藥理學(xué)教學(xué)課件：中樞鎮(zhèn)痛藥

1、 中樞鎮(zhèn)痛藥 概 述鎮(zhèn)痛藥： 作用于CNS，在不影響患者意識(shí)狀態(tài)下選擇性地解除或減輕疼痛的藥物。 一、疼痛與痛覺(jué)傳導(dǎo)通路：疼痛： 快痛（劇痛）：尖銳而定位清楚的刺痛，刺激時(shí)立即發(fā)生，刺激消除后立即消失（嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、晚期癌癥、某些內(nèi)臟絞痛）。 慢痛（鈍痛）：定位不明確的“燒灼痛”，發(fā)生較慢，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（牙、神經(jīng)、肌肉、頭、關(guān)節(jié)、月經(jīng)痛）。 K+、H+ 傷害性刺激 痛覺(jué)感受器 脊髓 BK(bradikinin) PG(prostaglandin) 邊緣系統(tǒng) 大腦皮質(zhì) 情緒反應(yīng) 疼痛 鎮(zhèn)痛藥物分類(lèi)阿片生物堿類(lèi)鎮(zhèn)痛藥 嗎啡人工合成鎮(zhèn)痛藥 度冷丁 芬太尼其他鎮(zhèn)痛藥 羅痛定阿片生物堿類(lèi)鴉片史話阿片植物

2、: 罌粟的傳說(shuō)可以追溯到遠(yuǎn)古時(shí)代?？脊艑W(xué)家認(rèn)為，罌粟作為一種超然的權(quán)力象征性植物，是在新石器時(shí)代人們?cè)诘刂泻|海岸的群山中游歷時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)的，罌粟的種植則是從小亞細(xì)亞開(kāi)始，經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的歲月才在這個(gè)古老的世界傳播開(kāi)來(lái)。古希臘人至少在公元前5世紀(jì)就開(kāi)始種植與食用鴉片，雅典黃金時(shí)代的谷物女神得墨特爾(Demeter)的塑像，手里拿著麥穗與罌粟花。在慶祝谷物豐收的狂歡節(jié)上，古希臘人將酒和鴉片汁一同飲進(jìn)。1000年過(guò)去了。伊斯蘭世界禁酒卻不禁鴉片，至少在公元6世紀(jì)，鴉片已經(jīng)傳到中亞。 默林（D.M.Merlin）考察古代世界鴉片傳播狀況，指出世界歷史范圍內(nèi)鴉片傳播的路線是從西北向東南，鴉片最早出現(xiàn)于新石器時(shí)

3、代的歐洲，最終泛濫在中國(guó)。鴉片史話傳入中國(guó)鴉片進(jìn)入中國(guó)始于唐代。波斯僧人在那個(gè)時(shí)代將蠶蟲(chóng)藏在竹筒里帶到拜占庭帝國(guó)，也可能是他們將鴉片帶到長(zhǎng)安，還有另一個(gè)渠道，便是從海路來(lái)到廣州的“大食商”。此時(shí)的鴉片是一種珍貴的藥品，味道苦、氣味臊、花色卻艷麗，名字也很美，叫阿芙蓉。古希臘語(yǔ)（有人稱(chēng)為阿拉伯語(yǔ)AFYUNI的譯音）中的鴉片就被稱(chēng)為“Afyun”，與阿芙蓉音同。鴉片進(jìn)入中國(guó)，最初是作為藥品。北宋劉翰開(kāi)寶本草記：“罌粟子一名米囊子，一名御米，其米主治丹石發(fā)動(dòng)不下，飲食和竹瀝煮作粥，食極美?！彼沃x采伯密齋筆記記著名將領(lǐng)、詩(shī)人辛棄疾患痢疾，“一異僧以陳罌粟煎全料人參敗毒散，吞下威通丸十余粒即愈。” 蘇軾

4、詩(shī)中也提到：“道人歡飲雞蘇水，童子能煎罌粟湯”。李時(shí)珍本草綱目“谷部”記：“鴉片前代罕聞，近方有用者”。 鴉片史話采集“阿芙蓉是罌粟花津液，其結(jié)苞時(shí)，午后以針刺外青皮，勿損其裹皮，刺三五處，次早津出，以竹馬刮入瓷器陰干。今市者猶有苞片在內(nèi)”。 -李時(shí)珍鴉片史話應(yīng)用鴉片可以叫罌粟、阿芙蓉、合浦融或?yàn)跸悖钤缱⒁獾桨⑵梢杂糜卺t(yī)療的是公元前1600年古埃及的一篇醫(yī)學(xué)論文，文中提及阿片可以用于治療嬰兒夜哭癥。到公元前3世紀(jì)，古希臘和羅馬的書(shū)籍中才對(duì)阿片有了詳細(xì)的文字描述，當(dāng)時(shí)阿片在古希臘享有廣泛的大眾性，“阿片”(opium)一詞也是源于希臘詞語(yǔ)“opion”（阿扁），意為“罌粟汁”，希臘人將其用于

