初級藥師相關(guān)專業(yè)知識全講義

1、第二十節(jié)藥物的分布大綱解讀一、概述藥物的分布是指藥物從給藥部位吸收進入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運送至體內(nèi)各臟器組織（包括靶組織）的過程。分布往往比消除快。由于藥物的理化性質(zhì)及生理的差異，藥物在體內(nèi)分布是不均勻的，不同的藥物具有不同的分布特性。有些藥物主要分布于肝、腎等消除，有些藥物分布到腦、皮膚和肌肉組織，有些藥物能通過胎盤進入體內(nèi)，有些藥物可通過乳腺到中，有些藥物能與血漿或組織蛋白高度結(jié)合，脂溶性藥物可分布到脂肪組織再緩慢（一）組織分布與藥效。藥物從血液向組織分布的速度取決于組織的血液灌流速度和藥物與組織的親和力。藥物在作用部位的濃度，除主要與透入作用部位和離開作用部位的相對速度有關(guān)外，尚與肝臟的

2、代謝速度、腎或膽汁的排泄速度有關(guān)。藥物在分布過程中，盡管受上述的影響，但在靶部位的有效藥物濃度，主要與受體的結(jié)合有關(guān)。體內(nèi)產(chǎn)生的藥理效應(yīng)，可看作是受體結(jié)合的最終結(jié)果。藥物在體內(nèi)分布后的血藥濃度與藥理作用有密切關(guān)系，決定藥效起始時間、強弱或作用持續(xù)時間，故往往根據(jù)血藥濃度來判斷藥效。但血藥濃度與藥效不一定都呈現(xiàn)正比關(guān)系。藥效的起始時間和藥效強度受給藥劑量及藥物在血液中分布影響。必須選擇適宜的劑量與劑型，使藥物達到足夠高的血藥濃度，并能以適宜的速度將需要量的藥物分布到作用部位。藥物作用的持續(xù)時間則主要取決于藥物消除速度。藥物的分布1.概述組織分布與藥效組織分布與化學結(jié)構(gòu)組織分布與蓄積表觀分布容積2

3、.影響分布的體內(nèi)循環(huán)與透過性的影響藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力藥物的理化性質(zhì)與透過生物膜的能力藥物與組織的親和力藥物相互作用對分布的影響3.腦內(nèi)分布血腦屏障的概念從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運藥物從中樞神經(jīng)系統(tǒng)向組織的排出4.血細胞內(nèi)分布紅細胞的組成與特性藥物的紅細胞轉(zhuǎn)運5.內(nèi)分布胎盤構(gòu)造與的血液循環(huán)胎盤的藥物轉(zhuǎn)運內(nèi)的分布6.脂肪組織分布脂肪組織分布7.藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中命運影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的長循環(huán)微粒給藥系統(tǒng)靶向給藥系統(tǒng)生物技術(shù)藥物的細胞內(nèi)靶向（二）組織分布與化學結(jié)構(gòu)藥物向組織的分布往往因為化學結(jié)構(gòu)略有改變而顯著不同。如硫噴妥對脂肪組織親和力較大，易于透過血-腦脊

4、液屏障，故作用迅速，但又很快轉(zhuǎn)入脂肪組織中使腦內(nèi)濃度降低，故作用短暫。存在異構(gòu)體的藥物，其體內(nèi)分布常因異構(gòu)體的構(gòu)型不同產(chǎn)生顯著差異。布洛芬兩種異構(gòu)體的血漿蛋白結(jié)合能力不同，血漿與關(guān)節(jié)腔滑液中清蛋白比例不同都是造成布洛芬對映體體內(nèi)分布差異的原因。（三）組織分布與蓄積當藥物對某一些組織有特殊的親和性時，該組織就可能成為藥物貯庫。此時?？梢钥吹剿幬飶慕M織解脫入血的速度比進入組織的速度慢。例如某些脂溶性藥物連續(xù)應(yīng)用時，容易從水性血漿環(huán)境中分布進入脂肪組織。這一分布過程是可逆的。但藥物從脂肪組織中解脫非常慢，以至于當藥物已從血液中消除，組織中的藥物仍可滯留很長時間。脂肪組織中血液流量極低，藥物蓄積也較慢

