藥理學(xué)教學(xué)課件：抗腫瘤藥

1、抗惡性腫瘤藥物 Antineoplastic Drugs 概 述 我國(guó)腫瘤的年患病人數(shù)超過(guò)200萬(wàn)，年死亡數(shù)約150萬(wàn)，居各類疾病病死率之第二位，因此大力加強(qiáng)腫瘤防治工作已成為我國(guó)衛(wèi)生工作的戰(zhàn)略重點(diǎn)之一。在手術(shù)治療、藥物治療、放射治療和免疫治療等綜合腫瘤治療措施中，化學(xué)療法占有重要地位。 腫瘤化學(xué)治療藥物研究的三大任務(wù)是新型藥物及基因治療的研究開(kāi)發(fā)，合并用藥的基礎(chǔ)理論探討，新治療途徑的設(shè)計(jì)及應(yīng)用等。惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療方法 手術(shù) 放療 化療（藥物治療） 中醫(yī)治療 化療適應(yīng)證 造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、 惡性淋巴瘤 某些化療效果好的實(shí)體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌

2、 實(shí)體瘤術(shù)后或放療后的鞏固治療，或有復(fù)發(fā)和播散者 實(shí)體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療者化療的兩大障礙 毒性反應(yīng) 耐藥性 惡性腫瘤治療的新方向 生物治療：免疫治療、細(xì)胞因子治療 基因治療：將目的基因、抑癌基因?qū)氚屑?xì)胞惡性腫瘤治療的新藥物 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥（免疫調(diào)節(jié)藥）（如干擾素、Gleevec (酪氨酸激酶抑制物，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)上市） 腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化藥（如維甲酸） 腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥 抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥 新生血管生成抑制藥（Avastin，04-02-26） 腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥 納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性） 第一節(jié) 抗腫瘤藥物的分類 及作用機(jī)制 一、分類 1. 根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)

3、源分類 烷化劑 抗代謝藥 抗腫瘤抗生素 抗腫瘤植物藥 激素 其它（鉑類、酶） 2. 根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制分類 干擾核酸生物合成的藥物 影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物 干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物 干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 影響激素平衡的藥物 二、作用機(jī)制 1. 細(xì)胞生物學(xué)角度 腫瘤細(xì)胞的共同特點(diǎn)：增殖基因被開(kāi)啟或激活，分化基因被關(guān)閉或抑制無(wú)限增殖狀態(tài) 機(jī)制：抑制增殖；誘導(dǎo)分化；誘導(dǎo)死（凋）亡 細(xì)胞增殖周期動(dòng)力學(xué)生長(zhǎng)比率（growth fraction，GF） :系指腫瘤中分裂增殖的細(xì)胞所占腫瘤細(xì)胞總數(shù)的比例。如以P代表增殖細(xì)胞群，Q代表不增值的細(xì)胞群，GF可按以下公式求得：GF=P/(

4、P+Q)控制點(diǎn)（check point）2001年生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)： 1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK); 3. Timothy Hunt (1943-, UK)1232. 生物化學(xué)角度 干擾核酸生物合成 直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能 干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成 干擾蛋白質(zhì)合成與功能 調(diào)節(jié)激素平衡 第二節(jié) 常用抗惡性腫瘤藥物一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥） 1. 二氫葉酸還原酶抑制劑 甲氨蝶呤（methotrexate）：兒童急性白血病、絨癌、惡性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、頭頸部腫瘤；同種骨髓移植、器官移植、類

5、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。 2. 胸苷酸合成酶抑制劑 氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化道癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌?？ㄅ嗨麨I（capecitabine) 3. 嘌呤核苷酸合成抑制劑 巰嘌呤（mercaptopurine)：兒童急淋（維持治療）、絨癌。 硫鳥(niǎo)嘌呤 4. 核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲（hydroxycarbamide）： 慢粒；同步化（G1期）。 5. DNA多聚酶抑制劑 阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、單核細(xì)胞白血?。?。P551二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物1. 烷化劑 特點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個(gè)烷基。 作用機(jī)制：與DNA或