5、癲癇、毒蟲(chóng)咬傷、憂郁癥和各種瘟疫。從前，我國(guó)也稱(chēng)之為“鴉片”、“煙土”等。有斂肺，澀腸、止咳、止心腹筋骨諸痛等作用 生鴉片氣味臊臭，味道苦澀。古希臘人和酒服用，宋人和竹瀝煮湯，都可去其臊苦。有趣的是，生鴉片一旦置火燃燒，卻會(huì)發(fā)出一種香甜的氣味。阿片中的生物堿 阿片(opium)是希臘文“漿汁”的意思，來(lái)源于罌粟科植物罌粟(Papaver somniferum)未成熟蒴果漿汁的干燥物，含有20多種生物堿。 菲類(lèi)：鎮(zhèn)痛。1806年，德國(guó)學(xué)者Sertner報(bào)道從中分離出一種具有阿片樣高度活性的菲類(lèi)生物堿，并以希臘夢(mèng)幻之神(Morphus)的名字命名為嗎啡(Morphine),可待因。 異喹啉類(lèi)：平滑

6、肌松弛和舒張血管: 罌粟堿(Papaverine)嗎啡的結(jié)構(gòu)嗎啡的分子結(jié)構(gòu)A、B、C環(huán)構(gòu)成基本骨架，-N-甲基哌啶環(huán)與環(huán)B稠合，環(huán)A上的酚羥基被甲基取代，成為可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成為拮抗藥-納絡(luò)酮阿片類(lèi)生物堿藥物取代部位及取代基團(tuán)3位6位17位14位嗎啡-OH-OH-CH3-H可待因-OCH3-OH-CH3-H雙氫可待因-OCH3-OH-CH3-H海洛因-OCOCH3-OCOCH3-CH3-H納絡(luò)酮-OH=O-CH2CH=CH2-OH烯丙嗎啡-OH-OH-CH2CH=CH2-H阿片作用機(jī)制研究嗎啡1803年被分離1962年 鄒岡證明鎮(zhèn)痛部位在第三腦室周?chē)屹|(zhì)1973年 Snyde

7、r等提出腦內(nèi)存在阿片受體1975年 Hughes等成功分離出腦啡肽19921993年采用受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)和受體克隆技術(shù)證實(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在 (1,2)、(1,2)、(1,2,3)和 阿片受體阿片受體-Opioid receptors、受體65%氨基酸序列相同：其7個(gè)跨膜區(qū)段的氨基酸序列和3個(gè)細(xì)胞內(nèi)氨基酸序列襻幾乎相同，而細(xì)胞外的2個(gè)氨基酸序列襻和氨基及羧基未端的氨基酸序列差異較大。阿片受體的效應(yīng)效應(yīng)受體鎮(zhèn)痛 脊髓以上水平+ + + 脊髓水平+ + +* 外周組織+ +呼吸抑制+ + +縮瞳+ + +止咳+ +鎮(zhèn)靜（欣快）+ +焦慮胃腸活動(dòng)（抑制）+ +免疫抑制+ +阿片受體的分布下丘腦內(nèi)側(cè)、第三腦

8、室、中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)、脊髓背角區(qū)受體密度高。與鎮(zhèn)痛有關(guān)。邊緣系統(tǒng)與藍(lán)斑核與情緒和欣快感有關(guān)。延髓孤束核與抑制呼吸、鎮(zhèn)咳和交感神經(jīng)中樞活動(dòng)有關(guān)。中腦蓋前核與縮瞳有關(guān)。腦干極后區(qū)、孤束核和迷走神經(jīng)背核阿片受體與胃腸活動(dòng)有關(guān)。阿片作用機(jī)制阿片受體屬G蛋白偶連受體，抑制腺苷酸環(huán)化酶。亦可通過(guò)激活受體門(mén)控性K+通道抑制受體門(mén)控性Ca2+通道, 減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放，抑制傳導(dǎo)。嗎啡體內(nèi)過(guò)程口服首過(guò)效應(yīng)較明顯，F(xiàn)=25%。常皮下注射給藥。難過(guò)BBB（但足以產(chǎn)生藥理效應(yīng)），可通過(guò)胎盤(pán)屏障。肝代謝，嗎啡-6-葡萄糖苷酸(morphine-6-glucuronide)的活性較嗎啡強(qiáng)。t1/2=24h。腎排泄，也可由

