藥物代謝動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

1、藥物代謝動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)容提要第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 濾過 簡單擴(kuò)散 載體轉(zhuǎn)運(yùn)第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過程 吸收 分布 代謝 排泄第三節(jié) 房室模型 第四節(jié) 藥物消除動(dòng)力學(xué) 一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)第五節(jié) 體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系 一次給藥的藥-時(shí)曲線下面積 多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度 第六節(jié) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù) 半衰期 清除率 表觀分布容積 生物利用度第七節(jié) 藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化 維持量 負(fù)荷量教學(xué)基本要求 掌握：膜兩側(cè)pH對(duì)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響及其有關(guān)運(yùn)算；掌握首過消除、生物利用度、表觀分布容積的藥理學(xué)意義和計(jì)算公式；掌握肝藥酶的特性、肝藥酶誘導(dǎo)劑、肝藥酶抑制劑及其對(duì)藥物作用的影響；

2、掌握腎小管重吸收和肝腸循環(huán)的藥理學(xué)意義及兩者對(duì)藥物作用的影響；掌握藥物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲線、房室模型、多次定時(shí)定量重復(fù)給藥的動(dòng)力學(xué)及其計(jì)算；掌握藥物的消除速率常數(shù)（K）、半衰期（t1/2）、消除率（Cl）、穩(wěn)態(tài)血濃(Css)等的藥理學(xué)意義及其表達(dá)公式。熟悉：藥物的吸收、分布的概念及其影響因素；熟悉一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除及零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除和應(yīng)用。了解：藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的主要形式和特點(diǎn)；了解藥物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化（代謝）的概念及主要方式；了解藥物排泄的概念和排泄的主要途徑。Definition 體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收 (Absorption

3、)分布 (Distribution)代謝 (Metabolism)排泄 (Excretion)Drug Administration Drug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of DistributionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDi

4、stributionElimination第 一 節(jié) 第二章Drug Transport 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物通過細(xì)胞膜的方式 簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散濾過簡單擴(kuò)散 濾 過載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散1簡單擴(kuò)散 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過特 點(diǎn)： 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與脂溶度（lipid solubility）成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度 (pKa) 有關(guān)酸性藥 (Acidic drug): HA H+ + A 堿性藥 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型

5、)離子障（ion trapping） 分子型極性低，親脂，可通過膜；離子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+Ka = H+ A HApKa = pH - log A HA A HA10 pH-pKa =酸性藥 ：堿性藥：pH和pKa決定藥物分子解離多少pKa-pH A + H+HAHAH+ + A A HA10pH-pKa =pH=7pH=4 11102 105色甘酸鈉 (Cromolyn Sodium)：pKa-2, 酸性= 107-2 = 105 A HA10pH-pKa = 104-2 = 102總量100001總量101某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速

6、腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問 題 腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道48（=1010m ），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量100者即不能通過水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響。2. 濾過（Filtration） 毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過 3主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (Active transport) 逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競(jìng)爭性需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn) 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點(diǎn)：4易化擴(kuò)散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion）需特異性載體G

7、lucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead順濃度梯度，不耗能藥物的體內(nèi)過程Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion第 二 節(jié) 從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán) (1) 口服給藥 (Oral ingestion)吸收部位停留時(shí)間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對(duì)藥物解離影響小主要在小腸1吸收 (Absorption)胃腸道各部位吸收面積(m2) 口腔 0.5-l .0直腸 胃 小腸 100大腸 Fick擴(kuò)散律 （Ficks Law of Diffusion）流量 (單位時(shí)間分子

8、數(shù)) = 面積 通透系數(shù)厚度首過消除(First pass eliminaiton) 代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物 （2）肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被動(dòng)擴(kuò)散過濾 吸收快而全（3） 呼吸道吸入給藥 (Inhalation) 氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速。因?yàn)椋?肺泡表面積100-200m2血流量大(肺毛細(xì)血管面積80 m2 )（4）經(jīng)皮給藥 (Transdermal) 脂溶性藥物可通過皮膚進(jìn)入血液。 硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。藥

9、物從血循到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位2分布 (Distribution) Free drugBoundDrugMetabolitesReceptorFreeboundTissueFreeboundExcretionBlood脂溶度 局部 pH 和藥物離解度毛細(xì)血管通透性組織通透性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白量血流量和組織大小 血漿蛋白和組織結(jié)合Factors modulating drug distribution血漿蛋白結(jié)合(Plasma protein binding)Reversible equilibriumSaturableDP: Non-permeableNonspecific & competi

10、tiveDPPTKD +DDDP DP KDPlasma proteins Albumin: Weak acids alpha-acid glycoprotein: Weak basesEffects of plasma protein binding Free fraction: active, excreted, metabolizedthe more binding, the less active drug the more binding, the less excreted and metabolized: “l(fā)onger half-life”Drug A: 1000 molecu

11、les 99.9% bound 1 molecules free100-fold increase in free pharmacologically active concentration at site of action. Effective TOXIC+ Drug B with 94% bound 90.0% bound100 molecules freeDrug interaction of plasma protein binding胎盤將母體與胎兒血液分開，也起屏障作用，故稱胎盤屏障。 藥物通過胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)方式主要是簡單擴(kuò)散。大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒。胎盤屏障 （Placental

