白血病的病理機制和診斷

1、白 血 病的病理機制和診斷例1女，22歲病史：頭暈2個月，四肢紫癜2周，“月經(jīng)過多”1周，發(fā)熱3天體檢：T 38，皮膚瘀斑，胸骨中下段輕壓痛，淺表淋巴結不大，肝脾未觸及。實驗室檢查：血常規(guī) Hb 80g/L，WBC 2.8109/L，幼粒，Plt 18109/L。骨髓象：增生明顯活躍，原粒細胞，早幼粒細胞，形態(tài)異常。巨核細胞7只/片 白血病(1eukemia)原發(fā)于造血系統(tǒng)的惡性腫瘤造血干細胞受損，失去分化和成熟的能力白血病細胞無限增殖,浸潤組織器官,可進入外周血病人出現(xiàn)貧血、出血、感染(發(fā)熱)和組織器官浸潤(骨關節(jié)疼痛、肝脾淋巴結腫大)等臨床表現(xiàn) 造血干細胞 造血干細胞紅細胞粒細胞巨核細胞單

2、核細胞B淋巴細胞T淋巴細胞血細胞發(fā)育髓系淋系造血祖細胞根據(jù)異常增生的細胞類型 淋巴細胞白血?。ˋLL，CLL） 髓細胞白血?。ˋML，CML） 根據(jù)病程長短及白血病細胞成熟程度急性白血病 (acute leukemia)慢性白血病 (chronic leukemia)分 類Acute leukemia急性白血病 起病多急驟，病程短 白血病細胞為原始和/或早期幼 稚細胞 正常骨髓造血受抑制 浸潤組織器官和進入周圍血液臨床特征骨髓白血病細胞大量增生骨髓造血功能受抑制全身各組織、器官RBC PltWBC貧血感染出血浸潤 臨床表現(xiàn)貧血感染出血浸潤表現(xiàn)：蒼白、乏力、心悸、氣促及水腫等原因：紅細胞生成減少

3、化療藥物對骨髓的抑制 臨床表現(xiàn)貧血感染出血浸潤部位常見部位：呼吸道（口腔炎、咽峽炎、肺炎等）、肛周、皮膚、泌尿生殖道、胃腸道等嚴重可致敗血癥常有發(fā)熱而無明顯感染灶 臨床表現(xiàn)貧血感染出血浸潤病原體細菌感染：綠膿桿菌、大腸桿菌、 肺炎克雷白桿菌、金葡菌真菌感染：白色念珠菌、曲菌、 隱球菌、卡氏肺孢子蟲病毒感染：巨細胞病毒、帶狀皰疹、 臨床表現(xiàn)貧血感染出血浸潤原因成熟粒細胞減少及質(zhì)量異常白血病細胞廣泛浸潤、組織出血 及皮膚粘膜損傷細胞和體液免疫功能低下化療對免疫的進一步抑制 臨床表現(xiàn)貧血感染出血浸潤常見部位：皮膚瘀點/瘀斑、牙齦 出血、鼻衄、月經(jīng)過 多、眼底出血常見的致死原因：顱內(nèi)、消化道或 呼吸道

4、大出血 臨床表現(xiàn)貧血感染出血浸潤原因主要原因：血小板明顯減少其它原因： DIC（彌漫性血管內(nèi)凝血） 白血病細胞在血管內(nèi)淤滯 感染 凝血因子降低 臨床表現(xiàn)貧血感染出血浸潤 肝、脾腫大 淋巴結腫大 骨骼和關節(jié)疼痛 胸骨中下段壓痛最為常見 綠色瘤齒齦增生皮膚斑丘疹 臨床表現(xiàn)貧血感染出血浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病 顱內(nèi)壓增高 頭痛、嘔吐、視乳頭水腫 侵犯顱神經(jīng) 如視力障礙、瞳孔改變 及面神經(jīng)癱瘓骨髓白血病細胞大量增生骨髓造血功能受抑制全身各組織、器官RBC PltWBC貧血感染出血浸潤 血象骨髓象細胞化學染色細胞免疫學標記細胞遺傳學檢查分子遺傳學檢查實驗室檢查 MorphologyImmunology C

