傳染學(xué)病理瘧疾

1、傳染學(xué)病理瘧疾（malaria）概 述俗 稱 冷 熱 病 、 打 擺 子 瘧疾是由按蚊叮咬傳播瘧原蟲引起的寄生蟲病。瘧原蟲先侵入肝細(xì)胞發(fā)育繁殖，再侵入紅細(xì)胞內(nèi)繁殖，引起紅細(xì)胞成批破裂而發(fā)病。臨床以間歇性寒戰(zhàn)、高熱、繼之大汗后緩解為特點。間日瘧及卵形瘧常出現(xiàn)復(fù)發(fā)，惡性瘧發(fā)熱不規(guī)則，可引起腦型瘧等兇險發(fā)作。病 原 學(xué)幾種瘧原蟲？生活史中需要哪兩種宿主？人體內(nèi)發(fā)育分哪兩個階段？紅細(xì)胞內(nèi)期有哪幾種形態(tài)變化？瘧疾病人血涂片能找到子孢子嗎？幾種瘧原蟲？共有4種間日瘧原蟲（Plasmodium vivax）卵形瘧原蟲(P. ovale)三日瘧原蟲(P. malariae)惡性瘧原蟲(P. falciparu

2、m)瘧原蟲的生活史兩宿主：蚊、人有性繁殖期與無性繁殖期交替人體內(nèi)分：肝細(xì)胞內(nèi)：紅細(xì)胞外期紅細(xì)胞內(nèi)：紅細(xì)胞內(nèi)期和配子體形成裂 殖 子裂殖體滋養(yǎng)體裂 殖 子環(huán)狀體裂殖體子孢子人體按蚊唾液腺按蚊叮咬人人體血循環(huán)肝細(xì)胞紅細(xì)胞血循環(huán)按蚊胃內(nèi)子孢子子孢子裂殖子裂殖子配子體子孢子被吞噬消滅被吞噬消滅環(huán)狀體大滋養(yǎng)體裂殖體肝細(xì)胞內(nèi)紅細(xì)胞外期 子孢子 裂殖體 裂殖子紅外期發(fā)育時間 間日瘧8天（速發(fā)型） 三日瘧約11天 惡性瘧6天 卵形瘧9天紅細(xì)胞內(nèi)紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖子 環(huán)狀體 滋養(yǎng)體 成熟裂殖體（含裂殖子） 裂殖子及代謝產(chǎn)物引起典型瘧疾發(fā)作再侵犯未感染紅細(xì)胞，開始新一輪繁殖配子體形成裂殖子 配子體RBC破裂增殖幾代被

3、吞噬消滅蚊蚊叮咬紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)育周期間日瘧48h卵形瘧48h三日瘧72h惡性瘧3648h，且發(fā)育先后不一瘧原蟲子孢子多型性假說具有兩種不同遺傳型的子孢子：速發(fā)型和遲發(fā)型子孢子。遲發(fā)型子孢子約經(jīng)611月休眠狀態(tài)，才開始并完成裂體增殖，成為復(fù)發(fā)根源。三日瘧及惡性瘧無遲發(fā)型子孢子。蚊體內(nèi)按蚊吸人血后，各期瘧原蟲被吸入蚊胃內(nèi)，只有配子體能存活并發(fā)育，其余均被消化。配子生殖（在胃腔內(nèi)進行）配子體 配子 偶合子 動合子孢子增殖（在腸壁內(nèi)進行）動合子 囊合子 子孢子流行病學(xué)傳染源：患者、帶瘧原蟲者傳播途徑傳播媒介：按蚊 傳播途徑：經(jīng)按蚊叮咬、輸血 、母嬰傳播中華按蚊：我國平原地區(qū)的主要傳瘧媒介。微小按蚊：我國南

