藥物設(shè)計(jì)學(xué)：第八章 類藥性及其評(píng)價(jià)方法和應(yīng)用

1、第八章類藥性及其評(píng)價(jià)方法和應(yīng)用候選藥開發(fā)失敗原因失敗原因比例（）藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)不良39臨床療效差30副作用大10毒性大11商業(yè)原因5藥效和藥代的關(guān)系吸收分布代謝排泄強(qiáng)度選擇性解決方法在研發(fā)早期對(duì) ADME/T 進(jìn)行評(píng)價(jià)研發(fā)中藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前一期 二期 三期臨床及時(shí)淘汰及早淘汰 理想模式傳統(tǒng)模式ADMET吸收（Absorption）分布（Distribution）代謝（Metabolism）排泄（Excretion）毒性（Toxicity）類藥性類藥性就是指和已知藥物的相似性類藥性分子：具有類藥性的化合物并不一定是藥物，成藥可能大類藥性是藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和安全性的總和類藥性評(píng)價(jià)理化性質(zhì)：分子量、親脂性

2、和pKa拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征：可旋轉(zhuǎn)鍵、氫鍵數(shù)目、極性表面積藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)：生物利用度、代謝穩(wěn)定性、血漿蛋白結(jié)合率毒性特征：藥物-藥物相互作用類藥性評(píng)價(jià)方法基于經(jīng)驗(yàn)判斷的類藥性評(píng)價(jià)基于理化性質(zhì)的類藥性評(píng)價(jià)基于ADMET性質(zhì)的類藥性評(píng)價(jià)一、基于經(jīng)驗(yàn)判斷的類藥性評(píng)價(jià)在已知藥物數(shù)據(jù)庫中提取與類藥性相關(guān)聯(lián)的理化性質(zhì)和拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征的基礎(chǔ)上形成的經(jīng)驗(yàn)規(guī)律用途：用于化學(xué)庫（組合化學(xué)物庫或虛擬化合物庫）的早期設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)缺點(diǎn)：不能區(qū)別單個(gè)化合物是“類藥”還是“非藥”數(shù)據(jù)庫藥物數(shù)據(jù)庫世界藥物索引，World Drug Index（WDI）MDL藥物數(shù)據(jù)報(bào)道數(shù)據(jù)庫，MACCS- Drug Data Report （MDDR

3、）綜合藥物化學(xué)數(shù)據(jù)庫：Comprehensive Medicinal Chemistry ( CMC)非藥物數(shù)據(jù)庫現(xiàn)有化學(xué)品目錄數(shù)據(jù)庫，Available Chemical Directory ( ACD）基于經(jīng)驗(yàn)的類藥性評(píng)價(jià)方法Lipinski法Ghose法Verber法類藥片段分析法非類藥片段分析法（一）利平斯基規(guī)則WDI數(shù)據(jù)庫中總結(jié)Lipinski，RO5規(guī)則，五倍率規(guī)則分子量500氫鍵給體 （OH和NH）5氫鍵受體10CLogP 5.0 或（MLogP 4.15 ）化合物如果違背上述規(guī)則中的兩條或多條，就很難被生物體所吸收（二） Ghose法CMC數(shù)據(jù)庫中80%藥物的理化性質(zhì)具有以下特

4、征分子量在160480之間，平均357原子數(shù)在20 70之間，平均48ALogP在-0.4 5.6之間，平均2.52摩爾折射率在40 130之間，平均97（三） Verber法Lipinski的補(bǔ)充極性表面積PSA 1402（或氫鍵供體和受體數(shù)之和12 ）可旋轉(zhuǎn)單鍵數(shù)10（四）類藥片段分析法對(duì)CMC數(shù)據(jù)庫中的藥物分解為骨架和側(cè)鏈類藥片段分析法CMC數(shù)據(jù)庫5121個(gè)分子中含有1179組不同的骨架32個(gè)骨架出現(xiàn)在50的藥物分子中六元環(huán)是最常見的結(jié)構(gòu)1246組不同的側(cè)鏈20中最常見的側(cè)鏈出現(xiàn)的頻率73最常見：羰基、甲基、羥基、甲氧基常見骨架常見骨架常見的側(cè)鏈片段（五）非類藥片段分析法非類藥性化合物：

5、non-drug-like分子特征可能導(dǎo)致毒性、生物利用度低下等不適宜成藥的特性排除非類藥化合物的標(biāo)準(zhǔn)分子中存在“非藥物”元素（如過渡金屬元素）相對(duì)分子量小于100或大于1000碳原子總數(shù)小于3分子中無氮原子、氧原子或硫原子分子中存在一個(gè)或多個(gè)預(yù)先確定的毒性或反應(yīng)活性子結(jié)構(gòu)常見的毒性或反應(yīng)活性子結(jié)構(gòu)可以和蛋白質(zhì)形成共價(jià)鍵并產(chǎn)生假陽性或毒性。二、基于理化性質(zhì)的評(píng)價(jià)親脂性pKa水溶性（一）親脂性親脂性是藥物吸收、分布、代謝、排泄和毒性的主要決定因素之一親脂性與溶解度、透膜性、代謝穩(wěn)定性、蛋白結(jié)合率密切相關(guān)脂水分配系數(shù)logP：中性化合物的脂水分配系數(shù)logD：酸性或堿性化合物在特定的pH條件下的脂

