39胰島素及口服降血糖藥—SUN

1、第39章 胰島素及口服降血糖藥基本要求掌握：胰島素及磺酰脲類藥物的作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。熟悉：雙胍類、-葡萄糖苷酶抑制劑的臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。了解：胰島素增敏劑的作用和應(yīng)用。2第一節(jié) 概述糖尿病已成為世界第三大疾病，其發(fā)病率和對健康的危害性，僅次于癌癥和心腦血管病。-WHO據(jù)推算，2007年全球約2.46億人患糖尿病。若不采取任何措施，預(yù)計到2025年，全世界糖尿病患者將增加到3.8億。我國糖尿病患者目前居全球第二位，僅次于印度。2009年相關(guān)機構(gòu)調(diào)查結(jié)果顯示：我國城市人口中成年人糖尿病發(fā)病率已達9.7%。由此推測中國糖尿病患者人數(shù)已達9240萬。 -CCTV3糖尿病: 全球醫(yī)療資源不堪負(fù)

2、荷之重來自IDF（國際糖尿病聯(lián)盟）的數(shù)據(jù): 前5位的國家：India, China, the United States, Russia and Germany1995-2025糖尿病患病人數(shù)前三位的國家Diabetes Care 1998; 21(9): 1414-143111.14 世界糖尿病日糖 尿 病 是由世界衛(wèi)生組織和國際糖尿病聯(lián)合會于1991年起設(shè)定的紀(jì)念日，又有 “聯(lián)合國糖尿病日”之稱。2011年：應(yīng)對糖尿病，立即行動。 ？6糖尿病(diabetes mellitus, DM) 由遺傳因素和環(huán)境因素相互作用導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗(IR)等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)

3、等一系列代謝紊亂綜合征。7胰島素抵抗（insulin resistance，IR）指一定量的胰島素的生物學(xué)反應(yīng)低于預(yù)計正常水平的一種現(xiàn)象，或者是靶細(xì)胞攝取和利用葡萄糖的生理效應(yīng)需要超常量的胰島素。 糖尿病診斷新標(biāo)準(zhǔn)空腹血糖正常范圍：3.96.0mmol/L1999年10月我國糖尿病學(xué)會采納1.糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平 11.1mmol/L 或2.空腹血漿葡萄糖水平 7.0 mmol/L 或3.OGTT試驗中，空腹口服75克葡萄糖后2h血糖水平 11.1mmol/LII.繼發(fā)性糖尿病糖 尿 病 分 類I.原發(fā)性糖尿病1型糖尿病(胰島素依賴型, IDDM)2型糖尿病(非胰島素依賴型,NI

4、DDM)胰腺腫瘤切除術(shù)后腎上腺皮質(zhì)增生導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)激素而引起血糖長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素10臨床上以高血糖為主要特點，典型病例可出現(xiàn)多尿、多飲、多食、消瘦等，即“三多一少”。糖尿病典型癥狀11如何早期發(fā)現(xiàn)糖尿病12并發(fā)癥急性并發(fā)癥糖尿病酮癥酸中毒高滲性非酮癥糖尿病昏迷感染慢性并發(fā)癥大血管病變微血管病變神經(jīng)病變眼的其他病變糖尿病足糖尿病慢性并發(fā)癥腦血管病白內(nèi)障、眼底改變口腔念珠菌病結(jié)核冠心病皮膚黃色瘤肝臟脂肪沉積體位性高/低血壓慢性腎臟疾病腹瀉陽痿、陰道炎等胰島素性脂肪萎縮或肥大夏科關(guān)節(jié)脂肪漸進性壞死神經(jīng)性潰瘍腱反射消失骨病糖尿病并發(fā)癥狀15糖尿病治療“五駕馬 車”17第二節(jié) 胰島素 ( Insul

5、in )胰島 胰島素 【概述】一種由胰島細(xì)胞分泌的,由兩條多肽鏈共51個氨基酸殘基通過兩個二硫鍵以共價相連組成的酸性蛋白質(zhì)。20一、胰島素及胰島素增敏劑【藥用胰島素分類】動物胰島素：從豬、牛胰腺中提取人胰島素：通過基因重組技術(shù)人工合成，是一種與天然的人胰島素相同的高純度制劑，可靜脈注射21胰島素的發(fā)現(xiàn)1921年發(fā)現(xiàn)胰島素1923年獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎 班廷 麥克勞德 Frederick Grant Banting John James Richard Macleod 22歷史上第一位接受胰島素注射的患者14歲的男孩，處于死亡邊緣1922年1月23日接受胰島素注射-血糖正常，尿糖及尿酮體消失生

