艾力伊立替康副反應處理及基于UGT1A1基因的個體化治療PPT通用課件

1、伊立替康副反應的處理暨UGT1A1基因型指導下的個體化治療伊立替康常見不良反應 腹瀉 中性粒細胞減少 胃腸道反應 其他開普拓 產(chǎn)品說明書腹 瀉化療期間可能會發(fā)生兩種類型的腹瀉：早發(fā)性腹瀉遲發(fā)性腹瀉乙酰膽堿綜合癥以下癥狀統(tǒng)稱急性乙酰膽堿綜合癥：早發(fā)性腹瀉（24小時內(nèi)，多數(shù)較輕，且迅速消失）出汗流涎視力模糊腹痛流淚等盧惠明等. 南方護理學報. 2002; 9(2): 51-52乙酰膽堿綜合癥的處理應使用硫酸阿托品治療（0.25mg皮下注射），有禁忌證者除外；對哮喘的患者應小心謹慎 ；有急性嚴重乙酰膽堿綜合征既往史的患者，下次給予伊立替康時，應預防性使用硫酸阿托品。開普拓產(chǎn)品說明書遲發(fā)性腹瀉-使用伊

2、立替康24小時之后出現(xiàn)的與藥物相關的腹瀉這種腹瀉如不正確及時處理會非常嚴重甚至會威脅到生命安全-遲發(fā)性腹瀉會使患者發(fā)生以下情況：每天大便的次數(shù)超過化療前的正常大便次數(shù)出現(xiàn)軟便，稀便，或水樣大便頻繁的腹痛和/或腹部脹氣胃部疼痛感覺乏力，虛弱 (late diarrhea)發(fā)生的時間與給藥方案有關，3周給藥方案、每周給藥方案分別平均為第5或第11天如果腹瀉時間持續(xù)5-7天，?？蓪е禄颊咧滤佬悦撍碗娊赓|紊亂近期研究表明，腹瀉與脫水是接受本品治療患者早期死亡的關鍵因素一般認為是由于腸粘膜損害引起的離子運轉異常，導致向腸腔分泌水和電解質過多而引發(fā)的延遲性腹瀉Masi G,et al.Ann Oncol

3、,2004,15(12):1766-1772遲發(fā)性腹瀉的治療同時口服補充大量水和電解質如雖按上述治療腹瀉仍持續(xù)超過48小時 a.預防性口服廣譜抗生素喹諾酮類藥物療程7天 b.住院接受胃腸外支持治療 c.改用其它抗腹瀉治療（如生長抑素八肽）如病人腹瀉同時合并嘔吐或發(fā)熱，應住院治療處理方式首 次白 天晚 上12h 48hSTOP易蒙停易蒙停易蒙停易蒙停易蒙停中性粒細胞減少癥特點中性粒細胞減少癥是伊立替康劑量限制性毒性；中性粒細胞減少癥是可逆轉和非蓄積的；單藥治療或聯(lián)合治療中，到最低點的中位時間為8天；單藥治療通常在第22天完全恢復正常，聯(lián)合治療通常在7-8天后完全恢復正常。中性粒細胞減少癥的處理

4、減少用藥劑量；推薦使用G-CSF （集落刺激因子）；如并發(fā)腹瀉需口服廣譜抗生素；合并發(fā)熱需住院治療并靜脈給予廣譜抗生素；使用伊立替康治療期推薦每周進行全血細胞計數(shù)；中性粒細胞恢復到1,500個/mm3以前不能再使用伊立替康；開普拓 產(chǎn)品說明書胃腸道反應伊立替康單藥治療時，使用止吐藥后約10%患者發(fā)生嚴重的惡心及嘔吐；聯(lián)合治療時，嚴重的惡心和嘔吐發(fā)生率較低（分別為2.1%和2.8%）；處理：每次注射伊立替康前推薦進行止吐治療 ；開普拓產(chǎn)品說明書胃腸道反應的處理請讓有胃腸道反應的患者嘗試下列方法：采用“少量多餐”的進食方式避免辛辣、味道濃烈或油膩的食物喝些洋苷菊茶或薄荷茶、姜茶舒緩患者的胃下床之前

5、吃些餅干可喝些清湯或果汁經(jīng)常漱口，避免堅硬食物或讓人惡心的氣味盡量休息好囑患者精神放松，分散注意力，如聽音樂、聊天等注 意 事 項本品不能靜脈推注，靜滴亦不能少于30min.或超過90min；一旦溶解稀釋后應立即使用。如嚴格無菌條件（如層流工作臺上）進行溶解稀釋，首次打開后可在室溫下保存12小時，在2-8保存24小時；在準備和操作時需謹慎，如皮膚接觸藥液，立即用肥皂和清水徹底沖洗。如粘膜接觸藥液，立即用清水沖洗。UGT1A1基因型指導下的伊立替康個體化治療每個人是不同的大多數(shù)病人的治療方案是相同的醫(yī)藥費: 數(shù)以萬計的錢花在沒有療效的藥物治療死亡/病重: 2.2 億嚴重的病例和超過100萬的死亡