5、。但一旦藥物在脂肪組織中蓄積，其移出速度也非常慢。臨有時有目的地利用藥物的蓄積作用，使藥物在體內(nèi)逐漸達到有效濃度，再長期維持用藥。但藥物長時間滯留組織內(nèi)的蓄積現(xiàn)象并不是所期望的。當反復用藥時，由于體內(nèi)解毒或排泄功能的改變，使藥物在體內(nèi)蓄積過多而產(chǎn)生蓄積。（四）表觀分布容積表觀分布容積是藥物在體內(nèi)分布狀況的重要參數(shù)，是將全血或血漿中的藥物濃度與體內(nèi)藥量聯(lián)系起來的比例常數(shù)，也是藥動學的一個重要參數(shù)。它是指假設(shè)在藥物充分分布的前提內(nèi)全部藥物 按血中同樣濃度溶解時所需的體液總?cè)莘e。表觀分布容積不是指體內(nèi)含藥物的真實容積，也沒有生理學意義。但表觀分布容積與藥物的蛋白質(zhì)結(jié)合及藥物在組織中的分布密切相關(guān)，能

6、夠反映出藥物在體內(nèi)分布的某些特點和程度，其通常以 L 或 L/表示。人的體液是由細胞內(nèi)液、細胞間液和血漿三部分組成的。細胞間液處于細胞內(nèi)液與血漿之間，它與血漿一起組成細胞外液。藥物在體內(nèi)的實際分布容積與體重有關(guān)，過總體液。二、影響分布的藥物在向體內(nèi)各臟器組織分布時，影響分布速度及分布量的很多。歸納起來可分為機體方面的生理學、解剖學以及藥物的理化兩大類。（一）體內(nèi)循環(huán)與透過性的影響吸收的藥物向體內(nèi)各組織分布是通過血液循環(huán)進行的。除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，藥物穿過毛細壁的速度快慢，主要取決于血液循環(huán)的速度，其次為毛細的通透性。隨著藥物分子量增大，膜孔透過性變小，當分子半徑增大至 3nm 時，其透過速度變

7、得極慢。大多數(shù)藥物通過擴散透過毛細壁，小分子的水溶性藥物分子可以從毛細的膜透出（即微孔途徑），脂溶性藥物還可擴散通過的內(nèi)皮細胞（即類脂途徑）。組織內(nèi)毛細動脈端與毛細靜脈端之間存在流體靜壓差，水溶性藥物可以順壓差進入（二）藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力內(nèi)皮細胞間隙和淋巴液。許多藥物能夠與血漿蛋白、組織蛋白或體內(nèi)大分子物質(zhì)如 DNA 反應(yīng)，生成藥物大分子。生成藥物一蛋白質(zhì)復合物的過程通常稱為藥物一蛋白結(jié)合。進入血液的藥物，一部分在血液中呈非結(jié)合的游離型狀態(tài)存在，一部分與血漿蛋白成為結(jié)合型藥物。1.蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布藥物與蛋白質(zhì)之類高分子物質(zhì)結(jié)合后，不能透過壁向組織轉(zhuǎn)運，不能由腎小球濾過，不能經(jīng)肝代謝。只

8、有藥物的游離型分子才能從血液向組織轉(zhuǎn)運，并在作用部位發(fā)揮藥理作用，并進行代謝和排泄。故藥物轉(zhuǎn)運至組織主要決定于血液中游離型藥物的濃度，其次也與該藥物和組織結(jié)合的程度有關(guān)。2.蛋白結(jié)合與藥效藥物與血漿蛋白可逆性結(jié)合，是藥物在血漿中的一種貯存形式，能降低物的分布與消除，使血漿中游離型藥物保持一定的濃度和維持一定的時間，不致因很快消除而作用短暫。毒性作用較大的藥物與血漿蛋白結(jié)合可起到減毒和保護機體的作用。若藥物與血漿蛋白結(jié)合率高，藥理作用將受到顯著影響。特別是臨床要求迅速起效的磺胺類和抗生素，形成蛋白結(jié)合物往往會降低抗菌效力。3.影響蛋白結(jié)合的藥物與蛋白結(jié)合除了受藥物的理化性質(zhì)、給藥劑量、藥物與蛋白

