腫瘤生物治療-2010本科教學(xué)

1、腫瘤的生物治療腫瘤的生物治療 彭瑞清彭瑞清 2010年年9月月 中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 生物治療研究中心生物治療研究中心 概念概念n腫瘤的傳統(tǒng)治療模式腫瘤的傳統(tǒng)治療模式q手術(shù)手術(shù)q放射治療放射治療q化學(xué)治療化學(xué)治療n腫瘤生物治療：通過(guò)機(jī)體的防御機(jī)制、應(yīng)用生腫瘤生物治療：通過(guò)機(jī)體的防御機(jī)制、應(yīng)用生物大分子（細(xì)胞、核酸、蛋白質(zhì)和肽）或小分物大分子（細(xì)胞、核酸、蛋白質(zhì)和肽）或小分子化合物調(diào)節(jié)機(jī)體生物反應(yīng)的治療子化合物調(diào)節(jié)機(jī)體生物反應(yīng)的治療 腫瘤生物治療的進(jìn)程腫瘤生物治療的進(jìn)程18941894年：美國(guó)醫(yī)師年：美國(guó)醫(yī)師ColeyColey用細(xì)菌毒素治療肉瘤用細(xì)菌毒素治療肉瘤- -腫瘤腫

2、瘤 生物治療的鼻祖生物治療的鼻祖 19861986年：美國(guó)年：美國(guó)FDAFDA批準(zhǔn)基因工程重組干擾素批準(zhǔn)基因工程重組干擾素上市上市- - 腫瘤免疫治療起點(diǎn)腫瘤免疫治療起點(diǎn)19971997年：年：CD20CD20單抗單抗RituximabRituximab上市上市20012001年：年：GlivecGlivec上市上市- -分子靶點(diǎn)治療的起點(diǎn)分子靶點(diǎn)治療的起點(diǎn)20092009年：宮頸癌預(yù)防性疫苗年：宮頸癌預(yù)防性疫苗CervarixCervarix上市上市20102010年：前列腺癌治療性疫苗年：前列腺癌治療性疫苗ProvengeProvenge上市上市預(yù)計(jì)預(yù)計(jì)20102010年年CTLA-4CT

3、LA-4單抗將上市單抗將上市生物治療與免疫治療生物治療與免疫治療 2121世紀(jì)之前，生物治療世紀(jì)之前，生物治療= =免疫治療（非特異免疫刺激劑）免疫治療（非特異免疫刺激劑） “理論上的巨人，行動(dòng)上的矮子” 分子生物學(xué)時(shí)代的腫瘤：分子生物學(xué)時(shí)代的腫瘤： 1）細(xì)胞內(nèi)外通訊調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞基本生物學(xué)行為 2）導(dǎo)致信號(hào)通路紊亂的根本原因是癌基因突變/抑癌基因缺失或基因表達(dá)調(diào)控失常 3）腫瘤細(xì)胞的信號(hào)通路和正常細(xì)胞的信號(hào)通路存在一定的差異 2121世紀(jì)世紀(jì) 生物治療生物治療= =干擾腫瘤生物學(xué)行為的治療干擾腫瘤生物學(xué)行為的治療 （分子靶點(diǎn)治療（分子靶點(diǎn)治療+ +免疫治療）免疫治療） “第4種腫瘤治療策略”

4、腫瘤生物治療的主要途徑腫瘤生物治療的主要途徑n調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為：調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為： 增殖、凋亡、分化、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移等增殖、凋亡、分化、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移等n調(diào)節(jié)宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)腫瘤生物治療的特點(diǎn)腫瘤生物治療的特點(diǎn)n具有腫瘤特異性（高度選擇性）具有腫瘤特異性（高度選擇性）n作用機(jī)理及毒副作用與常規(guī)治療不同作用機(jī)理及毒副作用與常規(guī)治療不同n不容易產(chǎn)生耐藥不容易產(chǎn)生耐藥n毒副作用較小毒副作用較小腫瘤生物治療的分類(lèi)腫瘤生物治療的分類(lèi)n細(xì)胞因子細(xì)胞因子n免疫效應(yīng)細(xì)胞免疫效應(yīng)細(xì)胞n腫瘤疫苗腫瘤疫苗n單克隆抗體單克隆抗體n基因治療基因治療n小分子靶點(diǎn)藥物小分