9、乳汁和膽汁排泄。嗎啡藥理作用中樞作用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜Numeric Scale Translated into Word and Behavior ScalesPain intensityWord scaleNonverbal behaviors0No painRelaxed, calm expression1-2Least painStressed, tense expression3-4Mild painGuarded movement, grimacing5-6Moderate painMoaning, restless7-8Severe painCrying out9-10Excruciati

10、ng painIncreased intensity of above疼痛分級(jí)及表現(xiàn)嗎啡藥理作用中樞作用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜：邊緣系統(tǒng)及藍(lán)斑核。安靜時(shí)易入睡，也易喚醒。不影響意識(shí)及其他感覺(jué)。鎮(zhèn)痛：丘腦內(nèi)側(cè)、中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)、脊髓羅氏膠質(zhì)區(qū)。S.C. 510mg可減輕任何疼痛。嗎啡藥理作用中樞作用嗎啡藥理作用中樞作用呼吸抑制激動(dòng)延髓孤束核2受體有關(guān)。降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞 治療量：呼吸頻率減慢，潮氣量降低， 通氣量減少 急性中毒：呼吸頻率可降至3 4次/分 可用中樞興奮劑拮抗 呼吸抑制是嗎啡急性中毒致死的主要原因嗎啡藥理作用中樞作用鎮(zhèn)咳：作用于延腦孤束核的阿片受體抑制咳嗽中

11、樞 縮瞳：中腦蓋前核針尖樣瞳孔（中毒表現(xiàn)）催吐：興奮腦干催吐化學(xué)感受區(qū)（延髓極后區(qū)）惡心、嘔吐抑制促性腺釋放激素和促腎上腺皮質(zhì)釋放激素 的釋放，抑制抗利尿激素釋放嗎啡藥理作用外周作用消化系統(tǒng)： 治療劑量嗎啡興奮胃腸平滑肌，使胃竇張力增加、減慢胃排空速度；增加小腸靜息張力，使小腸節(jié)律性和節(jié)段性收縮幅度增大而推進(jìn)性蠕動(dòng)減弱；增加結(jié)腸張力，使推進(jìn)性蠕動(dòng)減弱或消失，延緩腸內(nèi)容物通過(guò)；同時(shí)抑制膽汁、胰液和腸液分泌，加之嗎啡對(duì)中樞的作用使便意遲鈍而造成便秘。嗎啡也興奮膽道Oddi括約肌，使膽道和膽囊內(nèi)壓增加，出現(xiàn)上腹不適甚至加重膽絞痛。嗎啡藥理作用外周作用心血管系統(tǒng) 嗎啡擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈，降低外周血管阻力和

12、抑制壓力感受器反射，產(chǎn)生體位性低血壓。此作用部分與該藥促進(jìn)組胺釋放有關(guān)。嗎啡對(duì)呼吸的抑制作用致CO2積聚可使腦血管擴(kuò)張、顱內(nèi)壓升高。嗎啡對(duì)健康人的心臟無(wú)明顯影響，治療量?jī)H輕度降低心肌耗氧量和左室舒張期末壓。嗎啡藥理作用外周作用免疫系統(tǒng) 對(duì)機(jī)體細(xì)胞和體液免疫均有抑制作用，此作用主要與受體激動(dòng)有關(guān)。表現(xiàn)為一次給藥后早期出現(xiàn)短暫的IL-1、IL-2、TNF-、TNF-和IL-10增加，繼之出現(xiàn)持久的下降，直到給藥后48小時(shí)才部分恢復(fù)。也抑制NK細(xì)胞活性、抑制細(xì)胞分裂素（刀豆素A）刺激的T細(xì)胞增殖、抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能和NO釋放。在戒斷癥狀出現(xiàn)期表現(xiàn)最為明顯。一般認(rèn)為短期應(yīng)用與交感神經(jīng)有關(guān)。長(zhǎng)期應(yīng)用