5、ytogeneticsMolecular genetics MICM診斷 遺傳學實驗室檢查血象骨髓象細胞化學染色免疫學白細胞量和質(zhì)的變化及紅細胞、血小板減少白細胞： 總數(shù)增高、正?；驕p低 出現(xiàn)原始和（或）幼稚細胞紅細胞： 正細胞正色素性貧血血小板： 下降 遺傳學實驗室檢查血象骨髓象細胞化學染色免疫學骨髓象具有確診價值 骨髓多為增生明顯活躍至極度活躍原始/幼稚細胞占非紅系有核細胞數(shù) 的30%(FAB分型）以上20%（WHO分型）以上 遺傳學實驗室檢查血象骨髓象細胞化學染色免疫學 過氧化物酶（POX） 非特異性酯酶（NSE） 糖原染色（PAS） 遺傳學實驗室檢查血象骨髓象細胞化學染色免疫學 常用細

6、胞化學染色鑒別意義 - 類型 POX NSE PAS - 急淋 （-） （-） （+） 急粒 （+） （-）（+） （-）（+） 急單 （+） （+ ） （-）（+） - 遺傳學實驗室檢查血象骨髓象細胞化學染色免疫學 常用白血病免疫表型 CD10 CD19 CD22 CD3 CD7 CD13 CD33 MPO B-急淋 + + + - - - - - T-急淋 - - - + + - - - 急非淋 - - - - - + + + 遺傳學實驗室檢查血象骨髓象細胞化學染色免疫學 白血病常見的染色體和基因特異改變 類型 染色體改變 基因改變 M2 t（ 8；21） （q22；q22） AML1/E

7、TO M3 t（15；17） （q22；q21） PML/RAR M4Eo inv/del（16）（q22） CBFB/MYH11ALL(5%20%) t（9；22） （q34；q11） BCR/ABLAML-M3 t(15;17)實驗室檢查 AML-M3 貧 血出 血感 染浸 潤血常規(guī)骨髓象化學染色遺傳學檢查免疫學檢查診斷：臨床癥狀、體征、實驗室檢查 FAB分型方法 MICM分型方法 WHO分型方法白血病分型方法 急性髓細胞白血病（AML） 分8型 M0 M1、 M2、 M3、 M4、M5、M6 、M7急性淋巴細胞白血病（ALL） 分3型 L1、L2、L3FAB分型M7M2M3M4M5M6M

8、1AML分型AML-M1:急性粒細胞白血病微分化型 骨髓中原始粒細胞90% （NEC）AML-M2:急性粒細胞白血病部分分化型 原始粒細胞 3089% （NEC）AML-M3:急性早幼粒細胞白血病 異常早幼粒細胞 30% （NEC）M7M2M3M4M5M6M1AML-M4:急性粒-單核細胞白血病 原始細胞 30% （NEC） 以原粒增生為主，各階段單核細胞20% 以原/幼單增生為主，各階段粒細胞20%AML-M5:急性單核細胞白血病 原始細胞 30% （NEC） 以單核細胞為主，80% M7M2M3M4M5M6M1AML-M6: 紅白血病 紅系中幼紅細胞 50% 非紅系中原粒細胞 30%AML

9、-M7: 巨核細胞白血病 原始巨核細胞 30%ALL 分型L1：原始或幼稚淋巴細胞以小細胞為主L2：原始或幼稚淋巴細胞以大細胞為主 ， 大小不等L3：原始或幼稚淋巴細胞以大細胞為主，大小較一致 血象骨髓象細胞化學染色細胞免疫學標記細胞遺傳學檢查分子遺傳學檢查急性白血病的診斷 MophologyImmunology CytogeneticsMolecular genetics 臨床表現(xiàn): 貧血、出血、感染、浸潤實驗室檢查：是不是？是什么？ 類白血病反應 再生障礙性貧血 傳染性單核細胞增多癥 骨髓增生異常綜合征鑒別診斷 類白血病反應鑒別診斷1.病因 繼發(fā)于感染、惡性腫瘤、大出血、急性溶血等2.特征