5、子靶點(diǎn)藥物n免疫刺激劑免疫刺激劑細(xì)胞因子（細(xì)胞因子（cytokine, CK）由免疫細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞合成分泌的一類(lèi)由免疫細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞合成分泌的一類(lèi)低分子蛋白或糖蛋白的大家族，對(duì)于細(xì)胞低分子蛋白或糖蛋白的大家族，對(duì)于細(xì)胞間相互作用、細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化有重要調(diào)間相互作用、細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化有重要調(diào)節(jié)作用。節(jié)作用。 CK的分類(lèi)（按功能）的分類(lèi)（按功能）n白細(xì)胞介素（白細(xì)胞介素（interleukin, IL)n干擾素干擾素(interferon, IFN)n腫瘤壞死因子（腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）n集落刺激因子（集落刺激因子（colony-stimulati

6、ng factor,CSF)n生長(zhǎng)因子（生長(zhǎng)因子（growth factor, GF)n趨化因子（趨化因子（chemokine)CK的抗腫瘤作用機(jī)制的抗腫瘤作用機(jī)制 n誘導(dǎo)免疫效應(yīng)細(xì)胞的激活、增殖與分化，增強(qiáng)免誘導(dǎo)免疫效應(yīng)細(xì)胞的激活、增殖與分化，增強(qiáng)免疫效應(yīng)細(xì)胞的功能與活性疫效應(yīng)細(xì)胞的功能與活性 n抑制腫瘤病毒的增殖和腫瘤細(xì)胞的分裂抑制腫瘤病毒的增殖和腫瘤細(xì)胞的分裂 n促進(jìn)腫瘤細(xì)胞抗原遞呈和共刺激分子表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞抗原遞呈和共刺激分子表達(dá) n直接殺傷腫瘤細(xì)胞或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡直接殺傷腫瘤細(xì)胞或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 n抑制腫瘤血管生成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化抑制腫瘤血管生成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化 CK臨床應(yīng)

7、用舉例臨床應(yīng)用舉例nIFN-：高危皮膚黑色素瘤的術(shù)后輔助治療：高危皮膚黑色素瘤的術(shù)后輔助治療 nIL-2：轉(zhuǎn)移性腎癌和黑色素瘤的姑息治療：轉(zhuǎn)移性腎癌和黑色素瘤的姑息治療 nEPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11等：等：放化療后骨髓抑制的支持治療放化療后骨髓抑制的支持治療 CK的毒副反應(yīng)的毒副反應(yīng) n流感樣癥狀（多數(shù)流感樣癥狀（多數(shù)CK）：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、肌痛、頭痛、）：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、肌痛、頭痛、乏力等乏力等n毛細(xì)血管滲漏綜合征（毛細(xì)血管滲漏綜合征（IL-2，IL-11）：低血壓、漿膜）：低血壓、漿膜腔積液、組織水腫等腔積液、組織水腫等n胃腸道反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)（IFN）：惡心、食欲減退、