13、與下丘腦垂體腎上腺系統(tǒng)有關(guān)。嗎啡藥理作用外周作用其他作用增加輸尿管的張力和收縮幅度；抑制膀胱排空反射；增加膀胱外括約肌的張力和膀胱容積；排尿困難、尿潴留 使分娩期子宮肌張力、收縮頻率和收縮幅度傾向于回復(fù)正常而延長(zhǎng)產(chǎn)程。嗎啡臨床應(yīng)用鎮(zhèn)痛它藥無(wú)效的劇痛：嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)后、晚期癌癥；膽絞痛和腎絞痛：加用M受體阻斷藥如阿托品 山莨宕堿；心肌梗死且血壓正常者；神經(jīng)壓迫疼痛效果差。心源性哮喘：急性左心衰竭引起肺水腫，導(dǎo)致呼吸困難。需強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等綜合治療 嗎啡： 鎮(zhèn)靜和欣快，減輕病人的煩躁和恐懼 抑制中樞對(duì)CO2敏感性，呼吸由淺快變深慢，擴(kuò)血管，減少回心血量，減輕心臟負(fù)荷嗎啡臨床應(yīng)用嗎啡臨床應(yīng)用止咳

14、 止咳作用強(qiáng)大，但因成癮性強(qiáng)，一般不用。 止瀉 使推進(jìn)性胃腸蠕動(dòng)減慢 用于嚴(yán)重單純性腹瀉，對(duì)急、慢性腹瀉均有效嗎啡不良反應(yīng)治療量: 惡心、嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、眩暈、便秘、排尿困難、膽絞痛、體位性低血壓和免疫抑制等 連續(xù)多次給藥機(jī)體易產(chǎn)生耐受性和成癮性嗎啡不良反應(yīng)耐受性 藥物反復(fù)使用后，機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)強(qiáng)度遞減。表現(xiàn)為使用劑量逐漸增大和用藥間隔時(shí)間縮短。 可能原因： 1.受體下調(diào) 2.受體磷酸化 3.受體下陷 4.G蛋白脫偶聯(lián) 5.激活腺苷酸環(huán)化酶上調(diào) 6.孤啡肽生成增加 對(duì)抗阿片類(lèi)藥物作用嗎啡不良反應(yīng)成癮性 表現(xiàn)為軀體依賴(lài)性和精神依賴(lài)性，停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀，甚至意識(shí)喪失，病人精神出現(xiàn)變態(tài)，有明

15、顯強(qiáng)迫性覓藥行為等。 戒斷癥狀 停藥后出現(xiàn)興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識(shí)喪失等，造成很大痛苦。 嗎啡不良反應(yīng)成癮的治療 替代療法 美沙酮或二氫埃托啡 單獨(dú)或聯(lián)合治療， 6 7 天可基本脫癮。聯(lián)合應(yīng)用，治療期間情緒穩(wěn)定，不出現(xiàn)戒斷癥狀，且不易出現(xiàn)美沙酮或二氫埃托啡的依賴(lài)性。嗎啡不良反應(yīng)急性中毒 原因：用量過(guò)大 表現(xiàn)：昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸抑制、血壓下降、紫紺、少尿、體溫下降，甚至呼吸麻痹 搶救：人工呼吸，給氧 呼吸抑制用納洛酮治療嗎啡禁忌癥禁忌證 禁用于分娩止痛和哺乳婦女止痛，支氣管哮喘及肺心病患者，顱高壓患者可待因 codeine 在體內(nèi)約有10%部分轉(zhuǎn)化為嗎啡

16、發(fā)揮作用。各種作用均較 嗎啡弱，成癮性也較低。鎮(zhèn)痛為嗎啡的1/12， 鎮(zhèn)咳為嗎啡的1/4。無(wú)明顯鎮(zhèn)靜作用。主要用于鎮(zhèn)咳。亦有成癮性。人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶 Pethidine具有類(lèi)似嗎啡的各種中樞作用但均較嗎啡弱，作用時(shí)間比嗎啡短(24h)。成癮性比嗎啡輕。胃腸道作用弱，無(wú)應(yīng)用。無(wú)明顯中樞鎮(zhèn)咳作用可用于人工冬眠及麻醉前給藥其余同（似）嗎啡其他鎮(zhèn)痛藥延胡索乙素鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛和中樞性肌肉松弛作用。作用與阿片受體無(wú)關(guān)。可能與阻斷中樞DA受體與促進(jìn)腦啡肽表達(dá)和釋放有關(guān)。鎮(zhèn)痛作用弱于嗎啡。羅通定：前者的左旋體。納洛酮 naloxone納洛酮 naloxone競(jìng)爭(zhēng)性拮抗嗎啡的對(duì)中樞各種亞型阿片受體激動(dòng)作用用于阿片類(lèi)及其它鎮(zhèn)痛藥的急性中毒亦用于感染中毒性休克（休克時(shí)體內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)啡肽 引起心血管抑制）癌痛鎮(zhèn)痛三階梯療法世界衛(wèi)生組織提出2000年達(dá)到在全世界范圍內(nèi)“使癌癥病人不痛”的目標(biāo)，我國(guó)衛(wèi)生部1991年4月下達(dá)了關(guān)于