9、質(zhì)的親和力及藥物相互作用等影響外，還與下列有關(guān)：（1）動物種屬差異（2）差異（3）生理和病理狀態(tài)（三）藥物的理化性質(zhì)與透過生物膜的能力藥物透過壁進入細胞外液后，還必須通過細胞膜，才能進入細胞內(nèi)。進入細胞后還要通過細胞內(nèi)的超微結(jié)構(gòu)，如線粒體、細胞核的外膜，這些膜統(tǒng)稱生物膜。藥物穿透進入細胞內(nèi)的情況與其由胃腸道吸收相似，存在經(jīng)細胞脂質(zhì)雙分子層擴散和經(jīng)細胞膜微孔透入兩種途徑。水溶性的小分子和離子通過細胞膜微孔擴散進去，脂溶性的分子穿過膜的類脂雙分子層。藥物以擴散方式轉(zhuǎn)運，一般只有非離子型部分易于透過細胞膜。其透入速度取決于藥物的油/水分配系數(shù)、解離度以及膜兩側(cè)藥物的濃度差。（四）藥物與組織的親和力藥

10、物在體內(nèi)的選擇性分布，除決定于生物膜的轉(zhuǎn)運特性外，不同組織對藥物親和力的不同也是重要原因之一。在體內(nèi)與藥物結(jié)合的物質(zhì)，除血漿蛋白外，其他組織細胞內(nèi)存在的蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖類等高分子物質(zhì)，亦能與藥物發(fā)生非特異性結(jié)合。這種結(jié)合與藥物和血漿蛋白結(jié)合的原理相同。一般組織結(jié)合是可逆的，藥物在組織與血液間仍保持著動態(tài)平衡關(guān)系。（五）藥物相互作用對分布的影響藥物與蛋白結(jié)合絕大部分是非特異性的，在某些藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合點上，可能存在競爭作用。由于只有游離型藥物發(fā)揮藥理作用，因此對于一些結(jié)合率高的藥物，與另一種與其競爭使結(jié)合率下降的藥物合用，則會使游離型藥物大量增加，引起該藥的分布容積、半衰期、腎

11、清除率、受體結(jié)合量等一系列改變，最終導致藥效的改變和不良反應(yīng)的產(chǎn)生。一般來講，蛋白結(jié)合率高的藥物對置換作用敏感。但只有當藥物大部分分布在血漿中（不在組織），這種置換作用才可能顯著增加游離藥物濃度，所以只有低分布容積高結(jié)合率的藥物才受影響。三、淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運 血液循環(huán)與淋巴循環(huán)轉(zhuǎn)運。體循環(huán)，由于血流速度比淋巴流速快 200500 倍，故藥物主要通過血液循環(huán)但藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運，有時也是十分重要的：某些特定物質(zhì)如脂肪、蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)運必須依賴淋巴系統(tǒng)；當傳染病、炎癥、癌轉(zhuǎn)移等使淋巴系統(tǒng)成為病灶時，必須使藥物向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運；淋巴循環(huán)可使藥物不通過肝臟從而避免首過作用。四、腦內(nèi)分布在血液與腦組織之間存在屏障作用，稱為血-腦脊液屏障，其功能在于保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其具有更加穩(wěn)定的化學環(huán)境。當血腦脊液屏障受到破壞時，其通透性大為增加。藥物向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運以擴散為主，即膜擴散速度為限速，取決于該藥物在7.4 時的分配系數(shù)和解離度。在體液7.4 環(huán)境下，解離度小的藥物從血液向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運極快，并在腦脊液、腦內(nèi)和血液之間迅速達到平衡。相反，油/水分配系數(shù)接近，解離度大的藥物，則極難進入腦脊液和腦內(nèi)，轉(zhuǎn)運速度也很慢，濃度遠遠低于它在血液中的水平。另外，一些身體必需物質(zhì)（