加入，始終保持硅膠上端表面平整；上樣量為硅

31、膠的1/601/30。c.洗脫洗脫劑的選用可通過薄層色譜篩選，一般TLC展開時Rf值為0.20.3的溶劑系統(tǒng)是最佳的洗脫系統(tǒng)，采用梯度洗脫法洗脫。先打開柱下端活塞，保持洗脫劑流速12滴/秒。上端不斷添加洗脫劑(可用分液漏斗控制添加速度與下端流出速度相近)。如單一溶劑洗脫效果不好，可用混合溶劑洗(一般不超過三種溶劑)，通常采用梯度洗脫。洗脫劑的洗脫能力由弱到強逐步遞增。d.收集處理等份收集洗脫液，每份收集量大概與所用硅膠的量相當。每份洗脫液采用薄層定性檢查，合并含相同成分的洗脫液。經(jīng)濃縮、重結(jié)晶處理往往可得到某一單體成分。如仍為幾個單體成分的混合物，不易析出單體成分的結(jié)晶。則需要進一步層析或用其

32、他方法分離。注:(1)柱色譜分離能力比薄層分離能力強，效果更好，尤其對結(jié)構(gòu)相似、性質(zhì)接近、采用薄層難以分離的成分分離效果好。(2)洗柱子能不用含水的混合溶劑，就盡量不要用。2)其他實驗方法a.薄層色譜法薄層色譜，或稱薄層層析(thinlayer chromatography），是以涂布于支持板上的支持物作為固定相，以合適的溶劑為流動相，對混合樣品進行分離、鑒定和定量的一種層析分離技術(shù)。這是一種快速分離諸如脂肪酸、類固醇、氨基酸、核苷酸、生物堿及其他多種物質(zhì)的特別有效的層析方法，從50年代發(fā)展起來至今，仍被廣泛采用。薄層色譜法是一種吸附薄層色譜分離法，它利用各成分對同一吸附劑吸附能力不同，使在移

33、動相(溶劑)流過固定相(吸附劑)的過程中，連續(xù)的產(chǎn)生吸附、解吸附、再吸附、再解吸附，從而達到各成分的互相分離的目的【11】。薄層層析可根據(jù)作為固定相的支持物不同，分為薄層吸附層析(吸附劑）、薄層分配層析(纖維素)、薄層離子交換層析(離子交換劑)、薄層凝膠層析(分子篩凝膠)等。一般實驗中應(yīng)用較多的是以吸附劑為固定相的薄層吸附層析。吸附是表面的一個重要性質(zhì)。任何兩個相都可以形成表面，吸附就是其中一個相的物質(zhì)或溶解于其中的溶質(zhì)在此表面上的密集現(xiàn)象。在固體與氣體之間、固體與液體之間、吸附液體與氣體之間的表面上，都可能發(fā)生吸附現(xiàn)象。物質(zhì)分子之所以能在固體表面停留，這是因為固體表面的分子(離子或原子)和固

34、體內(nèi)部分子所受的吸引力不相等。在固體內(nèi)部，分子之間相互作用的力是對稱的，其力場互相抵消。而處于固體表面的分子所受的力是不對稱的，向內(nèi)的一面受到固體內(nèi)部分子的作用力大，而表面層所受的作用力小，因而氣體或溶質(zhì)分子在運動中遇到固體表面時受到這種剩余力的影響，就會被吸引而停留下來。吸附過程是可逆的，被吸附物在一定條件下可以解吸出來。在單位時間內(nèi)被吸附于吸附劑的某一表面積上的分子和同一單位時間內(nèi)離開此表面的分子之間可以建立動態(tài)平衡，稱為吸附平衡。吸附層析過程就是不斷地產(chǎn)生平衡與不平衡、吸附與解吸的動態(tài)平衡過程。例如用硅膠和氧化鋁作支持劑，其主要原理是吸附力與分配系數(shù)的不同，使混合物得以分離。當溶劑沿著吸

