B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答概述

1、B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答概述適應(yīng)性免疫應(yīng)答TCBC（細(xì)胞免疫）（體液免疫）TD抗原TI抗原抗原識別信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞活化細(xì)胞增殖細(xì)胞分化漿細(xì)胞、記憶BAb體液免疫應(yīng)答過程：抗原與具有特異性抗原受體(BCR)的B細(xì)胞結(jié)合，促使其活化、增殖、分化成漿細(xì)胞，產(chǎn)生特異性的抗體，發(fā)揮免疫效應(yīng)。分化 分泌 B 細(xì)胞抗原受體及其識別抗原的特點BCR可直接識別多種天然抗原物質(zhì)（天然蛋白、多肽、核酸、多糖、和小分子化合物）BCR識別抗原無需APC的提呈BCR識別抗原不受MHC限制BCR可以識別構(gòu)象表位或線性表位 TI 與 TD 抗 原1212CD40/CD40LB1 細(xì)胞B2 細(xì)胞Th細(xì)胞TI抗原TD 抗原CD4

2、（1）胸腺依賴性抗原 （thymus dependent antigen, TD-Ag） TD抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體時依賴于T細(xì)胞的幫助。又稱T細(xì)胞依賴性抗原。 絕大多數(shù)蛋白質(zhì)抗原（2）胸腺非依賴性抗原 （thymus independent antigen, TI-Ag） TI抗原能直接刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，而無需T細(xì)胞的幫助。又分為TI-1Ag、 TI-2Ag（一）、B細(xì)胞對TD抗原的識別BCR特異性結(jié)合抗原，產(chǎn)生B細(xì)胞活化的第一信號；B細(xì)胞內(nèi)化與其BCR結(jié)合的抗原，并進(jìn)行加工處理，形成抗原肽-MHC類分子復(fù)合物，提呈給抗原特異性Th細(xì)胞識別?；罨腡h細(xì)胞表達(dá)CD40L與B細(xì)胞膜上的CD4

3、0結(jié)合，提供B細(xì)胞活化的第二信號一、 B細(xì)胞對TD抗原的免疫應(yīng)答抗原 CD23CD28 B7-2 CD40 IL-5 FcmR IL-2 IgM IgE IL-4CD32(FcR) IgG CD21(CR2) CD40-LB 細(xì)胞的表面受體C3b,C4b（一）、 B 細(xì)胞對TD抗原的識別BCR將抗原提呈給Th細(xì)胞產(chǎn)生B細(xì)胞活化的第一信號可直接識別完整抗原，不需APC處理，各類抗原都可識別B細(xì)胞活化的第二信號1、第一信號：BCR+抗原決定簇引起B(yǎng)CR交聯(lián)通過Ig-Ig發(fā)出活化信號 BCR與抗原的結(jié)合引起受體介導(dǎo)的BCR抗原復(fù)合物的內(nèi)吞。BCR抗原復(fù)合物被質(zhì)膜包裹，在胞漿中形成內(nèi)體?？乖鳛橥庠葱?/p>

4、抗原被加工和遞呈，最后以MHC 類分子肽復(fù)合物的形式表達(dá)在B細(xì)胞的表面。在B細(xì)胞加工、遞呈抗原的同時，第一信號誘導(dǎo)B細(xì)胞的MHC 、 類分子和協(xié)同刺激分子B7表達(dá)的上調(diào)，增強(qiáng)B淋巴細(xì)胞激活Th細(xì)胞的能力。（二）、B細(xì)胞活化需要的信號B細(xì)胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑BCR交聯(lián)PLC-活化途徑MAP激酶活化途徑轉(zhuǎn)錄因子活化相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄SyK被募集并活化Ig/Ig胞質(zhì)區(qū)ITAM磷酸化活化酪氨酸激酶（Blk、Fyn或Lyn）2. B細(xì)胞活化的輔助受體 CD19/CD21/CD81C3d對第一信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)起輔助作用提高100-1000倍CD21CD19CD81B細(xì)胞共受體3.第二信號： B細(xì)胞活化的第二信號的產(chǎn)生

