醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)：第6章 線粒體與細(xì)胞的能量代謝

1、第六章 線粒體與細(xì)胞的能量代謝第一節(jié) 線粒體的基本特征一、線粒體的形態(tài)、數(shù)量和結(jié)構(gòu)二、線粒體的化學(xué)組成三、線粒體的遺傳體系四、核編碼蛋白質(zhì)的線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)五、線粒體的起源一、線粒體的形態(tài)、數(shù)量和結(jié)構(gòu) 線粒體的形態(tài)、大小、數(shù)量和分布，在不同細(xì)胞內(nèi)變化很大，就是同一細(xì)胞在不同的生理狀態(tài)下也不一樣。線粒體在生活細(xì)胞中具有多形性、易變性、運(yùn)動(dòng)性和適應(yīng)性等特點(diǎn)。 形狀: 以線狀和顆粒狀較為常見，也可見啞鈴形等其它形狀。 大?。阂话阒睆?.5-1m，長1.5-3.0m，在胰臟外分泌細(xì)胞中可 長達(dá)10-20m，稱巨線粒體。 數(shù)量：從一個(gè)至數(shù)百個(gè)到數(shù)千個(gè)不等。單細(xì)胞鞭毛藻僅1個(gè)，酵母 細(xì)胞具有一個(gè)大型分支的線粒體

2、，巨大變形蟲達(dá)50萬個(gè)；許 多哺乳動(dòng)物成熟的紅細(xì)胞中無線粒體。 線粒體數(shù)目還與細(xì)胞的生理功能與代謝狀態(tài)有關(guān)。 分布：以有利于細(xì)胞需能部位的能量供應(yīng)的方式進(jìn)行。（一）形狀形狀:以線狀和顆粒狀較為常見，也可見啞鈴形等其它形狀。（二）分布 線粒體在細(xì)胞中的分布往往靠近ATP用量高的位置，例如：心肌細(xì)胞中，線粒體位于靠近收縮器的部位，提供收縮所需的ATP.精子中線粒體位于尾部，圍繞鞭毛的中軸，鞭毛運(yùn)動(dòng)需要ATP.（三）超微結(jié)構(gòu) 線粒體是由雙層單位膜套疊形成的封閉性膜囊結(jié)構(gòu)。線粒體的超微結(jié)構(gòu)按照功能可分為以下幾部分空間區(qū)隔：外膜(outer membrane）：含孔蛋白(porin)，允許10000以下

3、的分子通過，通透性較高。內(nèi)膜(inner membrane）：高度不通透性，向內(nèi)折疊形成嵴（cristae），含有與能量轉(zhuǎn)換相關(guān)的蛋白。膜間隙（intermembrane space）：含許多可溶性酶、底物及輔助因子，利用ATP使其他核苷酸磷酸化?；|(zhì)（matrix）：含三羧酸循環(huán)酶系、線粒體基因表達(dá)酶系等以及線粒體DNA, RNA，核糖體。1.外膜膜厚約5-7nm，含50%的脂類和50%的蛋白質(zhì)，具有多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，孔蛋白（porin）構(gòu)成的親水通道，允許分子量為5KD以下的分子通過，1KD以下的分子可自由通過。標(biāo)志酶為單胺氧化酶。 2.內(nèi)膜厚約4.5nm，含100種以上的多肽，蛋白質(zhì)和脂類的

4、比例高于4:1。心磷脂含量高（達(dá)20%）、缺乏膽固醇，類似于細(xì)菌。通透性很低，僅允許不帶電荷的小分子物質(zhì)通過，大分子和離子通過內(nèi)膜時(shí)需要特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。線粒體氧化磷酸化的電子傳遞鏈位于內(nèi)膜，內(nèi)膜的標(biāo)志酶為細(xì)胞色素C氧化酶。線粒體膜上與能量轉(zhuǎn)換相關(guān)的蛋白：執(zhí)行氧化反應(yīng)的電子傳遞鏈ATP合成酶線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（1）線粒體內(nèi)膜嵴上的亞單位內(nèi)膜向線粒體基質(zhì)褶入形成嵴（cristae），嵴有兩種類型：板層狀、管狀，但多呈板層狀。嵴上覆有基粒（elementary particle），基粒由頭部（F1偶聯(lián)因子）和基部（F0偶聯(lián)因子）構(gòu)成，F(xiàn)0嵌入線粒體內(nèi)膜?；Ｓ址Q為ATP合成酶（2）轉(zhuǎn)位接觸點(diǎn) 在線粒