10、 WBC，原/幼細胞不高 Hb與Plt一般正常 NAP 3.去除病因血象恢復例1女，22歲病史：頭暈2個月，四肢紫癜2周，“月經(jīng)過多”1周，發(fā)熱3天體檢：T 38，皮膚瘀斑，胸骨中下段輕壓痛，淺表淋巴結不大，肝脾未觸及。實驗室檢查：血常規(guī) Hb 80g/L，WBC 2.8109/L，幼粒，Plt 18109/L。骨髓象：增生明顯活躍，原粒細胞，早幼粒細胞，形態(tài)異常。巨核細胞7只/片例2 男性，18歲病史：20天前發(fā)現(xiàn)頸部結節(jié)，1周前牙 齦出血、下肢皮膚瘀點，面色蒼白、乏力，近 5天低熱、盜汗。體檢：T：37.5，皮膚散在出血點，頸部及腹股溝 可觸及多個淋巴結。肝脾輕度腫大。實驗室檢查： 血常規(guī)

11、：Hb 64g/L，Plt 19109/L WBC 52109/L，其中原幼淋巴細胞占51%骨髓象：增生極度活躍，原始淋巴細胞21%，幼稚淋 巴細胞50%，淋巴細胞18%。 治 療移 植對癥支持化 療 防治感染 注意消毒隔離 及時有效的抗感染治療 造血生長因子 糾正貧血 控制出血 減少化療并發(fā)癥 維持營養(yǎng)白血病療效標準完全緩解（Complete Remission, CR）部分緩解（Partial Remission, PR）未緩解（No Response, NR） 復發(fā)（Relapse）白血病療效標準長期存活 (Long term survival)無病生存 (Disease free su

12、rvival)臨床治愈 (clinically cured)腫瘤生長曲線腫瘤細胞數(shù)診斷閾值(1cm)時間不可檢測可診斷臨床診斷極限患者死亡1012109白血病治療階段示意圖誘導緩解強化鞏固治療長期生存1012109106103殘 留 白 血 病（治愈）復發(fā)復發(fā)診斷完全緩解微小殘留病體內(nèi)白血病細胞負荷時間 化學治療成人急性白血病 完全緩解 6080% 長期生存 2040%兒童急淋 完全緩解 90%以上 長期生存 7080%可以說，白血病已經(jīng)不是不治之癥 治 療移 植對癥支持化 療 目的 達到完全緩解、延長生存期 原則 早期、足量，聯(lián)合，個體化 誘導緩解、鞏固強化、維持 ALL的化療 AML的化療

13、ALL常用的誘導化療方案方案 藥物 VP VCR、潑尼松 VDP VCR、DNR、潑尼松 VLP VCR、L-ASP、潑尼松 VDLP VCR、DNR、L-ASP、潑尼松 VDCP（L-ASP） VCR、DNR、環(huán)磷酰胺、潑尼松（L-ASP） AML常用的誘導化療方案方案 藥物 DA（方案）柔紅霉素、阿糖胞苷 HA 高三尖杉酯堿、阿糖胞苷 維甲酸DA 維甲酸DA方案 AML-M3維甲酸正常細胞化療藥物DICAs2O3急性白血病的治療策略誘導緩解完全緩解未緩解緩解后治療（鞏固/強化）按難治性白血病治療復發(fā)造血干細胞移植長期緩解治愈造血干細胞移植 治 療移 植對癥支持化 療 造血干細胞移植（hem