12、 barrier）3. 代謝（生物轉(zhuǎn)化) Metabolism, Biotransformation代謝部位： 主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎Phase I藥物結(jié)合藥物無活性 活性或藥物親脂 親水 排 泄氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合代謝步驟和方式藥物氧化代謝 (Oxidation) CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6 細(xì)胞色素P450單氧化酶

13、系藥酶誘導(dǎo) (Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物等自身耐受性 (引起耐藥) 交叉耐受性 (同一藥物代謝酶的底物)藥酶抑制 (Inhibition)：西米替丁、普羅地芬等競(jìng)爭代謝途徑而導(dǎo)致藥物代謝酶被抑制。藥物代謝酶的活性可被誘導(dǎo)或抑制 無誘導(dǎo)苯巴比妥誘導(dǎo)苯并芘誘導(dǎo)氯苯唑胺(骨松藥)濃度（g/g組織）時(shí)間（小時(shí)）大鼠，注射誘導(dǎo)劑2次/日4日排泄途徑：腎臟 (主要)消化道肺皮膚唾液乳汁等4. 排泄（Excretion) Filtration Active secretion ReabsorptionAcid Base99% of H20 +Lipid solubledrugsPla

14、sma flow650ml/minGlomerular Fitration Rate (GFR): 125ml/minUrine1ml/min藥物經(jīng)腎臟排泄的方式LiverGutFeces excretionPortal vein膽汁排泄(Biliary excretion)&肝腸循環(huán)(Enterohepatic recycling)Bile duct消 化 道 排 泄 體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系Time course of drug concentration第二章第 三 節(jié) 一、單次給藥 0204060801001200246810Time (min)Plasma aspirin conce

15、ntration (mg/L)CmaxTmax單次靜脈注射單次口服hrsPlasma concentrationAUCArea under curve峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度 此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡曲線下面積（AUC）單位：ngh/mL 反映藥物體內(nèi)總量達(dá)峰時(shí)間（Tmax）給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間,多為2（1-3）hrs二、多次給藥 Constant repeated administration of drugs 穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (Steady-state concentration) 多次給藥旨在穩(wěn)態(tài)血藥濃度達(dá)有效濃度范圍: MTCCssMECCss-max MEC需4-5 half

16、-life藥物在體內(nèi)積蓄和從體內(nèi)消除時(shí)程 87.5% 94% 97%藥物消除動(dòng)力學(xué)Elimination Kinetics第二 章第 四 節(jié) 體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化 一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) (First order elimination kinetics ) n = 1 dC/dt = - kC零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = kdC/dt = - kCnk：消除速率常數(shù)(Rate constant for elimination)血漿藥物濃度時(shí)間零級(jí)一級(jí)零級(jí)一級(jí)低濃度 (10mg/L): 零級(jí) 混 合 速

17、 率 動(dòng) 力 學(xué) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)Important Parameters in Pharmacokinetics 第二 章第 五 節(jié) 血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué): t1/2 = 0.5 C0/k一級(jí)消除動(dòng)力學(xué): t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率) 時(shí)間（h）時(shí)間（h）血漿藥物濃度血漿藥物濃度單位時(shí)間消除藥量與濃度成正比半衰期不隨濃度而變單位時(shí)間消除藥量不變半衰期隨濃度而變單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體清除藥物的速率。單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 單位：L/h或ml/min CL=CL

18、腎臟CL肝臟CL其它 計(jì)算公式： CL = D/AUC二、消除率（ Clearance，CL ） 體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比 VdDC 三、表觀分布容積（Volume of distribution）設(shè)想藥物均勻分布于各種組織與體液，且濃度與血液中相同，在這種假設(shè)條件下藥物分布所需容積。數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間。給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血藥物濃度的比例常數(shù) DrugVolume (L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛爾（Propranolol）250氨茶堿（Theophylline）

19、30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血漿 3 L細(xì)胞間液 12 L細(xì)胞內(nèi)液 27 L體液總量、組成和藥物Vd的關(guān)系A(chǔ)cidic drugsBasic drugsAmphoteric drugs Neutral drugs堿性藥物因在組織內(nèi)蓄積而致高Vd值部分常用藥物的Vd總體液：42 L 推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織 計(jì)算用藥劑量：Vd=D/CVd的臨床應(yīng)用意義 藥物到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)的相對(duì)量和速度2. 吸收速度： 比較 Tmax 絕對(duì)生物利用度： F = 100% AUC血管外AUC靜注 不同制劑AUC比較 F = (AUC受試制劑 AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑) 100%四、生物利用度（ Bioavailability ）1. 吸收相對(duì)量 相對(duì)生物利用度：同一受試人群口服0.5mg 地高辛（digoxin）A制藥公司產(chǎn)品 B制藥公司生產(chǎn)的兩批產(chǎn)品藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化Dosage design and Optimization第二章第 六 節(jié) 一、靶濃度（target concentration） 安全有效的平均穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（Css）根據(jù)靶濃度計(jì)算給藥劑量和制定給藥