4、方包括臺灣省在內(nèi)的山區(qū)的主要傳瘧媒介。雷氏按蚊嗜人血亞種：長江中、下游與南方低山丘陵地區(qū)的傳瘧媒介。大劣按蚊：是海南島山林區(qū)的傳瘧媒介。按蚊中華按蚊人群易感性人群對瘧疾普遍易感感染后雖有一定免疫力，但不持久各型瘧疾之間無交叉免疫性經(jīng)反復(fù)多次感染后，再感染時癥狀較輕，甚至無癥狀。 非流行區(qū)來的外來人員較易感染，且癥狀較重流行特征瘧疾主要流行在熱帶和亞熱帶，其次為溫帶。（本病流行與生態(tài)環(huán)境及媒介因素關(guān)系密切）流行區(qū)以間日瘧最廣，惡性瘧主要流行于熱帶，亦最嚴(yán)重。三日瘧及卵形瘧相對較少見。間日瘧流行為主（我國除云南和海南兩省為間日瘧及惡性瘧混合流行外，主要以間日瘧流行為主。）夏秋多發(fā)。發(fā)病機制感染之初

5、，瘧原蟲在紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)育階段一般無癥狀。隨著成批紅細(xì)胞破裂、釋放出裂殖子同時，亦伴隨誘生多種細(xì)胞因子及代謝產(chǎn)物入血，引起臨床寒戰(zhàn)、高熱、繼之大汗的典型癥狀。反復(fù)發(fā)作或重復(fù)感染后獲得一定免疫力，此時雖有小量瘧原蟲增殖，可無瘧疾發(fā)作的臨床癥狀，成為帶瘧原蟲者。半免疫狀態(tài)：多次感染后出現(xiàn)的不完全免疫狀態(tài)，瘧原蟲數(shù)量被抑制在臨床發(fā)作水平下瘧疾發(fā)病及癥狀的嚴(yán)重程度主要取決于原蟲血癥的數(shù)量。不同的瘧原蟲侵襲不同期的RBC間日瘧、卵形瘧侵襲年幼RBC，帶瘧原蟲的RBC25000個/ml。三日瘧衰老RBC，帶瘧原蟲的RBC10000個/ml。惡性瘧各年齡的RBC，帶瘧原蟲的RBC約100萬個/ml。病理解剖瘧原

6、蟲在人體內(nèi)增殖引起強烈的吞噬反應(yīng)，以致全身單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)顯著增生，如肝脾腫大。間日瘧與三日瘧原蟲的RBC內(nèi)期裂體增殖多在周圍血中進行，其病變主要在單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)。惡性瘧原蟲的RBC內(nèi)期裂體增殖多在內(nèi)臟血管內(nèi)進行，容易導(dǎo)致內(nèi)臟損害。瘧疾累及的器官包括：外周血和骨髓脾肝腦腎肺脾 急性期：呈輕度腫大，切面充血腫脹。鏡檢：脾內(nèi)可見大量RBC含有瘧原蟲與瘧色素。 長期反復(fù)發(fā)作：脾顯著腫大，較硬，切面呈青灰色。鏡檢：脾髓內(nèi)的網(wǎng)狀組織纖維化,血管和血竇壁增厚,脾髓中多數(shù)為大單核細(xì)胞。肝臟：輕微腫大。鏡檢：肝細(xì)胞混濁腫脹和變性，以小葉中央明顯。kupffer細(xì)胞大量增生,內(nèi)含瘧原蟲和瘧色素。腦：惡性腦型瘧

7、疾者的腦組織水腫顯著，充血顯著，白質(zhì)內(nèi)有彌漫性小出血點。鏡檢：腦微血管充血，管腔內(nèi)充滿瘧原蟲與瘧色素。含瘧原蟲的RBC常呈凝集現(xiàn)象，阻塞微血管引起灶性壞死與環(huán)狀出血等。臨床表現(xiàn)潛伏期間日瘧1315d卵形瘧1315d三日瘧2430d惡性瘧712d典型發(fā)作寒戰(zhàn)期：突發(fā)寒戰(zhàn)，持續(xù)10min到2h。高熱期：體溫迅速上升，通?？蛇_40以上，全身酸痛乏力，但神智清楚，無明顯中毒癥狀。持續(xù)26小時。大汗期：高熱后期大汗體溫驟降，自覺明顯緩解，仍感乏力。間歇期圖 3. 間歇熱圖 2. 弛張熱間歇期間日瘧：48h卵形瘧：48h三日瘧：72h惡性瘧：不定體征脾腫大肝腫大貧血：惡性瘧貧血顯著，三日瘧貧血輕。不同種瘧