35、附劑移動時，帶著樣品中的各組分一起移動，同時發(fā)生連續(xù)吸附與解吸作用以及反復(fù)分配作用。由于各組分在溶劑中的溶解度不同，以及吸附劑對它們的吸附能力的差異，最終將混合物分離成一系列斑點。如作為標準的化合物在層析薄板上一起展開，則可以根據(jù)這些已知化合物的Rf值(后面介紹Rf值)對各斑點的組分進行鑒定，同時也可以進一步采用某些方法加以定量。b.液相色譜法液固色譜法流動相為液體，固定相為吸附劑(如硅膠、氧化鋁等)。這是根據(jù)物質(zhì)吸附作用的不同來進行分離的。其作用機制是：當試樣進入色譜柱時，溶質(zhì)分子(X)和溶劑分子(S)對吸附劑表面活性中心發(fā)生競爭吸附(未進樣時，所有的吸附劑活性中心吸附的是S)，可表示如下：

36、XmnSa = XanSm式中：Xm-流動相中的溶質(zhì)分子；Sa-固定相中的溶劑分子；Xa-固定相中的溶質(zhì)分子；Sm-流動相中的溶劑分子。當吸附競爭反應(yīng)達平衡時：K=XaSm/XmSa式中：K為吸附平衡常數(shù)。討論：K越大，保留值越大。離子交換色譜法IEC是以離子交換劑作為固定相。IEC是基于離子交換樹脂上可電離的離子與流動相中具有相同電荷的溶質(zhì)離子進行可逆交換，依據(jù)這些離子以交換劑具有不同的親和力而將它們分離。以陰離子交換劑為例，其交換過程可表示如下：X-(溶劑中)(樹脂-R4N Cl-)=(樹脂-R4N X-）Cl- (溶劑中)當交換達平衡時：KX=-R4N X- Cl-/-R4N Cl- X

37、-分配系數(shù)為：DX=-R4N X-/X-= KX -R4N Cl-/Cl-討論：DX與保留值的關(guān)系凡是在溶劑中能夠電離的物質(zhì)通常都可以用離子交換色譜法來進行分離【12】。c.紅外光譜法紅外光譜法又稱“紅外分光光度分析法”。簡稱“IR”,分子吸收光譜的一種。利用物質(zhì)對紅外光區(qū)的電磁輻射的選擇性吸收來進行結(jié)構(gòu)分析及對各種吸收紅外光的化合物的定性和定量分析的一法。被測物質(zhì)的分子在紅外線照射下，只吸收與其分子振動、轉(zhuǎn)動頻率相一致的紅外光譜。對紅外光譜進行剖析，可對物質(zhì)進行定性分析?；衔锓肿又写嬖谥S多原子團，各原子團被激發(fā)后，都會產(chǎn)生特征振動，其振動頻率也必然反映在紅外吸收光譜上。據(jù)此可鑒定化合物中

38、各種原子團，也可進行定量分析【13】。具有特征性強、測定快速、不破壞試樣、試樣用量少、操作簡便、能分析各種狀態(tài)的試樣、分析靈敏度較低、定量分析誤差較大等特點。3. 實驗原料表1 實驗原料溶劑反應(yīng)物催化劑配料二甲亞砜（DMSO）（國藥）2-(苯基氨基)苯甲醛CuICuBrCuBr2CuClCu(OAc)2H2OCu(NO3)2H2OPb(OAc)2粗硅膠、細硅膠、精細硅膠、石英砂（國藥）4. 實驗器材集熱式恒溫加熱磁力攪拌器、循環(huán)水式多用真空泵、低溫冷卻液循環(huán)泵、ZF7-C三用紫外分析儀等。5. 實驗步驟1.將反應(yīng)底物(0.3mmol)，催化劑(0.06mmol)和混合溶劑(VDMSO / VP

39、hCl = 1:1，1.6mL)置于一個真空管中。2.將混合物在140下48小時的空氣中攪拌，待反應(yīng)冷卻到室溫，由于所需產(chǎn)品的溶解性差，抽濾，用醋酸乙酯(150mL)稀釋，用飽和食鹽水(320mL)洗，用無水硫酸鈉干燥，旋空干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化得到所需的產(chǎn)品。3. 用薄層色譜法檢測所得產(chǎn)物。6. 實驗數(shù)據(jù)及譜圖表2 不同催化劑所得的反應(yīng)產(chǎn)率1a 2aentrycatyield（%）1CuI922CuBr903CuBr2854CuCl615Cu(OAc)2H2O586Cu(NO3)2H2O637Pd(OAc)2trace反應(yīng)條件：反應(yīng)物溶解于混合溶劑DMSO/PhCl中，于空氣和140條