5、體內(nèi)外膜上存在一些相互接觸的位點(diǎn)，稱為轉(zhuǎn)位接觸點(diǎn)，主要用于蛋白質(zhì)等物質(zhì)進(jìn)出線粒體的通道。 外膜轉(zhuǎn)位子（Tom）：受體蛋白 內(nèi)膜轉(zhuǎn)位子（Tim）：通道蛋白 3.基質(zhì)多種酶類： 三羧酸循環(huán)、脂肪酸氧化、氨基酸分解、蛋白質(zhì)合成的酶系。遺傳系統(tǒng)： 線粒體基因表達(dá)酶系、線粒體雙鏈環(huán)狀DNA, RNA，核糖體。二、線粒體的化學(xué)組成（一) 線粒體組分分離方法（二）線粒體的化學(xué)組成（三）線粒體酶的定位低滲溶液中，水引起外膜崩裂，釋放出膜間隙物質(zhì)。離心得到不能沉淀的部分為膜間隙物質(zhì)沉淀轉(zhuǎn)移到高滲溶液中引起收縮。密度梯度離心分離出外膜裂解并離心分離出內(nèi)膜和基質(zhì)。（一）線粒體組分分離方法膜間隙物質(zhì)外膜形成的囊泡內(nèi)膜

6、形成的囊泡基質(zhì)物質(zhì)蛋白質(zhì)(線粒體干重的6570)-內(nèi)膜和基質(zhì)上脂類(線粒體干重的2530)：磷脂占3/4以上，外膜主要是卵磷脂， 內(nèi)膜主要是心磷脂。 線粒體脂類和蛋白質(zhì)的比值: 內(nèi)膜 1 : 4 外膜 1 : 1 DNA、RNA、維生素和各類無機(jī)離子（二）線粒體的化學(xué)組成（三）線粒體酶的定位與標(biāo)志酶部 位酶 的 名 稱部 位酶 的 名 稱外膜單胺氧化酶NADH-細(xì)胞色素c還原酶（對魚藤酮不敏感）犬尿酸羥化酶?；o酶A合成酶內(nèi)膜細(xì)胞色素b，c，c1，a，a3氧化酶ATP合成酶系琥珀酸脫氫酶-羥丁酸和-羥丙酸脫氫酶肉毒堿酰基轉(zhuǎn)移酶丙酮酸氧化酶NADH脫氫酶（對魚藤酮敏感）膜間隙腺苷酸激酶二磷酸激酶

7、核苷酸激酶基質(zhì)檸檬酸合成酶、蘋果酸脫氫酶延胡索酸酶、異檸檬酸脫氫酶順烏頭酸酶、谷氨酸脫氫酶脂肪酸氧化酶系、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、蛋白質(zhì)和核酸合成酶系、丙酮酸脫氫酶復(fù)合物線粒體是含酶最多的細(xì)胞器：120多種，分布不同的部位。 三、線粒體的遺傳與表達(dá)體系線粒體是半自主性的細(xì)胞器： 自身含有遺傳表達(dá)系統(tǒng)(自主性)；但編碼的遺傳信息十分有限，其RNA轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯、自身構(gòu)建和功能發(fā)揮等必須依賴核基因組編碼的遺傳信息(自主性有限)。 （一）線粒體有自己的基因組線粒體DNA線粒體DNA（mtDNA）形狀、大小、數(shù)量等特征：雙鏈環(huán)狀(除綠藻mtDNA，草履蟲mtDNA)mtDNA大小在動(dòng)物中變化不大，但在植物中