6、蛋白質(zhì)分子中親核基團(tuán)（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤 DNA鏈斷裂或復(fù)制時(shí)堿基配對(duì)錯(cuò)碼DNA結(jié)構(gòu)和功能損害/細(xì)胞死亡 分類及代表藥（1） 氮芥類 氮芥 (chlormethine, HN2)：惡性淋巴瘤；高效、速效。 環(huán)磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX)：P450 醛磷酰胺磷酰胺氮芥；廣譜；惡性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤；免疫抑制；丙烯醛 化學(xué)性膀胱炎。 （2）乙撐亞胺類 塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：較廣譜；乳腺癌、卵巢癌、 膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔內(nèi)給藥。 （3）甲烷磺酸酯類 白消安 (b

7、usulfan; 馬利蘭, myleran)：慢粒、原發(fā)性血小板增多癥、真性紅細(xì)胞增多癥；久用可致肺纖維化（馬利蘭肺）、閉經(jīng)、睪丸萎縮。 （4）亞硝脲類 卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀 (semustine)：脂溶性高，易透過(guò)BBB；腦瘤、黑色素瘤、胃腸道腫瘤。 2. 破壞DNA的抗生素類 博來(lái)霉素 (bleomycin)：含多種糖肽的復(fù)合抗生素；G2和 M期；在A-T配對(duì)處與DNA結(jié)合DNA鏈斷裂復(fù)制受阻；鱗狀上皮癌、淋巴瘤、睪丸癌；肺間質(zhì)纖維化。 絲裂霉素 (mitomycin)：含有乙撐亞胺和氨甲酰酯基團(tuán)，具有烷化作用（與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)

8、，抑制其復(fù)制；使DNA 斷裂）；廣譜；消化系統(tǒng)癌癥、肺癌、子宮頸癌、乳腺癌。 3. 破壞DNA的鉑類配合物 順鉑 (cisplatin, DDP)：Pt2+與堿基（G、A、C）交叉聯(lián)結(jié)；睪丸腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌； 腎和耳毒性?？ㄣK (carboplatin) 4. 拓樸異構(gòu)酶（I或II）抑制藥 喜樹(shù)堿 (camptothecine)和羥喜樹(shù)堿：I；S期，胃腸癌、絨癌、急慢粒、肝癌、頭頸部癌。 鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和鬼臼毒噻吩苷(teniposide)：II；S和G1期；睪丸癌、肺癌、兒童白血病(嬰兒?jiǎn)魏税祝?喜樹(shù)（珙桐科喬木，種子或根皮）西藏鬼臼（小檗科

9、）三、干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物 共性：抗癌抗生素；嵌入DNA堿基對(duì)，干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程， 阻止RNA合成；周期非特異性。 放線菌素D (dactinomycin)：G1期； G1S；腎母細(xì) 胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、霍奇金病。 柔紅霉素 (daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin): S和M期；急淋、急粒、惡性淋巴瘤、實(shí)體瘤；心臟毒性。 普卡霉素 (plicamycin)：降低血鈣；睪丸胚胎瘤。四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 1. 微管蛋白活性抑制藥 影響微管裝配和紡錘絲形成有絲分裂停止 (M期) 長(zhǎng)春堿 (vinblatine)和長(zhǎng)春新堿 (vincristin

10、e)：急性 白血病、惡性淋巴瘤、絨癌；外周神經(jīng)炎。 紫杉醇 (paclitaxel)：紫杉烷二萜；轉(zhuǎn)移性卵巢癌、 乳腺癌；周圍神經(jīng)病變、過(guò)敏反應(yīng)。長(zhǎng) 春 花，夾竹桃科被剝皮的紅豆杉在流淚南方周末 觀察版 2001-10-182. 干擾核蛋白體功能的藥物 三尖杉酯堿 (harringtonine)和高- (homo-)：抑 制蛋白質(zhì)合成起始階段，使核蛋白體分解，釋出 新生肽鏈，抑制有絲分裂；急粒、急單（急非淋）；心肌損害。 3. 影響氨基酸供應(yīng)的藥物 門(mén)冬酰胺酶 (asparaginase)：急淋；過(guò)敏反應(yīng)、 精神癥狀。 五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物 補(bǔ)充或拮抗調(diào)節(jié)平衡 （激素敏感性組織來(lái)源的腫瘤