6、存到35歲Leonard ThompsonTed Ryder-首批接受胰島素治療的兒童之一，享年76歲胰島素治療前胰島素治療后1965年中國首次人工合成了結(jié)晶牛胰島素25【體內(nèi)過程】口服無效：口服易 被消化酶破壞， 必須注射給藥。 皮下注射吸收快， 尤其以前臂外側(cè) 和腹壁明顯。半衰期短：主要在肝腎滅活，半衰期約10min，作用可維持?jǐn)?shù)小時。為延長作用時間,可加入堿性蛋白和鋅制成中效和長效胰島素制劑。26 胰島素筆是一種胰島素注射裝置，大小比鋼筆略大，胰島素以筆芯的方式放在筆中，可隨身攜帶，用時只需拔下筆帽，就可進行胰島素注射，操作非常方便。 【藥理作用】主要促進肝臟、脂肪、肌肉等靶組織糖原和脂

7、肪的儲存1.糖代謝-降血糖2.脂肪代謝-降低血中游離脂肪酸和酮體3.蛋白代謝-正氮平衡4.促進K+內(nèi)流,增加細(xì)胞內(nèi)鉀濃度加速葡萄糖氧化和酵解促進糖原的合成和貯存 抑制糖原分解和異生促進脂肪合成,抑制脂肪代謝促進蛋白合成,抑制分解28【作用機制】目前認(rèn)為胰島素作用于膜受體，通過第二信使而產(chǎn)生生物效應(yīng)。胰島素與InsR的亞基結(jié)合 迅速引起亞基的自身磷酸化 進而激活亞基上的酪氨酸蛋白激酶(TPK) 產(chǎn)生一系列生物效應(yīng)。29【臨床應(yīng)用】1型糖尿病-IDDM未控制的2型糖尿病-NIDDM發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿病,如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷合并嚴(yán)重感染、高熱、妊娠、創(chuàng)傷及手術(shù)的各型DM細(xì)胞內(nèi)

8、缺鉀：GIK（胰島素+葡萄糖+KCl同用）促進鉀內(nèi)流治療1型糖尿病的最重要藥物，對胰島素缺乏的各型DM均有效。30【胰島素制劑分類】胰島素吸入劑胰島素注射劑特點：溶解度高；可靜脈注射，適用于重癥糖尿病初治及有酮癥酸中毒等嚴(yán)重并發(fā)癥者；皮下注射起效快，作用時間短。應(yīng)用最廣緩解長期反復(fù)注射帶來的痛苦和不便，提高患者用藥的依從性和生活質(zhì)量。31【不良反應(yīng)】 低血糖最重要、最常見的不良反應(yīng)；早期表現(xiàn)為饑餓感、出汗、心跳加快、焦慮、震顫等癥狀，嚴(yán)重時出現(xiàn)昏迷、休克甚至死亡；對癥治療：口服糖水；重者立即靜注50%葡萄糖20-40 ml或胰高血糖素進行搶救。32過敏反應(yīng)一般反應(yīng)輕微而短暫，偶見過敏性休克原因

9、：胰島素結(jié)構(gòu)差異 制劑純度較低33胰島素抵抗34脂肪代謝障礙包括脂肪萎縮和脂肪肥大常見于注射部位?？赡芘c胰島素中的某些污染有關(guān)應(yīng)用高純胰島素制劑后已較少見到35 胰島素增敏劑【代表藥物及藥理作用】噻唑烷酮類:羅格列酮、吡格列酮等37【臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)】38 二、胰高血糖素樣肽-1類似物 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是回腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種腦腸肽，目前主要作為2型糖尿病藥物作用的靶點。由于GLP-1可抑制胃排空，減少腸蠕動，故有助于控制攝食，減輕體重。此外， GLP-1不會引起嚴(yán)重低血糖。但由于GLP-1是多肽，不能口服給藥是其一大缺憾，并且在體內(nèi)迅速被二肽基肽酶-降解而失去活性，t1/