40、件下反應(yīng)48小時圖7 反應(yīng)產(chǎn)物氫譜由圖7可讀得數(shù)據(jù)：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 11.7 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H); 圖8 反應(yīng)產(chǎn)物碳譜由圖8可讀得數(shù)據(jù)：13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): d = 176.8, 140.9, 133.4, 126.0, 121.0, 120.6, 117.3 ppm7. 結(jié)論1）由圖7和圖8可知所得產(chǎn)物為吖啶酮。2）觀察表2可知當催化

41、劑為CuI時，反應(yīng)產(chǎn)率最高；當催化劑為Pd(OAc)2時，反應(yīng)產(chǎn)率最低。且當催化劑所含元素相同時，2價銅比1價銅的催化效率低。綜上所述，最適合的催化劑為CuI。參考文獻【1】 樊能廷著. 有機合成事典1M2. 北京: 北京出版社, 317, 857.【2】 朱燕舞, 周運友. 9- 氨基吖啶衍生物的合成及應(yīng)用1J2. 安徽化工, 2001, ( 6) : 12- 14【3】 周運友, 嚴正權(quán), 胡 蕾等. 新型熒光試劑 N- 9- 吖啶基氨基乙酸及其甲酯的合成1J2. 合成化學, 2004, 12: 583- 585.【4】 周運友, 嚴正權(quán), 汪樂余等. 新型熒光試劑 N- 9- 吖啶基氨基

42、乙酸的合成及其光譜性質(zhì)1J2. 應(yīng)用化學, 2003, 20( 12) ; 1176-1179.【5】 李加榮, 韓方斌, 張廣等. 9- 氨基- 1, 2, 3, 4- 四氫吖啶衍生物的合成1J2.北京理工大學學報, 2005, 25(2) : 169- 171.【6】 LI Jia rong, ZHOU Xi wo, CHEN Peng, et al.A Facile Synthesis of 9- Amino- t , 2, 3, 4 - Tet rahydroacridine from Isat i n1J2. Journal of Beijing Institute of Techn

43、ology, 2002, 11( 4) : 375- 377.【7】 Laurent Bouffier, Bri gi t te Baldeyrou, Marie Hildebrand, et al . Amino and glycoconjugates of pyrido14, 3, 2- kl2acridine. Synthesis, antitumor activity, and DNA binding1J2. Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2006, 14(22) : 7520- 7530.【8】 王進軍, 王正有, 孫公權(quán)等. 6, 7- 二

44、氧亞甲基- 3- 氮雜(硫雜)- 1( 2H, 4H) 吖啶酮及其衍生物的合成1J2. 應(yīng)用化學, 2002, 19( 12) : 1174- 1177.【9】 王進軍, 謝磊, 康明芹等. 氫化喹啉及其芳(雜)環(huán)稠合衍生物的合成1J2. 有機化學, 2005, 25( 7) : 830- 834.【10】 周金培, 張惠斌, 黃文龍. 四氫吖啶類化合物的合成及其生物活性1J2. 中國藥物化學雜志, 2000, 10( 3) : 172- 176.【11】 M. 厄班,M. 伯伊曼, D. 施奈特曼.CNl210123, 2002.【12】 陳旭東, 張曉杰, 王魯敏等. 芳(雜)環(huán)并氮雜(

45、氫化)吖啶的合成及其反應(yīng)機理研究1J2. 煙臺大學學報(自然科學與工程版) , 2004, 17( 1) : 33- 37.【13】 St ef, B, Maria M, Antonini, et al. 2, 7- Di hydro - 3H - pyridazino( 5, 4, 3- kl ) acridin - 3- one derivatives, novel type of cytotoxic agent s active on multidrug resistant cell lines. Synthesis and biological evaluation1J2. Bioor