8、疾臨床特點間日瘧：隔日發(fā)作一次，瘧疾發(fā)作幾次后(57次)，可發(fā)作自停，但23月后再次發(fā)作。三日瘧：三日發(fā)作1次，病初發(fā)熱不高，為不規(guī)則或呈馳張熱型，35d后轉(zhuǎn)為典型發(fā)作，每次發(fā)作的時間較間日瘧稍長。卵形瘧：與間日瘧相似，病情較輕，復(fù)發(fā)率低，治愈率高。 惡性瘧起病緩慢，亦有急驟者。寒戰(zhàn)可能不明顯，發(fā)熱則較高，其熱型呈不規(guī)則，可有稽留熱型、弛張熱型或間歇熱型。常無明顯的緩解間歇期。病例一：患者男性，尼日利亞人，43歲，2009年9月28日起病，10月5日入院。表現(xiàn)為發(fā)熱、畏寒，體溫38多，無寒戰(zhàn)、出汗，但伴有鼻衄、惡心、嘔吐、腹痛。查血常規(guī)示HGB最低67g/L，WBC高達20109/L，PLT低

9、至21109/L；生化示ALT58U/L，AST115U/L，。血涂片見瘧原蟲。經(jīng)青蒿琥酯治療5天痊愈出院。病例二(文獻）：患者男性，42歲。因“反復(fù)發(fā)熱伴皮疹1月余，神志不清3天”于07年11月7日入院?；颊?7年10月9日自非洲回國后發(fā)熱，高達40 ，伴全身丘疹、惡心嘔吐、腹瀉、頭痛。先后誤診為藥疹、淋巴瘤。后骨髓涂片見惡性瘧原蟲，予青蒿琥酯+伯氨喹，及大劑量激素治療后病情改善，后痊愈出院。腦型瘧為惡性瘧嚴(yán)重的臨床類型，亦偶見于間日瘧，主要的臨床表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱，常出現(xiàn)不同程度的意識障礙。惡性瘧高原蟲血癥造成微血管堵塞，加上溶血對腎臟的損害，可引起腎功衰竭?；颊呖捎邪瞪蚺c少尿。上述改變?nèi)?/p>

10、發(fā)生于肺部，亦可導(dǎo)致肺部病變，如非心源性肺水腫。腸道微血管為瘧原蟲堵塞，可出現(xiàn)腹痛癥狀。不典型發(fā)作：可每天發(fā)作，癥狀不典型 原因：1)瘧疾初發(fā)階段 2)同種瘧原蟲的重復(fù)感染 3)不同種瘧原蟲的混合感染 4)免疫力增強 5)抗瘧治療不充足輸血后瘧疾常發(fā)生于輸入含瘧原蟲血后710d，國內(nèi)主要為間日瘧，臨床表現(xiàn)與蚊傳瘧疾相同，但無肝內(nèi)繁殖階段，不產(chǎn)生遲發(fā)型裂殖體，故無遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)問題。嬰幼兒瘧疾發(fā)熱不規(guī)則嘔吐、腹瀉多見脾腫大顯著貧血病死率較高 再燃經(jīng)治療癥狀受到控制，但在28d內(nèi)出現(xiàn)原蟲血癥及臨床癥狀為體內(nèi)殘存的紅內(nèi)期瘧原蟲重新大量增殖引起四種瘧疾均有再燃（遠(yuǎn)期）復(fù)發(fā)距初發(fā)半年后見于間日瘧 、卵形瘧三日

11、瘧、惡性瘧無遠(yuǎn)期復(fù)發(fā) 并發(fā)癥黑尿熱（溶血尿毒綜合征）急性血管內(nèi)溶血G-6-PD缺乏；抗瘧藥；毒素；過敏反應(yīng)腎炎急性腎小球腎炎腎病綜合征急性腎小球腎炎 多見于惡性瘧和間日瘧反復(fù)發(fā)作而未經(jīng)有效治療者 少尿、水腫、血壓升高，血BUN升高，Cr升高，尿中有蛋白質(zhì)、RBC、管型 抗瘧治療有效腎病綜合征 多見于三日瘧，也可見于惡性瘧 貧血、水腫、進行性蛋白尿 抗瘧治療無效，皮質(zhì)激素治療效果欠佳實驗室檢查血象：RBC減少，亦可見血小板減少。血生化檢查瘧原蟲檢查（確診依據(jù)）血涂片（采血時間、厚片、薄片） 厚片：提高陽性率 薄片：辨認(rèn)原蟲種類骨穿血清學(xué)檢查ELISA查抗體（僅用于流行病學(xué)調(diào)查）滋養(yǎng)體配子體配子體