5、以及進(jìn)一步的增殖和分化是B細(xì)胞與Th2細(xì)胞相互作用的結(jié)果。在這一過程中，B細(xì)胞與Th2細(xì)胞的相互作用是雙向的： 一方面，B細(xì)胞作為APC通過MHC 類分子向特異性Th2細(xì)胞遞呈外源性抗原肽，為T細(xì)胞活化提供第一信號，并通過B7與CD28的相互作用為Th2提供第二活化信號。 另一方面，B細(xì)胞又從活化的Th2細(xì)胞獲得活化、增殖和分化所必需的信號。T細(xì)胞活化后誘導(dǎo)性表達(dá)CD40L，CD40L與B細(xì)胞上的CD40的結(jié)合為B細(xì)胞活化提供最強(qiáng)的第二信號。 B細(xì)胞在獲得第二信號充分活化后，B細(xì)胞和Th2細(xì)胞表面的粘附分子的相互作用加強(qiáng)兩種細(xì)胞間的結(jié)合，促進(jìn)相互作用。第1信號第2信號B細(xì)胞活化的雙信號模型CD

6、40-CD40LTh沒有Th細(xì)胞的幫助BBIFN-g , IL-4, IL-5第1信號MHC-II/抗原肽 / TCRCD4無反應(yīng)狀態(tài)4、T、B細(xì)胞相互作用Th細(xì)胞輔助B細(xì)胞免疫應(yīng)答Th細(xì)胞提供B細(xì)胞活化的第二信號（CD40/CD40L）；Th細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子協(xié)助B細(xì)胞分化 (Th1 IL-2、IFN-、Th2 IL-4、5、6)B細(xì)胞作為APC活化T細(xì)胞B細(xì)胞提供T細(xì)胞活化的第一信號（抗原肽-MHC類分子復(fù)合物）活化的B細(xì)胞提供T細(xì)胞活化的第二信號（B7/CD28）Th細(xì)胞對B細(xì)胞的輔助作用發(fā)生于外周淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)和生發(fā)中心。YYYT細(xì)胞對B細(xì)胞的輔助作用B信號1抗原BCRTh1.

7、TCR2. CD43.CD40 LTh信號2 T細(xì)胞輔助CD40MHCII三、B細(xì)胞的增殖和終末分化抗原特異性B和Th 外周免疫器官的T細(xì)胞區(qū)相互作用 B活化后進(jìn)入B細(xì)胞區(qū) 分裂增殖形成生發(fā)中心 分化成漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞四、B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟 生發(fā)中心中絕大多數(shù)B細(xì)胞發(fā)生凋亡，部分B細(xì)胞在抗原刺激和T細(xì)胞輔助下繼續(xù)分化發(fā)育，在生發(fā)中心中完成體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟、Ig類別轉(zhuǎn)換，最終形成漿細(xì)胞和記憶性B細(xì)胞。生發(fā)中心（germinal center）的形成 研究證實，B細(xì)胞活化后的增殖和分化均是在外周淋巴器官內(nèi)進(jìn)行的，其可使外周淋巴組織出現(xiàn)一定的分子和解剖特征如生發(fā)中心的形成等。

8、 1）定義：B細(xì)胞在淋巴濾泡與T細(xì)胞富集區(qū)的交接處接觸抗原刺激后的47天內(nèi)，活化的B細(xì)胞向內(nèi)遷入淋巴濾泡迅速增殖，形成生發(fā)中心。每一個成熟的生發(fā)中心由一個或幾個抗原特異性B細(xì)胞克隆增殖而來。 2）形成的條件： （1）生發(fā)中心的形成與濾泡樹突狀細(xì)胞是分不開的，濾泡樹突狀細(xì)胞細(xì)胞表面可表達(dá)補體受體（CR1、CR2和CR3）、 Fc受體和CD40L，這些分子與B細(xì)胞的活化有關(guān)。通過與濾泡樹突狀細(xì)胞的相互作用，增殖B細(xì)胞聚集于生發(fā)中心基底部深染區(qū)，而失去分裂能力的B細(xì)胞遷移至鄰近的淺染區(qū)。 （2）生發(fā)中心形成有賴于B細(xì)胞與Th細(xì)胞的相互作用。Th細(xì)胞受B細(xì)胞遞呈的抗原刺激后活化，表達(dá)CD40L,與B細(xì)