6、例數(shù)最大的挑戰(zhàn): 藥物個體反應的差異 運用新型分子分析方法，根據(jù)病人的遺傳特征以及所處環(huán)境的特點來幫助醫(yī)師和病人選擇最有效的疾病治療方法，更好地控制疾病的進展甚至預防疾病的發(fā)生，從而實現(xiàn)最佳的醫(yī)學治療效果個 體 化 治 療毒性反應: 伊立替康使用時永遠的擔憂?拓撲異構酶I的抑制劑1996年被FDA批準上市適應癥: 晚期結直腸癌、晚期肺癌毒性反應: 致死性嚴重腹瀉UGT1A1是伊立替康代謝中的關鍵酶UGTs(尿苷二磷酸葡糖醛酰轉移酶)能催化多種可溶性脂質葡糖醛酸化，增加底物的極性，使其更好的被從體內(nèi)清除。人類的UGTs被分為UGT1，UGT2兩個家族。UGT1的基因至少包括13個亞型：UGT1A

7、1，UGT1A2直到UGT1A12。UGT1A1是伊立替康代謝中的關鍵酶。羧酸酯酶胃腸道蓄積，導致腹瀉、中性粒細胞減少無活性腎臟清除UGT1A1*28 和UGT1A1*6突變改變UGT1A1功能，降低SN-38葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄積UGT1A1基因突變功能意義Yakugaku Zasshi 2008,128(4): 575-584; Pharmacogenetics and Genomics 2007, 17:497504背景介紹1996年伊立替康獲批上市， FDA就伊立替康在用藥方法和劑量上出示黑框警告，表示伊立替康會引起早期和遲發(fā)型的腹瀉，特別對于遲發(fā)型腹瀉需要密切關注。伊立替康毒

8、性與其主要的藥物代謝酶UGT1A1有關，而其酶活性高低又受UGT1A1基因多態(tài)性的影響*。臨床上也出現(xiàn)過使用伊立替康發(fā)生嚴重遲發(fā)性腹瀉，甚至腹瀉處理不當死亡的現(xiàn)象。目前國外在使用伊立替康前普遍進行UGT1A1基因檢測，以此衡量伊立替康的使用可行性及劑量的選擇；中國目前尚未普及基因檢測，而臨床醫(yī)生出于對嚴重腹瀉不良反應的顧慮，選擇不使用或降低劑量使用。* J Surg Concepts Pract 2008 Vol13 No.4 P392個體化醫(yī)學比傳統(tǒng)醫(yī)學的優(yōu)勢 伊立替康UGT1A1基因檢測的意義1、提高治療的針對性及有效性，避免不良反應： 通過UGT1A1檢測，可以幫助醫(yī)生確定： 哪些患者適

9、用伊立替康？ 需要選擇UGT1A1*6和UGT1A1*28野生型的患者 不同患者的劑量選擇？ 對于UGT1A1*6和UGT1A1*28突變型的患者，盡量使用最低劑量的伊立替康。2、降低治療風險，爭取寶貴的醫(yī)治時間： 建議術后未化療之前進行基因檢測，可以幫助患者在第一時間確定自身對伊立替 康的耐受程度，避免由于盲目用藥而引起不良藥物反應，爭取最佳治療時機。3、大幅節(jié)省醫(yī)療費用： 避免由于發(fā)生了嚴重的不良反應才發(fā)現(xiàn)藥物不適用所引起的藥物及治療費用浪費。UGT1A1*28UGT1A1*6純合突變型TA7/7雜合突變型TA6/7野生型TA6/6雜合突變型G/A純合突變型A/A野生型G/GUGT1A1基

10、因多態(tài)性Should UGT genotyping be used to identify cancer patients predisposed to severe toxicity?GroupPrevalenceRisk of Toxicity（All Patients-10%Patients That Are 7/7 10%50%Patients ThatAre 6/740%12.5%Patients That Are 6/650%0%Based on data from Innocenti et al (2004)Group分布頻率毒性反應出現(xiàn)率All Patients-10%Pati

11、ents That Are 7/7 10%50%Patients ThatAre 6/740%12.5%Patients That Are 6/650%0%中國人UGT1A1 6/6基因型發(fā)生率 明顯高于白種人24 王巖等，中華腫瘤雜志2007年12月第29卷第12期，913-16UGT1A1基因型表達不同使中國人具有更好耐受性2526UGT1A1基因型表達不同使中國人具有更好耐受性根據(jù)基因型伊立替康臨床用藥建議 *2012年CSCO徐建明分子靶向時代的伊立替康目前尚沒有足夠的臨床研究結果來對不同UGT1A1*28基因分型給出指導性的伊立替康使用劑量，綜合既有的臨床依據(jù)和國內(nèi)權威專家論述，建議如下：基因分型用藥建議野生型180mg/m2雜合型180mg/m2 ，密切關注純合型降低劑量相關日本研究建議150mg/m2*結論：對于UTG1A1*28純合型突變的患者，需要適當降低伊立替康的使用劑量，但根據(jù)統(tǒng)計在中國此類患者僅占1.2-5%，大部分患者可以根據(jù)說明書推薦劑量使用。采血注意事項用抗凝管采血樣采血時，有幾點注意：采靜脈血需要2-3毫升；請用EDTA抗凝管，就是醫(yī)院用的紫色帽子采血管，切勿 使用肝素抗凝的抗凝管；采血時切勿造成溶血；采血后請立即郵寄，如果因特殊原因不能及時郵寄，請保存在4度冰箱內(nèi)，24