12、裂殖體診 斷（一）流行病學(xué)資料 發(fā)病前是否到過瘧疾流行區(qū)，有無輸血史。（二）臨床表現(xiàn) 典型瘧疾的臨床表現(xiàn)是間歇性寒戰(zhàn)、高熱與大量出汗。但部分病例臨床癥狀不典型或特殊臨床類型。（三）實驗室檢查 瘧疾診斷的確立有賴于厚或薄血涂片，吉姆薩染色后直接鏡檢瘧原蟲。（四）診斷性治療鑒 別 診 斷瘧疾應(yīng)首先與多種發(fā)熱疾病相鑒別。重要的鑒別疾病有敗血癥、傷寒、鉤端螺旋體病、腎綜合征出血熱、恙蟲病、膽道感染、尿路感染等。當(dāng)發(fā)展為腦型瘧時，應(yīng)與乙型腦炎、中毒性痢疾等鑒別。治 療（一）一般治療：隔離（防蚊）、臥床休息、寒戰(zhàn)予保暖、高熱予物理降溫（二）抗瘧原蟲治療目的：控制癥狀，防止復(fù)發(fā)，阻斷 傳播（三）對癥治療抗瘧

13、原蟲治療控制癥狀：殺滅紅細(xì)胞內(nèi)裂體增殖瘧原蟲的藥物防止復(fù)發(fā)，阻斷傳播：殺滅紅細(xì)胞內(nèi)瘧原蟲配子體和肝細(xì)胞內(nèi)遲發(fā)型子孢子的藥物抗瘧原蟲治療殺滅紅細(xì)胞內(nèi)裂體增殖瘧原蟲的藥物氯喹：磷酸氯喹1g（基質(zhì)0.6 g）口服。68h后再服0.5 g(基質(zhì)0.3 g)。第2、3日再各服磷酸氯喹0.5 g。3日總量2.5 g?？刂漂懠舶l(fā)作的首選藥物，服藥后2448h退熱，4872h血中的瘧原蟲消滅。 用于治療瘧疾急性發(fā)作，控制癥狀注意事項：肝腎功能不全、心臟病、精神病患者慎用；可致畸，孕婦禁用。青蒿素（artemisinine）衍生物： 青蒿素片首劑1 g，68小時后服0.5 g ，第2、3日各服0.5 g；雙氫青

14、蒿素片，60mg，qd，首劑加倍，連用7天；蒿甲醚針劑，首劑300 mg肌內(nèi)注射，第2、3日各再肌內(nèi)注射150 mg；用于瘧疾癥狀控制，也用于兇險型瘧疾。不良反應(yīng)少 青蒿琥酯(artesunate)，成人第一天100 mg， Bid ，第25天50 mg， Bid ，總量為600 mg。瘧原蟲對青蒿琥酯的耐藥率很低用于瘧疾癥狀控制，尤其適用于腦型瘧、各種危重瘧疾的搶救和孕婦的治療。甲氟喹（mefloquine）：長效，半衰期約14d。750mg，1次頓服。具較強的殺滅紅細(xì)胞內(nèi)瘧原蟲的作用，對耐氯喹惡性瘧有較好療效。可用于藥物預(yù)防。但近年已有耐藥株廣泛存在的報道。本芴醇：人工合成的甲氟喹類，第1

15、天，Bid，第24天，Bid，總劑量2g與食物，特別是富含脂肪的食物同服可明顯增加生物利用度用于惡性瘧，尤其是耐氯喹惡性瘧治療，不良反應(yīng)少。磷酸咯萘啶（pyromaridine phosphate）：能有效殺滅紅內(nèi)期瘧原蟲?？倓┝坑?.2 g(基質(zhì))。第1日0.4 g分2次口服,第2、3日各0.4 g頓服。用于腦型、兇險型及耐氯喹惡性瘧。磷酸哌喹：口服首劑基質(zhì)克，68小時后再服克。瘧疾治療與癥狀抑制性預(yù)防用，尤其用于耐氯喹惡性瘧的治療與預(yù)防奎寧：0.65(基質(zhì)0.54) 每日服3次，連用7d。副作用有疲乏、頭昏、耳鳴、視力及聽力減退、抑制心肌，致孕婦流產(chǎn)，現(xiàn)很少應(yīng)用。2. 殺滅紅細(xì)胞內(nèi)瘧原蟲配