8、嘔吐等）：惡心、食欲減退、嘔吐等n神經(jīng)精神癥狀（神經(jīng)精神癥狀（IFN）：抑郁、躁狂、人格改變等）：抑郁、躁狂、人格改變等n血液學(xué)毒性（血液學(xué)毒性（IFN）：白細(xì)胞減少，血小板減少，貧）：白細(xì)胞減少，血小板減少，貧血血n肝腎功能損害（肝腎功能損害（IFN）n骨痛（骨痛（G-CSF）n誘發(fā)自身免疫反應(yīng)（誘發(fā)自身免疫反應(yīng)（IFN等）等） 免疫效應(yīng)細(xì)胞免疫效應(yīng)細(xì)胞免疫效應(yīng)細(xì)胞治療免疫效應(yīng)細(xì)胞治療n過(guò)繼性免疫效應(yīng)細(xì)胞治療，過(guò)繼性免疫效應(yīng)細(xì)胞治療，adoptive cellular immunotherapy,ACIq通過(guò)分離技術(shù)獲取患者自身免疫細(xì)胞，在細(xì)胞因子通過(guò)分離技術(shù)獲取患者自身免疫細(xì)胞，在細(xì)胞因子

9、的誘導(dǎo)下，體外大量擴(kuò)增出具有高度抗腫瘤活性的的誘導(dǎo)下，體外大量擴(kuò)增出具有高度抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，達(dá)到增強(qiáng)腫瘤患者免疫細(xì)胞，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，達(dá)到增強(qiáng)腫瘤患者的免疫功能和抗腫瘤的目的的免疫功能和抗腫瘤的目的免疫效應(yīng)細(xì)胞分類(lèi)免疫效應(yīng)細(xì)胞分類(lèi) n非特異性：非特異性：NK,M,CIK,NKT等等n特異性：特異性：CTL,TIL,B淋巴細(xì)胞等淋巴細(xì)胞等n中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院生物治療中心開(kāi)展的細(xì)胞免中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院生物治療中心開(kāi)展的細(xì)胞免疫治療項(xiàng)目疫治療項(xiàng)目qCIK、DC、D-CIK、NK、DC-T細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine induced killer

10、 cells, CIKcytokine induced killer cells, CIK）n人外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外用多種人外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外用多種CKCK（如抗（如抗CD3-McAb, CD3-McAb, IL-2,IFN-,IL-1IL-2,IFN-,IL-1等）共同培養(yǎng)一段時(shí)間后獲得的一群等）共同培養(yǎng)一段時(shí)間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)細(xì)胞n兼具兼具T T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗腫瘤活性和淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗腫瘤活性和NKNK細(xì)胞的非細(xì)胞的非MHCMHC限制性限制性殺瘤優(yōu)點(diǎn)殺瘤優(yōu)點(diǎn)n增殖速度快，殺瘤活性高，殺瘤譜廣，對(duì)多種耐藥腫瘤細(xì)增殖速度快，殺瘤活性高，殺瘤譜廣，對(duì)多種耐藥腫瘤細(xì)胞同樣敏感胞同樣

11、敏感q能以不同機(jī)制識(shí)別腫瘤細(xì)胞，通過(guò)直接的細(xì)胞質(zhì)顆粒穿透封閉的能以不同機(jī)制識(shí)別腫瘤細(xì)胞，通過(guò)直接的細(xì)胞質(zhì)顆粒穿透封閉的腫瘤細(xì)胞膜進(jìn)行胞吐，達(dá)到對(duì)腫瘤細(xì)胞的裂解腫瘤細(xì)胞膜進(jìn)行胞吐，達(dá)到對(duì)腫瘤細(xì)胞的裂解q能分泌能分泌IL-2IL-2、IL-6IL-6、IFN-IFN-等多種抗腫瘤的等多種抗腫瘤的CKCKq對(duì)正常細(xì)胞無(wú)毒性作用，被認(rèn)為是新一代抗腫瘤過(guò)繼免疫治療的對(duì)正常細(xì)胞無(wú)毒性作用，被認(rèn)為是新一代抗腫瘤過(guò)繼免疫治療的首選方案首選方案 過(guò)繼細(xì)胞免疫治療臨床應(yīng)用過(guò)繼細(xì)胞免疫治療臨床應(yīng)用n原發(fā)性肝癌術(shù)后輔助治療，延長(zhǎng)無(wú)病生存時(shí)間n晚期胃癌：與化療聯(lián)合，提高有效率n晚期非小細(xì)胞肺癌：與化療聯(lián)合，提高療效，延