46、ganie and Medicinal chemistry, 2005, 13(6) :1969- 1975.致謝本文是在周旺的悉心指導(dǎo)下完成的，從論文的選題，總體思路的確定以及研究細節(jié)的處理，導(dǎo)師都傾注了大量的精力和心血，在此向?qū)煴硎菊嬲\的感謝和敬意!從選題到數(shù)據(jù)收集的順利進行，從數(shù)據(jù)計算分析到論文的撰寫，每個環(huán)節(jié)都凝結(jié)著周老師的心血和對學生的親切關(guān)懷。周旺老師嚴謹?shù)闹螌W態(tài)度、淵博的學識、敏銳的思維、科學的工作方法給我留下了深刻的印象。最后，僅以此文獻給所有支持和幫助過我的所有老師、同學和朋友們!附錄：喹啉氮氧化物與芳基磺酰氯通過銅催化的C-H鍵活化磺?；?中國河南鄭州大學化學系，河南省化

47、學生物與有機化學重點實驗室，450052，中國福建廈門華僑大學的應(yīng)用化學重點實驗室，和生物醫(yī)學科學學院，工程研究中心分子醫(yī)學教育部廈門海洋和基因藥物重點實驗室，分子醫(yī)學研究所，361021 cuixl; wyj 2013年1月25日收到 摘要 磺酰化的N-氧化物通過銅催化的CH鍵活化來合成喹啉已開發(fā)了一個高效、簡潔的一個協(xié)議。市售的不太昂貴的芳基磺酰氯作為?；噭?。不同的各種2-芳基磺酰喹啉被實驗來使在化療和區(qū)域選擇性方面收益率達到91%。 經(jīng)證明，雜環(huán)芳香砜骨架是有機合成、藥物化學和天然產(chǎn)物中的有用的建筑塊。它在藥物分子中廣泛存在，如酶抑制劑和生物活性的拮抗劑，如圖1。圖1 舉例說明雜環(huán)芳砜

48、的重要性?；衔顰被發(fā)現(xiàn)是新型的高效、高選擇性的HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。化合物B和C是有效的和選擇性的5 -羥色胺5-HT6受體（5-HT6R）拮抗劑。包含此骨架化合物的廣泛用途已導(dǎo)致在在構(gòu)建他們的合成方法學的發(fā)展。傳統(tǒng)的方法通常涉及鹵化物與巰基的親核取代反應(yīng)，其次是相應(yīng)的硫化物的氧化。最近，一個從交叉耦合的亞磺酸鹽類催化金屬鹵化物或四丁基氯化銨“一步到位”的協(xié)議進行了探討。因此，快速，高效，和實用的得到雜芳砜化合物的方法被一種合成的實用性的觀點強烈需求著。最近，過渡金屬催化的CH鍵的功能已經(jīng)取得了顯著進展。在基于過渡金屬催化的CH鍵活化碳雜原子鍵的形成已被觀察到大幅增長。然而，與C

49、N和CO鍵的形成相比有效的CS鍵的形成反應(yīng)的發(fā)展仍然是比較落后的。直到最近，幾個有代表性的涉及區(qū)域內(nèi)和分子間的反應(yīng)產(chǎn)生的CS鍵的例子是由我和董報道的。喹啉氮氧化物是廣泛存在于生物活性的化合物，它們具有生物活性化合物的結(jié)構(gòu)，是取代喹啉合成的重要中間體。此外，N-氧化物可以作為一個指導(dǎo)組并且允許CH官能化發(fā)生在2-位。我們不斷努力開發(fā)通用的CX（X = C，O，S，N）鍵的形成是基于金屬催化喹啉氮氧化物的CH活化，我們走在CS鍵的形成發(fā)展。在此，我們用銅廉價的金屬使2-芳基磺酰喹啉一步步從喹啉氮氧化物與芳基磺酰氯催化得到一個非常實用的程序。我們開始了我們對喹啉氮氧化物與對甲苯磺?；然飪?yōu)化關(guān)鍵的反應(yīng)參數(shù)的模型反應(yīng)的調(diào)查（表1）。我們高興地看到，直接C2磺酰化發(fā)生在鈀存在（OAc）2（