8、變化較大（高等植物：120kbp200kbp）人mtDNA：16,569bp，37個(gè)基因(編碼12S,16S rRNA；22種tRNA；13種多肽：NADH脫氫酶7個(gè)亞基，cyt b-c1復(fù)合物中1個(gè)cytb，細(xì)胞色素C氧化酶3個(gè)亞基， ATP合成酶2個(gè)Fo亞基)1.線粒體DNA特點(diǎn)無組蛋白結(jié)合，DNA裸露。mtDNA分子為環(huán)狀雙鏈DNA分子，外環(huán)為重鏈（H），內(nèi)環(huán)為輕鏈（L）。 動(dòng)物mtDNA的周長約5m，約16.5kb,酵母mtDNA較大；人的mtDNA共編碼37個(gè)基因。每個(gè)線粒體中約5-10個(gè)mtDNA。主要編碼線粒體的tRNA、rRNA及一些線粒體蛋白質(zhì)。mtDNA以半保留方式進(jìn)行自我

9、復(fù)制。復(fù)制方式類似原核細(xì)胞。mtDNA復(fù)制的時(shí)間主要在細(xì)胞周期的S期及G2期，但并不受周期的影響。DNA先復(fù)制，隨后線粒體分裂。復(fù)制仍受核控制。2.線粒體具有與核基因不同的遺傳密碼（二）線粒體蛋白質(zhì)合成線粒體合成蛋白質(zhì)的種類十分有限線粒體蛋白質(zhì)合成體系對核基因組具有依賴性不同來源的線粒體基因，表達(dá)產(chǎn)物既有共性，也存在差異1.線粒體合成蛋白質(zhì)的種類十分有限線粒體的蛋白質(zhì)來源兩部分：絕大部分（1000多種蛋白質(zhì)）是由核DNA編碼，在細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)的核糖體上合成，再轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體各部分；少數(shù)是由mtDNA編碼，在線粒體的核糖體上合成（僅十余種）。人的線粒體DNA編碼的多肽為細(xì)胞色素c氧化酶的3個(gè)亞基，F(xiàn)0

10、的2個(gè)亞基，NADH脫氫酶的7個(gè)亞基和細(xì)胞色素b等13條多肽。酵母線粒體主要酶復(fù)合物的生物合成2.線粒體蛋白的合成對核基因具有依賴性復(fù)制與轉(zhuǎn)錄需胞質(zhì)提供核基因編碼的多聚酶。翻譯需要胞質(zhì)提供核糖體大亞單位和小亞單位的大部分蛋白質(zhì)與氨基酸。tRNA上氨基酸的連接需要的氨?；铣擅敢彩怯砂|(zhì)提供?；|(zhì)內(nèi)的三羧酸循環(huán)酶系、內(nèi)膜上的電子傳遞鏈蛋白都是胞質(zhì)合成。四、核編碼蛋白質(zhì)的線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)線粒體DNA編碼37個(gè)基因，其它約1000個(gè)基因產(chǎn)物需由核基因編碼并在胞質(zhì)中合成后轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體。翻譯后轉(zhuǎn)運(yùn)，胞質(zhì)合成的線粒體蛋白質(zhì)由游離的核糖體合成。在轉(zhuǎn)運(yùn)前，以非折疊的前體形式（N端的導(dǎo)肽+ 成熟蛋白）存在。線粒體內(nèi)、

11、外膜之間存在著接觸點(diǎn)，信號肽（導(dǎo)肽）牽引蛋白質(zhì)前體運(yùn)送時(shí)，可通過內(nèi)外膜的接觸點(diǎn)，一步進(jìn)入基質(zhì)。 （一）核編碼蛋白向線粒體基質(zhì)中的轉(zhuǎn)運(yùn)需要條件：（1）基質(zhì)導(dǎo)入序列（MTS)： 所有在細(xì)胞質(zhì)合成的前體蛋白輸入到線粒體基質(zhì)的N-端一段序列，富含精氨酸、賴氨酸、絲氨酸和蘇氨酸的。（2）分子伴侶：保持前體蛋白的非折疊狀態(tài)NAC:新生多肽復(fù)合物，與少數(shù)前體蛋白相互作用，增加蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的準(zhǔn)確性。hsp70：熱休克蛋白70，和大多數(shù)前體蛋白結(jié)合，打開折疊，防止聚集。1.轉(zhuǎn)運(yùn)過程前體蛋白合成后與胞質(zhì)hsp70蛋白結(jié)合，然后結(jié)合到線粒體受體蛋白上。前體蛋白在受體幫助下前導(dǎo)序列進(jìn)入內(nèi)外膜連接處的蛋白通道內(nèi)。線粒體內(nèi)