6、水分配系數(shù)脂水分配系數(shù)logD可由化合物的logP與pKa計(jì)算在一定的pH條件下，有機(jī)弱酸與有機(jī)弱堿化合物的計(jì)算公式分別為：親脂性測(cè)量方法：高通量搖瓶法，毛細(xì)管電泳法和反相色譜法預(yù)測(cè)方法：A logP，ACD logP, ClogP, MlogP，X logP（二）pKapKa決定水溶性和透膜性的主要因素之一酸性或堿性較強(qiáng)的分子，在體內(nèi)以較多解離形式存在，導(dǎo)致透膜性和生物利用度差，改善pKa可提高生物利用度胺類化合物： pKa 1011酸類化合物：pKa 35pKa測(cè)量方法：毛細(xì)管電泳法和光譜梯度分析法預(yù)測(cè)方法：商業(yè)軟件預(yù)測(cè)（三）水溶性LogS表示S：化合物飽和水溶液濃度（濃度單位：mol/L

7、）85%的藥物：LogS在 15之間其余藥物：小于5少數(shù)藥物：大于1水溶性影響水溶性的因素化合物的親脂性分子大小pKa晶體能熔點(diǎn)等水溶性測(cè)量方法：濁度法、散色法，直接紫外以及高效液相法預(yù)測(cè)方法：商業(yè)軟件預(yù)測(cè)水溶性結(jié)構(gòu)修飾改善化合物水溶性增加離子化基團(tuán)降低親脂性增加離子化基團(tuán)降低親脂性降低親脂性，增加水溶性，提高生物利用度RLogP水溶性Cmax芐氧羰基4.670.0010.108-磺?；?.70.0010.102,4-二氟芐基3.690.00120.733-吡啶甲基2.920.0711.4三、基于ADMET性質(zhì)的類藥性透膜性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白代謝穩(wěn)定性血漿穩(wěn)定性血漿蛋白結(jié)合細(xì)胞色素P450酶的抑制

8、或誘導(dǎo)作用hERG通道阻滯（一）透膜性Permeability：化合物通過生物膜的能力決定因素親脂性( log P) 氫鍵數(shù)目離子化特征大小及柔性口服吸收程度評(píng)價(jià)通常以表觀滲透系數(shù)( Papp )表示。評(píng)價(jià)模型Caco - 2人腸上皮細(xì)胞系犬腎上皮細(xì)胞系（MDCK）QSAR模型預(yù)測(cè)極性表面積和親脂性系數(shù)（log P）是決定膜滲透率（對(duì)于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）重要的因素血腦屏障穿透能力血腦屏障(blood-brain barrier， BBB）血腦分配系數(shù)(logBB)：平衡時(shí)化合物在腦和血液中的濃度分配: BB = C腦/C血血腦屏障穿透能力穿透血腦屏障的決定因素與膜滲透決定因素相似親脂性( log P)

9、 氫鍵數(shù)目離子化特征大小及柔性對(duì)化合物性質(zhì)要求更加嚴(yán)格，性質(zhì)范圍更小血腦屏障穿透能力評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)模型過度表達(dá)P-糖蛋白的MDR1- MDCK II，TR-BBB和TM-BBB等細(xì)胞單層模型預(yù)測(cè)模型Log (C腦/C血)=0.0148PSA+ 0.152ClogP+0.139（二）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物透膜的主要方式之一小肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有機(jī)銨鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白提高藥物的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)效率，可在分子中加入與底物相似的片段，如氨基酸片段伐昔洛韋的生物利用度提高35倍（三）代謝穩(wěn)定性代謝穩(wěn)定性描述化合物的代謝速度和程度代謝穩(wěn)定性低：藥物在體內(nèi)容易代謝

10、生物利用度低半衰期短清除率高代謝穩(wěn)定性評(píng)價(jià)全肝細(xì)胞代謝分析肝微粒體代謝分析S-9肝勻漿液代謝分析代謝穩(wěn)定性評(píng)價(jià)全肝細(xì)胞肝微粒體 僅包括I相代謝酶 易于保存 分析操作容易、費(fèi)用低 包括所有代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 費(fèi)用高，細(xì)胞保存不易S9肝勻漿液 包括主要I、II相代謝酶 分析操作容易、費(fèi)用低 勻漿液保存不穩(wěn)定提高代謝穩(wěn)定性引入不易代謝的原子或基團(tuán)增加易代謝片段的位阻引入不易代謝的原子或基團(tuán)t1/2=52.3mint1/2=4.6min易氧化羥基化增加易代謝片段的位阻例：倍他洛爾的甲基：易發(fā)生去甲化代謝t1/2=3.56h t1/2=1622h（四）血漿穩(wěn)定性化合物在血漿中被水解的速率和程度血漿中含有大

11、量的水解酶，可水解特定的官能團(tuán)酯，酰胺，氨基甲酸酯，內(nèi)酰胺，內(nèi)酯，磺酰胺等血漿穩(wěn)定性低：高清除率和較短的半衰期提高血漿穩(wěn)定性經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾提高特定基團(tuán)耐受水解酶的能力酰胺基代替酯基增加易水解片段位阻酰胺基代替酯基半衰期延長(zhǎng)t1/21min t1/2=69h增加易水解片段位阻t1/2=0.5ht1/2=1.5ht1/2=6ht1/2=16h（五）血漿蛋白結(jié)合藥物與血漿蛋白結(jié)合可降低藥物的分布容積，肝臟代謝和組織穿透能力，延長(zhǎng)半衰期研究方法：平衡透析和超過濾血漿蛋白結(jié)合提高血漿蛋白結(jié)合率：增加藥物的親脂性引入烷基、芳基、鹵素等疏水基團(tuán)降低血漿蛋白結(jié)合率：引入極性基團(tuán)，如氨基、羥基和羧基（六）細(xì)胞色素P450酶的抑制或誘導(dǎo)作用藥物對(duì)CYP45