9、胞表面的CD40相互作用，促進(jìn)生發(fā)中心形成，而且還有助于維持生發(fā)中心內(nèi)B細(xì)胞的增殖和進(jìn)一步分化的能力。另外，活化的Th2細(xì)胞還可分泌各種細(xì)胞因子，其中IL-2,4,5促進(jìn)B細(xì)胞增殖，IL-2,4,5、IFN- 和TGF- 促進(jìn)B細(xì)胞分為成為分泌各種同種型抗體的漿細(xì)胞。漿細(xì)胞 B記憶 細(xì)胞暗區(qū)明區(qū)生 發(fā) 中 心樹突細(xì)胞初級淋巴小結(jié)早期生發(fā)中心生發(fā)中心（一）體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟生發(fā)中心母細(xì)胞的輕鏈和重鏈V基因可發(fā)生高頻率的點突變，稱為體細(xì)胞高頻突變；導(dǎo)致BCR多樣性及體液免疫應(yīng)答中抗體的多樣性。再次免疫應(yīng)答時抗原會優(yōu)先結(jié)合高親和力的BCR，產(chǎn)生高親和力的抗體，稱為抗體親和力成熟；（二）I

10、g的類別轉(zhuǎn)換在免疫應(yīng)答中首先分泌IgM，隨后可表達(dá)IgG、IgA或IgE，而其IgV區(qū)不發(fā)生改變，這種可變區(qū)相同而Ig類別發(fā)生變化的過程稱為Ig的類別轉(zhuǎn)換或同種型轉(zhuǎn)換。機(jī)制：同一V區(qū)基因與不同重鏈C基因的重排。（三）漿細(xì)胞的形成又稱抗體形成細(xì)胞，是B細(xì)胞分化的終末細(xì)胞，能合成和分泌特異性抗體；大部分遷入骨髓，在較長時間內(nèi)持續(xù)產(chǎn)生抗體；表面不再表達(dá)BCR和MHC類分子，不能再與抗原起反應(yīng)，也失去了與Th相互作用的能力；（四）記憶性B細(xì)胞的產(chǎn)生生發(fā)中心中存活下來的B細(xì)胞，或分化發(fā)育成漿細(xì)胞，或成為記憶性細(xì)胞離開生發(fā)中心進(jìn)入血液參與再循環(huán)；記憶性B細(xì)胞不產(chǎn)生Ig，但再次與同一抗原相遇時可迅速活化，產(chǎn)

11、生大量抗原特異的Ig。 五、B細(xì)胞的效應(yīng) 抗體的效應(yīng)記憶性B細(xì)胞的效應(yīng)抗體效應(yīng)細(xì)菌代謝產(chǎn)物或其它大分子抗原細(xì)菌1. 抗原抗體復(fù)合物2. 調(diào)理吞噬作用(肥大細(xì)胞脫顆粒)4. 炎癥反應(yīng)3. 補體介導(dǎo)殺傷第二節(jié) B 細(xì)胞對TI 抗原的免疫應(yīng)答 TI 抗原12B1 細(xì)胞TI-1 抗原TI抗原分為TI-1和TI-2抗原兩類。TI-1抗原：又被稱為B細(xì)胞絲裂原，如LPS，成熟或不成熟的B細(xì)胞均可被激活。高濃度時經(jīng)絲裂原受體與B細(xì)胞結(jié)合誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞增殖和分化；低濃度時激活抗原特異性B細(xì)胞。激活初始B細(xì)胞無需Th細(xì)胞輔助，誘導(dǎo)產(chǎn)生低親和力的IgM，單獨不足以誘導(dǎo)Ig類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟及記憶性B細(xì)胞形

12、成。TI-2抗原：多為細(xì)菌胞壁與莢膜多糖，具有高度重復(fù)的結(jié)構(gòu)，僅能激活成熟的B細(xì)胞，應(yīng)答的主要是B-1細(xì)胞。通過其高度重復(fù)的抗原表位使B細(xì)胞的mIg廣泛交聯(lián)而被激活，但過度交聯(lián)會使成熟B細(xì)胞出現(xiàn)耐受。TI-2抗原誘導(dǎo)B細(xì)胞的激活LPS LPS receptor Polymeric antigen TI-1 抗原 TI-2 抗原 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)B cell 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)BCRBCR三 體液免疫的效應(yīng)機(jī)制（一）、體液免疫應(yīng)答的特點：1.抗體對蛋白抗原（TD-Ag）的反應(yīng)需要B和T淋巴細(xì)胞共同參與。2.抗體對TI-Ag的反應(yīng)不需抗原特異性的Th輔助。 3 對TD-Ag的體液免疫應(yīng)答具有高度特異性，產(chǎn)生多種不同