12、的hsp70蛋白與進(jìn)入線粒體腔的前導(dǎo)肽鏈交聯(lián)結(jié)合，阻止了肽鏈退回細(xì)胞質(zhì)（布朗棘輪模型）線粒體內(nèi)的基質(zhì)作用蛋白酶（MPP)切除前導(dǎo)肽序列，肽段在hsp70和hsp10及hsp60的協(xié)助下重新折疊成有活性的蛋白。（二）核編碼蛋白向線粒體其他部位的轉(zhuǎn)運(yùn) 進(jìn)入線粒體其他部位（膜間隙、內(nèi)膜和外膜）的蛋白質(zhì)，除了具有基質(zhì)導(dǎo)入序列（MTS)外，一般還有第二類信號序列，它們通過與進(jìn)入線粒體基質(zhì)類似的機(jī)制進(jìn)入線粒體其它部位。1.進(jìn)入線粒體膜間隙進(jìn)入線粒體膜間隙的多肽，有三種情況：具有膜間隙導(dǎo)入序列（ISTS）, 在基質(zhì)導(dǎo)入序列MTS引導(dǎo)下進(jìn)入基質(zhì)后，再在ISTS引導(dǎo)下進(jìn)入膜間隙。ISTS作為轉(zhuǎn)移終止序列，蛋白前

13、體側(cè)向運(yùn)動(dòng)插入內(nèi)膜后切除終止序列進(jìn)入膜間隙。直接通過外膜上的特定通道進(jìn)入膜間隙（如細(xì)胞色素C通過外膜上的類孔蛋白P70進(jìn)入膜間隙。2.進(jìn)入線粒體外膜進(jìn)入外膜的蛋白具有不被切除的N端信號序列，其后還有疏水性序列作為停止轉(zhuǎn)移序列，然后蛋白質(zhì)被TOM復(fù)合體安裝到外膜上，如線粒體的各類孔蛋白。 3.進(jìn)入線粒體內(nèi)膜駐留內(nèi)膜的蛋白前體從TOM復(fù)合物出來后與膜間隙的Tim9/Tim10或Tim8/Tim13復(fù)合物結(jié)合，然后在TIM22復(fù)合物（由Tim10、Tim12、Tim18、Tim22和Tim54構(gòu)成）的催化下插入內(nèi)膜。五、線粒體的生物發(fā)生 線粒體的增殖具有不同的觀點(diǎn)，現(xiàn)在普遍接受的觀點(diǎn)是： 原來的線粒

14、體分裂或出芽而來。（一）線粒體分裂增殖圖像（二）線粒體另兩種增殖方式六、線粒體的起源 目前普遍接受的假說為內(nèi)共生學(xué)說：線粒體可能起源于與古老的厭氧真核細(xì)胞共生的好氧的早期細(xì)菌。（一）內(nèi)共生起源學(xué)說的主要論據(jù)線粒體基因組在大小、形態(tài)和結(jié)構(gòu)方面與細(xì)菌相似。有自己完整的蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)，蛋白質(zhì)合成機(jī)制有很多類似細(xì)菌而不同于真核生物。兩層被膜有不同的進(jìn)化來源，外膜與細(xì)胞的內(nèi)膜系統(tǒng)相似，內(nèi)膜與細(xì)菌 質(zhì)膜相似。以分裂的方式進(jìn)行繁殖，與細(xì)菌的繁殖方式相同。能在異源細(xì)胞內(nèi)長期生存，說明線粒體和葉綠體具有的自主性與共生性 的特征。（二）內(nèi)共生假說的不足之處從進(jìn)化角度，不能解釋在代謝上明顯占優(yōu)勢的共生體反而將大量的