12、長(zhǎng)生存細(xì)胞治療臨床研究的困難細(xì)胞治療臨床研究的困難n個(gè)體化制備，難以產(chǎn)業(yè)化，缺乏投入個(gè)體化制備，難以產(chǎn)業(yè)化，缺乏投入n免疫方案的變量多（如抗原、佐劑、細(xì)胞因子、效應(yīng)細(xì)胞免疫方案的變量多（如抗原、佐劑、細(xì)胞因子、效應(yīng)細(xì)胞類(lèi)型等），難以確定最佳免疫方案進(jìn)行類(lèi)型等），難以確定最佳免疫方案進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)n缺乏能指示臨床轉(zhuǎn)歸的缺乏能指示臨床轉(zhuǎn)歸的(免疫免疫)檢測(cè)指標(biāo)，檢測(cè)指標(biāo)，RECIST、WHO標(biāo)準(zhǔn)不適用標(biāo)準(zhǔn)不適用n輔助治療，研究周期長(zhǎng)輔助治療，研究周期長(zhǎng),難以重復(fù)難以重復(fù)n現(xiàn)階段難以獲得高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)現(xiàn)階段難以獲得高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)腫瘤疫苗腫瘤疫苗概念概念n腫瘤疫苗腫瘤疫苗：

13、q利用腫瘤抗原，通過(guò)主動(dòng)免疫方式誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性利用腫瘤抗原，通過(guò)主動(dòng)免疫方式誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤效應(yīng)抗腫瘤效應(yīng),激發(fā)機(jī)體自身的免疫保護(hù)機(jī)制激發(fā)機(jī)體自身的免疫保護(hù)機(jī)制,達(dá)到治療腫達(dá)到治療腫瘤或預(yù)防復(fù)發(fā)的作用瘤或預(yù)防復(fù)發(fā)的作用n屬于主動(dòng)免疫治療屬于主動(dòng)免疫治療 腫瘤疫苗分類(lèi)腫瘤疫苗分類(lèi)n以樹(shù)突細(xì)胞（以樹(shù)突細(xì)胞（dendritic cell,DC)dendritic cell,DC)為載體的腫為載體的腫瘤疫苗瘤疫苗n病毒疫苗病毒疫苗n蛋白蛋白/ /多肽疫苗多肽疫苗nDNADNA疫苗疫苗n抗獨(dú)特型抗體疫苗抗獨(dú)特型抗體疫苗n全細(xì)胞腫瘤疫苗全細(xì)胞腫瘤疫苗DC疫苗在實(shí)體瘤治療中的策略（疫苗在實(shí)體瘤治

14、療中的策略（1）抽抽50ml-60ml外周血外周血 DC疫苗在實(shí)體瘤治療中的策略（疫苗在實(shí)體瘤治療中的策略（2）刺激自體刺激自體T T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生CTLCTL抽抽50ml-60ml外周血外周血CTLCTL 直接殺傷腫瘤腫瘤細(xì)胞直接殺傷腫瘤腫瘤細(xì)胞 目前已批準(zhǔn)上市的腫瘤疫苗目前已批準(zhǔn)上市的腫瘤疫苗Cervarix Cervarix （宮頸癌預(yù)防性疫苗）（宮頸癌預(yù)防性疫苗） 20092009（美國(guó)）（美國(guó)） Provenge Provenge （前列腺癌治療性疫苗）（前列腺癌治療性疫苗）20102010（美國(guó)）（美國(guó)）CIMAvaxEGF CIMAvaxEGF （肺癌治療性疫苗）（肺癌治療性疫