11、具有激素依賴性，其生長(zhǎng)能被具有相反作用的激素、激素拮抗劑或抑制激素合成的藥物所抑制） 糖皮質(zhì)激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥：如他莫昔芬 (tamoxifen)，乳腺癌 第三節(jié) 抗惡性腫瘤藥的用藥原則、毒性反應(yīng)和耐藥性一、用藥原則 1. 從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)考慮 （1）招募作用：序貫 使用周期特異和非特異性藥物；對(duì)增長(zhǎng)緩慢的實(shí)體瘤，如腺癌G0期細(xì)胞較多，先用周期非特異性藥物如烷化劑，殺滅大量增殖細(xì)胞和部分Go期，驅(qū)使G。期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，即所謂的招募作用recruitment)，然后再用周期特異性藥物，殺滅S或M期癌細(xì)胞，反

12、復(fù)幾個(gè)療程，可收到滿意療效。反之，對(duì)增長(zhǎng)迅速的腫瘤如急性白血病,先用作用于S或M期的周期特異性藥物，殺滅大量繁殖期癌細(xì)胞后，再用周期非特異性藥物，殺滅殘留的癌細(xì)胞，這樣也可驅(qū)動(dòng)G。期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期。反復(fù)幾個(gè)療程，同樣可收到滿意療效。第三節(jié) 抗惡性腫瘤藥的用藥原則、毒性反應(yīng)和耐藥性（2）同步化作用：序貫使用周期特異性藥物。 首先應(yīng)用周期特異性藥物，使腫瘤細(xì)胞滯留于某一期，待藥物作用消失后，細(xì)胞同步進(jìn)入下一時(shí)期，即經(jīng)前一藥的向步化作用synchronization)后，再用作用于后時(shí)期藥物，亦可收到滿意治療效果。如先用羥基脲使細(xì)胞滯留在G0期，再用G1S期藥物.第三節(jié) 抗惡性腫瘤藥的用藥原則、毒

13、性反應(yīng)和耐藥性 2. 從生化機(jī)制考慮作: 用原理不同的抗腫瘤藥合用，往往可產(chǎn)生協(xié)同作用。 MTX(減少甲酰四氫乙酸） + 6-MP （腺苷酸和鳥(niǎo)苷酸缺乏）3. 從毒性考慮 減少毒性重疊；降低毒性 骨髓抑制毒性聯(lián)合應(yīng)用骨髓抑制作用小的藥物，潑尼松、長(zhǎng)春新堿、博來(lái)霉素4. 從抗瘤譜考慮胃腸道癌：氟尿嘧啶，塞替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素鱗癌：博來(lái)霉素、消瘤芥、甲氨蝶呤二、毒性反應(yīng) 1. 近期毒性 （1）共有反應(yīng) 骨髓抑制：激素類、長(zhǎng)春新堿、博來(lái)霉素、門(mén)冬酰胺酶除外 消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐 烷化劑 皮膚及毛發(fā)損害 博萊霉素、環(huán)磷酰胺、烷化劑（2）特有反應(yīng) 心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿 呼吸系統(tǒng)

14、毒性：博來(lái)霉素、白消安、CTX 肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類 腎和膀胱毒性：CTX、順鉑 神經(jīng)毒性：長(zhǎng)春新堿、紫杉醇、門(mén)冬酰胺酶 過(guò)敏反應(yīng)：博來(lái)霉素、門(mén)冬酰胺酶、紫杉醇2. 遠(yuǎn)期毒性 第二原發(fā)性惡性腫瘤：因抗腫瘤藥持別是烷化劑可致突變，加之其還抑制免疫功能等因此在抗腫瘤藥治療后獲得長(zhǎng)期生存的患者中，可能誘發(fā)第二原發(fā)件惡性腫瘤。 不育和致畸：許多抗腫瘤藥持別是烷化劑長(zhǎng)期應(yīng)用可使少數(shù)病人出現(xiàn)生殖功能障礙，發(fā)生不育癥，此與藥物影響生殖細(xì)胞的產(chǎn)生及內(nèi)分泌功能有關(guān)；致畸與遺傳基因突變有關(guān)。 三、耐藥性 天然耐藥性 (natural resistance)：是腫瘤細(xì)胞固有的，一 開(kāi)始它們就對(duì)抗腫瘤藥物不敏感，稱天然耐藥性(nat MralresisMnce)如處于G。期的細(xì)胞通常對(duì)抗腫瘤藥不敏感。 獲得性耐藥性 (acquired resistance) 于治療過(guò)程中產(chǎn)生的，腫瘤細(xì)胞取得的、稱獲得性耐藥性，或發(fā)生在腫瘤細(xì)胞與藥物為數(shù)不多的接觸后或發(fā)生在與藥物的長(zhǎng)期接觸中，逐步形