15、遺傳信息轉(zhuǎn)移到宿主細(xì)胞中？線粒體基因組中存在內(nèi)含子，而真細(xì)菌原核生物基因組中不存在內(nèi)含子，如果同意內(nèi)共生起源學(xué)說的觀點(diǎn)，那么線粒體內(nèi)含子從何發(fā)生？第二節(jié) 細(xì)胞呼吸與能量轉(zhuǎn)換一、細(xì)胞呼吸細(xì)胞呼吸的概念： 在特定細(xì)胞器（主要是線粒體）內(nèi)，在O2的參與下，分解各種大分子物質(zhì)，產(chǎn)生CO2；同時(shí)，分解代謝釋放的能量儲存于ATP中的過程，稱為細(xì)胞呼吸，也稱生物氧化或細(xì)胞氧化。（一）細(xì)胞呼吸的特點(diǎn)（二）細(xì)胞的能量轉(zhuǎn)換有氧呼吸 場 所 反應(yīng)物 產(chǎn) 物 釋能第一階段（糖酵解）第二階段（三羧酸循環(huán)）第三階段（氧化磷酸化）細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)葡萄糖丙酮酸H少量丙酮酸CO2、H少量H、O2H2O大量線粒體線粒體（三）有氧呼吸三

16、個(gè)階段的比較（四）第一階段糖酵解細(xì)胞質(zhì)中，葡萄糖經(jīng)糖酵解途徑分解生成2分子丙酮酸，形成2分子NADH+H+,并通過底物水平磷酸化方式凈生成2個(gè)ATP分子。1.底物水平磷酸化底物水平磷酸化：由高能底物水解放能，直接將高能磷酸鍵從底物轉(zhuǎn)移到ADP上生成ATP。2. NADH+H+通過穿梭機(jī)制進(jìn)入線粒體 糖酵解過程產(chǎn)生的還原當(dāng)量（NADH+H+）本身不能通過線粒體內(nèi)膜，必須借助線粒體內(nèi)膜上的特異性穿梭系統(tǒng)進(jìn)入線粒體。（圖中顯示了NADH的穿梭機(jī)制：蘋果酸天冬氨酸穿梭和a-磷酸甘油穿梭系統(tǒng)（存在于腦和昆蟲肌肉）3.丙酮酸在線粒體基質(zhì)中氧化脫羧形成乙酰CoA（五）第二階段三羧酸循環(huán)線粒體基質(zhì)中，乙酰Co

17、A與草酰乙酸結(jié)合成檸檬酸而進(jìn)入三羧酸循環(huán)（TAC,也稱檸檬酸循環(huán)），經(jīng)一系列反應(yīng)，乙?；谎趸纸?，草酰乙酸再生。這一過程產(chǎn)生了大量NADH和FADH2,以及GTP。三羧酸循環(huán)是三大營養(yǎng)素（糖、脂肪和氨基酸）在體內(nèi)的最終代謝通路，它們在體內(nèi)生物氧化都將產(chǎn)生乙酰CoA，然后進(jìn)入三羧酸循環(huán)而降解。（六）第三階段氧化 磷酸化氧化磷酸化是釋放代謝能的主要環(huán)節(jié)，釋放的能量大部分用于生成ATP。氧化(電子傳遞、消耗氧, 放能)與磷酸化(ADP+Pi，儲能) 同時(shí)進(jìn)行，密切偶聯(lián)，分別由兩個(gè)不同的結(jié)構(gòu)體系執(zhí)行。呼吸鏈與ATP合成酶復(fù)合體是氧化磷酸化的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。它們都位于線粒體內(nèi)膜上。1.電子傳遞鏈氧化的分子基