15、苗） 20092009（古巴）（古巴）Oncophage(Oncophage(腎癌治療性疫苗）腎癌治療性疫苗） 20092009（俄羅斯）（俄羅斯）單克隆抗體單克隆抗體只識(shí)別一種表位只識(shí)別一種表位( (抗原決定簇抗原決定簇) )的抗體，來(lái)的抗體，來(lái)自單個(gè)淋巴細(xì)胞的克隆或一個(gè)雜交瘤細(xì)自單個(gè)淋巴細(xì)胞的克隆或一個(gè)雜交瘤細(xì)胞的克隆胞的克隆 抗體的基本結(jié)構(gòu)抗體的基本結(jié)構(gòu)鼠源性單克隆抗體的人源化鼠源性單克隆抗體的人源化n人人/鼠嵌合抗體鼠嵌合抗體（chimeric antibody） n人源化抗體人源化抗體（humanized antibody）n全人抗體全人抗體 （fully human antibod

16、y) a.b.c.d.CDRVHVLCLCH抗腫瘤治療的抗體抗腫瘤治療的抗體n非結(jié)合型抗體（裸抗體）非結(jié)合型抗體（裸抗體）n結(jié)合型抗體結(jié)合型抗體 非結(jié)合型抗體的抗腫瘤作用機(jī)制非結(jié)合型抗體的抗腫瘤作用機(jī)制 n免疫效應(yīng)：免疫效應(yīng)：CDC,ADCC（如利妥昔單抗、曲妥（如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等）珠單抗等）n阻斷和中和靶分子的生阻斷和中和靶分子的生物學(xué)活性物學(xué)活性 （如貝伐單抗（如貝伐單抗等）等）n干預(yù)信號(hào)傳導(dǎo)（如利妥干預(yù)信號(hào)傳導(dǎo)（如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等）昔單抗、曲妥珠單抗等）n免疫調(diào)節(jié)（如免疫調(diào)節(jié)（如CTLA-4單單抗）抗） 非結(jié)合型抗體臨床應(yīng)用舉例非結(jié)合型抗體臨床應(yīng)用舉例 名名 稱(chēng)稱(chēng)主要靶點(diǎn)

17、主要靶點(diǎn) 類(lèi)型類(lèi)型 適應(yīng)癥適應(yīng)癥Rituximab（Mabthera）CD-20人/鼠嵌合抗體 B-NHLTranstuzumab（Herceptin）HER2/neu人源化抗體乳腺癌Cetuximab（Erbitux）EGFR人/鼠嵌合抗體CRC，NSCLC，HNSCC Bevacizumab（Avastin）VEGF人源化抗體 CRC, NSCLC，乳腺癌結(jié)合型抗體結(jié)合型抗體 n“生物導(dǎo)彈生物導(dǎo)彈”：由裸抗體與導(dǎo)向藥物結(jié)合而成：由裸抗體與導(dǎo)向藥物結(jié)合而成n治療策略治療策略 q放射免疫治療放射免疫治療 q抗體導(dǎo)向化療治療抗體導(dǎo)向化療治療 q免疫毒素治療免疫毒素治療 q抗體導(dǎo)向酶前體藥物治療抗

18、體導(dǎo)向酶前體藥物治療 結(jié)合型抗體臨床應(yīng)用舉例結(jié)合型抗體臨床應(yīng)用舉例 名名 稱(chēng)稱(chēng)主要靶點(diǎn)主要靶點(diǎn) 類(lèi)型類(lèi)型 適應(yīng)癥適應(yīng)癥Zevalin （90Y-ibritumomab tiuxetan）CD-20放射性物質(zhì)標(biāo)記的鼠源性抗體 B- NHLBexxar （131I-tositumomab)CD-20放射性物質(zhì)標(biāo)記的鼠源性抗體 B-NHL 基因治療基因治療概念概念n應(yīng)用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)將外源基因?qū)肴梭w，直接應(yīng)用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)將外源基因?qū)肴梭w，直接修復(fù)和糾正腫瘤相關(guān)基因的結(jié)構(gòu)和功能缺陷，修復(fù)和糾正腫瘤相關(guān)基因的結(jié)構(gòu)和功能缺陷，或間接通過(guò)增強(qiáng)宿主的防御機(jī)制和殺傷腫瘤的或間接通過(guò)增強(qiáng)宿主的防御機(jī)制和殺傷腫瘤