16、子體和肝細(xì)胞內(nèi)遲發(fā)型子孢子的藥物 伯氨喹（primaguine）：磷酸伯氨喹39.6mg (基質(zhì)22.5 mg)緊接控制發(fā)作藥物后口服,每日1次,連服8d。主要殺滅肝細(xì)胞內(nèi)瘧原蟲裂殖體和“休眠子”，殺死RBC內(nèi)配子體。主要用于間日瘧及卵形瘧控制復(fù)發(fā)。惡性瘧、三日瘧患者服24天以殺滅配子體防止傳播。G-6-PD缺乏者服用后可發(fā)生急性血管內(nèi)溶血。兇險型瘧疾發(fā)作的治療：青蒿琥酯：用青蒿琥酯60mg加入5%碳酸氫鈉0.6 ml，搖勻2min至完全溶解，再加5%葡萄糖水5.4 ml，最終成青蒿琥酯10mg/ml，緩慢靜注?；虬从嬎忝看斡昧俊Ｊ讋┳⑸浜?、24、48h各再注射1次。本品溶解后，應(yīng)及時注射。

17、 氯喹：用于敏感株感染治療?；|(zhì)16 mg/kg于4h內(nèi)靜脈滴注，繼以8 mg/ kg于2h內(nèi)滴完；每日兩次，每日總量不超過35mg/kg。病人清醒后改口服，3d總劑量為2.5g(基質(zhì)1.5g)兇險型瘧疾發(fā)作的治療：奎寧：用于耐氯喹株感染。二鹽酸奎寧500 mg 置等滲糖水中4h內(nèi)靜脈滴注。12h后可重復(fù)使用。清醒后改為口服。磷酸咯萘啶：按36 mg/kg計算，用生理鹽水或等滲糖水250500ml稀釋后靜脈滴注，可重復(fù)應(yīng)用。抗瘧原蟲治療方案 需分別應(yīng)用兩類藥物：先用殺滅紅細(xì)胞內(nèi)裂體增殖瘧原蟲的藥物，再用殺滅紅細(xì)胞內(nèi)瘧原蟲配子體和肝細(xì)胞內(nèi)遲發(fā)型子孢子的藥物。氯喹敏感者（1）氯喹伯氨喹（2）青蒿琥

18、酯伯氨喹耐氯喹者（1）青蒿琥酯伯氨喹 （2）奎寧伯氨喹對癥治療腦型瘧腦型瘧常出現(xiàn)腦水腫與昏迷，應(yīng)及時積極給予脫水治療。監(jiān)測血糖以及時發(fā)現(xiàn)和糾正低血糖。應(yīng)用低分子右旋糖苷，可能對改善微血管堵塞有一定幫助。黑尿熱治療前必須查G-6-PD停用可疑抗瘧藥物，如血中仍有原蟲，改用青蒿素、氯喹。控制溶血反應(yīng)，堿化尿液，可用腎上腺皮質(zhì)激素。少尿或無尿按急性腎衰處理。預(yù) 后間日瘧與三日瘧預(yù)后良好腦型瘧病死率高黑尿熱的病死率亦高預(yù) 防瘧疾的預(yù)防包括化學(xué)預(yù)防、控制傳播媒介，和努力發(fā)展有效的瘧疾疫苗?；瘜W(xué)預(yù)防 根治瘧疾現(xiàn)癥病人及帶瘧原蟲者：間日瘧采用氯喹及伯氨喹聯(lián)合療法，及時根治現(xiàn)癥病人。對在1-2年內(nèi)有瘧疾史者，可在流行高峰前1月進行集體抗復(fù)發(fā)治療，常用乙胺嘧啶8片（基質(zhì)50mg）連服2d，加伯氨喹2片（基質(zhì)15mg）連服8d，可有效清除瘧原蟲，根治傳染源。 乙胺嘧啶： 對RBC內(nèi)期未成熟的裂殖體有抑制作用，但對已成熟