18、礎(chǔ)呼吸鏈?zhǔn)茄趸^程的分子基礎(chǔ)。底物代謝脫下的氫原子，通過多種酶和輔酶所催化的連鎖反應(yīng)，最后與氧結(jié)合生成水，這一傳遞過程成為呼吸鏈。參與的酶和輔酶在線粒體內(nèi)膜上按一定的順序排列，進(jìn)行氫和電子的傳遞，又稱電子傳遞鏈。（1）電子傳遞鏈的四種酶復(fù)合物復(fù)合物：NADH-CoQ還原酶復(fù)合物（既是電子傳遞體又是質(zhì)子移位體） 組成：含42個(gè)蛋白亞基，至少6個(gè)Fe-S中心和1個(gè)黃素蛋白 作用：催化NADH氧化，從中獲得2高能電子輔酶Q； 泵出4 H+復(fù)合物：琥珀酸脫氫酶復(fù)合物（是電子傳遞體而非質(zhì)子移位體） 組成：含F(xiàn)AD輔基，2Fe-S中心， 作用：催化2低能電子FAD Fe-S輔酶Q (無H+泵出)復(fù)合物：細(xì)

19、胞色素bc1復(fù)合物（既是電子傳遞體又是質(zhì)子移位體） 組成：包括1cyt c1、1cyt b、1Fe-S蛋白 作用：催化電子從還原型泛醌 （UQH2）cytc；泵出4個(gè)H+（2個(gè)來自UQ， 2個(gè)來自基質(zhì)） 復(fù)合物：細(xì)胞色素C氧化酶（既是電子傳遞體又是質(zhì)子移位體） 組成： 二聚體，每一單體含13個(gè)亞基， 作用：催化電子從cyt c分子O2形成水，2H+泵出， 2H+參與形成水。（2）兩條呼吸鏈電子傳遞鏈的四種復(fù)合物組成兩種呼吸鏈：NADH呼吸鏈, FADH2呼吸鏈；主呼吸鏈：由復(fù)合物I、III、IV組成，催化NADH的脫氫氧化。次呼吸鏈：由復(fù)合物、構(gòu)成，催化琥珀酸的脫氫氧化，來自FADH2的電子不

20、經(jīng)過復(fù)合物。2.ATP合成酶復(fù)合物磷酸化的物質(zhì)基礎(chǔ)線粒體內(nèi)膜（包括嵴）的內(nèi)表面附著的圓球形基粒。分為球形的F1（頭部）和嵌入膜中的F0（基部），它可以利用質(zhì)子動(dòng)力勢合成ATP，也可以水解ATP，轉(zhuǎn)運(yùn)質(zhì)子，屬于F型質(zhì)子泵。（1）分子結(jié)構(gòu)ATP合成酶復(fù)合體，也稱F0F1ATP合成酶。F1由5種多肽組成33復(fù)合體，具有三個(gè)ATP合成的催化位點(diǎn)（每個(gè)亞基具有一個(gè)）。F0由三種多肽組成ab2c12復(fù)合體，嵌入內(nèi)膜，12個(gè)c亞基組成一個(gè)環(huán)形結(jié)構(gòu)，具有質(zhì)子通道，可使質(zhì)子由膜間隙流回基質(zhì)。 （2）ATP合成的結(jié)合變構(gòu)機(jī)制質(zhì)子通過F0時(shí)，引起c亞基構(gòu)成的環(huán)旋轉(zhuǎn)，從而帶動(dòng)亞基旋轉(zhuǎn)，由于亞基的端部是高度不對稱的，它

21、的旋轉(zhuǎn)引起亞基3個(gè)催化位點(diǎn)構(gòu)象的周期性變化（L、T、O），不斷將ADP和Pi加合在一起，合成ATP。 3.氧化與磷酸化的偶聯(lián)機(jī)制化學(xué)滲透假說P. Mitchell（1961）提出“化學(xué)滲透假說，獲得1978年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。認(rèn)為：電子沿呼吸鏈傳遞時(shí)，所釋放的能量將質(zhì)子從內(nèi)膜基質(zhì)側(cè)泵至膜間隙，形成質(zhì)子動(dòng)力勢（ P），這種勢能驅(qū)動(dòng)下，H+穿過ATP合成酶的質(zhì)子通道回到基質(zhì)，引起ATP合成酶的構(gòu)象改變，同時(shí)合成ATP,電化學(xué)梯度中蘊(yùn)藏的能量儲存到ATP高能磷酸鍵。 （1）偶聯(lián)機(jī)制示意圖（2）質(zhì)子動(dòng)力勢乃ATP合成的動(dòng)力 跨越線粒體內(nèi)膜的整個(gè)H+電化學(xué)梯度由起因于膜電位的大的力和起因于H+濃度梯度的小的