19、的能力，從而達(dá)到抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。能力，從而達(dá)到抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。n目前只能用于人體體細(xì)胞目前只能用于人體體細(xì)胞 ！基因治療的策略基因治療的策略n抑癌基因治療抑癌基因治療n自殺基因治療自殺基因治療n反義基因治療反義基因治療n耐藥基因治療耐藥基因治療n聯(lián)合基因治療聯(lián)合基因治療n異種同源基因異種同源基因基因治療臨床應(yīng)用舉例基因治療臨床應(yīng)用舉例n今又生：重組人今又生：重組人p53腺病毒注射液腺病毒注射液 局部注射與放療聯(lián)合治療鼻咽癌局部注射與放療聯(lián)合治療鼻咽癌 治療惡性胸腹水治療惡性胸腹水n安柯瑞：重組人安柯瑞：重組人5型腺病毒注射液，溶瘤病毒型腺病毒注射液，溶瘤病毒 與化療聯(lián)合治療

20、鼻咽癌與化療聯(lián)合治療鼻咽癌 治療惡性胸腹水治療惡性胸腹水小分子靶點(diǎn)藥物小分子靶點(diǎn)藥物多靶點(diǎn)多激酶抑制劑：索拉非尼多靶點(diǎn)多激酶抑制劑：索拉非尼 同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成抑制：酪氨酸激酶受體抑制：酪氨酸激酶受體VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和和 c-KIT 絲氨酸絲氨酸/蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶C-Raf (Raf-1)和和B-Raf 小分子靶點(diǎn)藥物臨床應(yīng)用舉例小分子靶點(diǎn)藥物臨床應(yīng)用舉例 名名 稱(chēng)稱(chēng)主要靶點(diǎn)主要靶點(diǎn) 適應(yīng)癥適應(yīng)癥Gefitinib（Iressa）EGFR-TK NSCLCErlotinib （Tarceva）

21、EGFR-TK NSCLCImatinib （Gleevec）Bortezomib（Velcade)Bcr/Abl, c-kit, PDGFR蛋白酶體 CML GIST MMSorafenib（Nexavar）C-Raf，B-Raf， VEGFR,PDGFR、 FLT-3，c-KIT RCC,HCCSunitinib （Sutent）VEGFR、PDGFR、 FLT-3, KIT, FMS RCC, GIST免疫刺激劑免疫刺激劑生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（Biological response modifiers, BRM）n一類(lèi)具有廣泛生物學(xué)活性和抗腫瘤活性的生物制劑一類(lèi)具有廣泛生物學(xué)活性和抗腫瘤活性的生物制劑n作用機(jī)制：干擾細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)移的直接抗瘤作用，作用機(jī)制：干擾細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)移的直接抗瘤作用，或激活免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細(xì)胞及其所分泌的因子或激活免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細(xì)胞及其所分泌的因子 n主要包括細(xì)胞或化學(xué)因子、細(xì)菌類(lèi)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、微主要包括細(xì)胞或化學(xué)因子、細(xì)菌類(lèi)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、微生態(tài)型生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、真菌多糖類(lèi)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等生態(tài)型生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、真菌多糖類(lèi)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等BRMBRM臨床應(yīng)用舉例臨床應(yīng)用舉例n卡介苗卡介苗 （BCG） q能導(dǎo)致能導(dǎo)致CK的分泌和的分泌和DC的激活的激活q臨床常通過(guò)皮膚劃痕法和皮內(nèi)注射法，膀胱腫