13、類別的同種型抗體（IgM、IgG及其亞型、IgE和IgA），調(diào)節(jié)不同的效應(yīng)器發(fā)揮功能。而對TIAg抗原的應(yīng)答相對簡單，主要是IgM和一些IgG抗體生成。因此：機(jī)體對細(xì)菌（富含多糖、脂類外殼）的體液免疫應(yīng)答，由于細(xì)菌富含多糖、脂類外殼通常以生成IgM為主，可通過激活補體系統(tǒng)，發(fā)揮調(diào)理作用和吞噬細(xì)菌作用；而病毒由于外殼主要由蛋白質(zhì)組成，對病毒的應(yīng)答以IgG為主，可封閉病毒的外殼蛋白阻止其進(jìn)入宿主細(xì)胞，也能發(fā)揮調(diào)理吞噬作用清楚病毒。對蠕蟲的類寄生蟲的應(yīng)答以IgE為主，參與嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷蠕蟲的作用。4 對蛋白類抗原的初次和再次應(yīng)答具有顯著的不同。再次應(yīng)答比初次應(yīng)答發(fā)生更快，產(chǎn)生的抗體更多。5

14、體液免疫應(yīng)答發(fā)生的發(fā)生場所在外周淋巴器官。6 B細(xì)胞激活和抗體形成細(xì)胞的產(chǎn)生過程由不同連續(xù)的時期組成（包括B細(xì)胞的發(fā)育、成熟、激活、增殖、分化、抗體分泌等過程）。 其中抗體是體液免疫的效應(yīng)分子，其發(fā)揮效應(yīng)時具有以下幾個特點： 1）抗體產(chǎn)生的場所是在外周淋巴器官和骨髓，而發(fā)揮作用的場所遠(yuǎn)離產(chǎn)生器官. 2）介導(dǎo)免疫保護(hù)作用的抗體，初次應(yīng)答由漿細(xì)胞產(chǎn)生，再次應(yīng)答由記憶性B細(xì)胞產(chǎn)生； 3）體液免疫的效應(yīng)大多數(shù)是由Ig重鏈的恒定區(qū)（Fc段）介導(dǎo)的。 4）只有在抗原與相應(yīng)的Ig的可變區(qū)結(jié)合后，才能刺激恒定區(qū)發(fā)揮效應(yīng)。（二）、體液免疫應(yīng)答的效應(yīng)機(jī)制 體液免疫應(yīng)答的效應(yīng)分子是抗體，其生理功能是中和并除去相應(yīng)的

15、抗原。對抗原或微生物的有效清除，需幾種不同的效應(yīng)機(jī)制共同發(fā)揮效應(yīng)： 對微生物及其毒素的中和作用（neutralization） 中和作用是抗體發(fā)揮的唯一一個直接由可變區(qū)與相應(yīng)抗原結(jié)合，不需要Ig恒定區(qū)參與的功能。 許多微生物及其毒素與宿主細(xì)胞表面的特異性膜受體結(jié)合，而進(jìn)入宿主細(xì)胞，導(dǎo)致宿主細(xì)胞的溶解、死亡。抗體與相應(yīng)的微生物表面抗原或毒素結(jié)合，阻斷了其與宿主細(xì)胞受體的特異性結(jié)合，從而發(fā)揮抗微生物及其毒素作用。 調(diào)理作用（opsonization） 指抗體、補體促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌等顆粒性抗原的作用。抗體的調(diào)理作用是指IgG抗體的Fc段與中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞上的IgG Fc段受體結(jié)合，F(xiàn)c受體向

16、胞內(nèi)傳遞活化信號，從而增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用。 抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC) 寄生蟲形體較大，不能有效地被巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞吞噬，因此，嗜酸性粒細(xì)胞通過ADDC效應(yīng)殺傷寄生蟲，是機(jī)體抗寄生蟲感染的主要機(jī)制。四、 體液免疫應(yīng)答抗體產(chǎn)生的 一般規(guī)律（一）初次應(yīng)答潛伏期：抗原刺激后至血清中能測到特異抗體前的階段；對數(shù)期：抗體量呈指數(shù)增長；平臺期：血清中抗體濃度基本維持在一個相當(dāng)穩(wěn)定的較高水平；下降期：血清中抗體濃度慢慢下降。（二）再次應(yīng)答潛伏期短；誘發(fā)再次應(yīng)答所需抗原劑量??；抗體濃度增加快，快速到達(dá)平臺期，平臺高；抗體維持時間長；再次應(yīng)答主要產(chǎn)生高親和力的抗體IgG， 而初次應(yīng)答中主要產(chǎn)生低親和力的IgM。 這些差別主要是由于參與兩種應(yīng)答的細(xì)胞不同引起的，參加初次應(yīng)答的是初始B細(xì)胞和初始Th2細(xì)