22、力組成，這兩股力聯(lián)合產(chǎn)生總的質(zhì)子動(dòng)力驅(qū)動(dòng)H+進(jìn)入基質(zhì)空間。（3）質(zhì)子動(dòng)力勢也是推動(dòng)線粒體內(nèi)膜物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的動(dòng)力（七）線粒體內(nèi)能量代謝小結(jié)第三節(jié) 線粒體與疾病、衰老及細(xì)胞凋亡線粒體是一個(gè)對環(huán)境變化十分敏感的細(xì)胞器，在許多疾病狀態(tài)下，線粒體的結(jié)構(gòu)和功能都會發(fā)生相應(yīng)的改變，并成為疾病病理變化的一部分。另一方面，線粒體的異常也可能成為疾病發(fā)生的原因，這種以線粒體結(jié)構(gòu)或功能異常為主要病因的一大類疾病稱為線粒體病(MD)。線粒體還與細(xì)胞與機(jī)體的衰老以及細(xì)胞的凋亡有著密切的關(guān)系。一、疾病過程中的線粒體變化中毒、感染線粒體亦可發(fā)生腫脹甚至破裂。原發(fā)性肝癌細(xì)胞癌變線粒體嵴的數(shù)目逐漸下降而最終成為液泡狀線粒體；缺血性

23、損傷線粒體也會出現(xiàn)結(jié)構(gòu)變異如凝集、腫脹等；壞血病組織中有時(shí)也可見二到三個(gè)線粒體融合成一個(gè)大的線粒體的現(xiàn)象，稱為線粒體球；氰化物、CO等可阻斷呼吸鏈上的電子傳遞，造成生物氧化中斷、細(xì)胞死亡。二、mtDNA突變引起的疾病目前已知的100多種MD，其原發(fā)機(jī)制都是mtDNA異常引起的遺傳性疾病。主要是電子傳遞與氧化磷酸化過程中酶系的異常。線粒體病是一組多系統(tǒng)疾病，因中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌對能量的依賴性最強(qiáng)，主要影響神經(jīng)、肌肉系統(tǒng)，故臨床癥狀以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌病變?yōu)樘卣鳌Ｋ杂袝r(shí)也統(tǒng)稱為線粒體腦肌病。 （一） mtDNA點(diǎn)突變引起的疾病1.Leber遺傳性視神經(jīng)病（Leber hereditary o

24、ptic neuropathy，LHON）臨床癥狀 主要癥狀為視神經(jīng)退行性病變，故又稱Leber視神經(jīng)萎縮?；颊叨嘣?820歲發(fā)病，男性較多見，個(gè)體細(xì)胞中突變mtDNA超過96時(shí)發(fā)病，少于80時(shí)男性病人癥狀不明顯。 臨床表現(xiàn)為雙側(cè)視神經(jīng)嚴(yán)重萎縮引起的急性或亞急性雙側(cè)中央視力喪失，可伴有神經(jīng)、心血管、骨骼肌等系統(tǒng)異常，如頭痛、癲癇及心律失常等。（二）mtDNA缺失、重復(fù)導(dǎo)致的疾病 mtDNA缺失與重復(fù)存在于許多神經(jīng)肌肉性疾病及一些退化性疾病、腎病和肝病中，甚至衰老也與之有關(guān)。1Kearns-Sayre綜合征(眼肌病)2Pearson-骨髓/胰腺綜合征3線粒體心肌病4帕金森病 5Alzheimer病6非胰島素依賴型糖尿病 三、其他與線粒體有關(guān)的病變 帕金森病（巴金和陳景潤都是帕金森病患者）腫瘤糖尿病冠心病氨基糖甙