10、2不到2min。二、胰高血糖素樣肽-1類似物 依克那肽（Exenatide） 美國Amylin制藥公司合成的GLP-1受體激動劑，是一種含39個氨基酸的多肽，2005年4月FDA已批準(zhǔn)其用于2型糖尿病的治療。調(diào)血糖能力與GLP-1相似，t1/2為2.4h。主要經(jīng)腎臟代謝，嚴(yán)重腎病患者不推薦使用。三、胰淀粉樣多肽類似物 普蘭林肽（pramlintide） 迄今為止繼胰島素之后第2個獲準(zhǔn)用于治療1型糖尿病的藥物，2005年3月獲FDA批準(zhǔn)上市。是糖尿病的輔助治療藥物。可以延緩葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，減少肝糖生成和釋放，因而具有降低糖尿病患者體內(nèi)血糖波動頻率和波動幅度，改善總體血糖控制的

11、作用。最常見不良反應(yīng)是低血糖。第三節(jié) 口服降糖藥【概述】該類藥可口服，使用方便，但作用弱而慢適用于輕、中型糖尿病，不能完全取代胰島素常用有兩類:磺酰脲類和雙胍類還有其他類新型口服降糖藥： -葡萄糖苷酶抑制藥 胰島素增敏藥非磺酰脲類促胰島素分泌劑42各類口服降糖藥物的作用部位腸道肝臟胰腺血糖肌肉雙胍類雙胍類磺酰脲類瑞格列奈葡萄糖苷酶抑制劑直接補充胰島素促進B細(xì)胞分泌胰島素減少血糖的來源增加血糖的去路提高靶細(xì)胞對胰島素的敏感性降糖藥物作用方式血糖食物中糖消化吸收 肝糖原分解 非糖物質(zhì)糖異生 氧化分解供能 合成肝、肌糖原 轉(zhuǎn)化成非糖物質(zhì) 轉(zhuǎn)化成其他糖 糖尿病胰島素磺酰脲類 +雙胍類 胰島素增敏藥 +

12、葡萄糖苷酶抑制藥 血糖來源血糖去路非磺酰脲類胰島素促分泌藥 一、磺酰脲類【代表藥物】第一代 甲苯磺丁脲（tolbutamide, D860） 氯磺丙脲（chlorpropamide） 第二代 格列本脲（優(yōu)降糖，glibenclamide） 格列吡嗪（美吡達，glipizide） 格列美脲（亞莫利，glimepiride） 第三代 格列齊特（達美康，gliclazide） 46第一代：甲苯磺丁脲第二代：格列本脲R2苯磺酰脲 R1 磺酰脲類 體內(nèi)過程 本類藥物與血漿蛋白結(jié)合率很高。格列本脲口服后26h血藥濃度達高峰，作用持續(xù)15h，每天用藥12次。格列吡嗪口服后12h血藥濃度達高峰，t1/2約24

13、h，作用持續(xù)610h，滅活及排泄快，很少發(fā)生低血糖。格列齊特吸收速度因人而異， t1/2約10h，95%在肝內(nèi)代謝，5%以原形自尿排泄。降血糖作用促胰島素釋放（最主要）增強胰島素的作用抑制胰高血糖素的分泌抗利尿作用影響凝血功能氯磺丙脲格列齊特鉀通道阻滯藥【藥理作用】磺酰脲類的作用機制【臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)】51【藥物相互作用】52患者，女，患有 型糖尿病，通過飲食調(diào)整，格列齊特150 每天1 次口服，血糖控制，病情穩(wěn)定。近來由于風(fēng)濕疼痛服用吲哚美辛50次，每天2 次，患者經(jīng)?？崭箷r感到頭暈、心悸、出汗等。診斷：低血糖反應(yīng)。處理：調(diào)整格列齊特劑量。問題：（） 患者為什么會發(fā)生低血糖反應(yīng)？（） 怎樣調(diào)整格列齊特的劑量？（二）雙胍類藥物(biguanides) 二甲雙胍(metformin) 苯乙雙胍(phenformin) 二、雙胍類(biguanides)【代表藥物及藥理作用】55血糖食物中糖消化吸收 肝糖原分解 非糖物質(zhì)糖異生 氧化分解供能 合成肝、肌糖原 轉(zhuǎn)化成脂肪、蛋白質(zhì)等 轉(zhuǎn)化成其他糖 雙胍類血糖來源血糖去路降低血糖【臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)】57三、其他藥物 -葡萄糖苷酶抑制藥阿卡波糖58【藥理作用】降低血糖【臨床應(yīng)用】輕、中度2型糖尿病，尤其適用于