14、atopoietic stem cell transplantation，HSCT）異基因HSCT模式圖G-CSF輸注放化療供體患者移植預處理異基因移植5年生存率異基因移植 化療組AML 45%-70% 16%-27% ALL 44%- 51% 20%-27% 是我國十大高發(fā)惡性腫瘤之一我國白血病發(fā)病率約為10萬男性略高于女性在全國各年齡組惡性腫瘤死亡率中，白血病占第6位（男性）和第8位（女性）在兒童和35歲以下成人居第1位白血病的流行病學白血病的發(fā)病率類型 年發(fā)病率（發(fā)病數(shù)/10萬人） 西方國家*中國*構成比%總計 （0.38-5.82)*1990, Black RJ et al. Eur

15、J Cancer. 1997;33:1075-1107.*1986-1988, 醫(yī)科院血研所，全國22省市46個調(diào)查點鄧家棟臨床血液學，2001，pp960.我國急性白血病多 慢淋少見，西方慢淋多見成人急性非淋巴細胞白血病最多 兒童急性淋巴細胞白血病較多流 行 病 學 染色體斷裂、易位癌基因激活抑癌基因失活病因和發(fā)病機制毒病學化理物傳遺 病因和發(fā)病機制C型RNA病毒(逆轉(zhuǎn)錄病毒)可引起動物白血病成人T細胞白血病(ATL)由人類T淋巴細胞病毒-(HTLV- )引起毒病學化理物傳遺 病因和發(fā)病機制 電離輻射 原子彈襲擊后幸存者中白血病發(fā)病率升高放療后患者白血病發(fā)病率升高學化理物傳遺毒病 病因和發(fā)病

16、機制 苯抗腫瘤藥：烷化劑乙雙嗎啉氯霉素、保泰松學化理物傳遺毒病 病因和發(fā)病機制家族白血病同卵雙生兒Fanconi貧血Down綜合征學化理物傳遺毒病 染色體斷裂、易位癌基因激活抑癌基因失活病因和發(fā)病機制毒病學化理物傳遺SUMMARY概 念臨床表現(xiàn)診斷和分型治 療謝謝Chronic myelocytic leukemia CML造血干細胞的惡性增殖性疾病慢性粒細胞白血病血常規(guī)白細胞增多（10200109/L或更高）分類異常嗜堿/嗜酸性粒細胞增多血小板增多貧血(早期無)Faderl et al. Ann Intern Med. 1999;131:207.Goldman. Curr Opin Hema

17、tol. 1997;4:277.CML慢性期的臨床表現(xiàn)與實驗室檢查50%的病例無癥狀常見癥狀疲乏腹脹常見體征: 脾大(巨脾)骨髓涂片有核細胞增生極度活躍粒系統(tǒng)增生明顯活躍堿磷酶積分降低CML分期慢性期可穩(wěn)定3-5年（中位數(shù)）加速期中位持續(xù)時間6-9個月急變期中位生存期3-6個月進展期CML Ph1CML Ph1CML Ph染色體, t(9;22)(q34;q11)造血系統(tǒng)疾病的診斷Ph 染色體: t(9;22) 易位22bcrablPh ( or 22q-)bcr-abl具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白99 q+造血系統(tǒng)疾病的診斷 發(fā)病機制t (9;22)Bcr/ablP210增殖凋亡粘附Ph染色

18、體癌基因CML的診斷與鑒別診斷診斷臨床表現(xiàn)脾大（巨脾）實驗室檢查血象骨髓象染色體（Ph)融合基因（bcr-abl鑒別診斷類白血病反應其它原因所致脾大其它骨髓增殖性疾病原發(fā)性骨髓纖維化真性紅細胞增多癥原發(fā)性血小板增多癥 治 療化療 羥基脲、白消安聯(lián)合化療干擾素a分子靶向治療 甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))異基因造血干細胞移植 目前治愈CML唯一可靠方法CML病程演變 慢性期 加速期 急變期CML的緩解標準 血液學緩解 細胞遺傳學緩解 完全緩解： 主要緩解（Major response):外周血細胞計數(shù)正常 完全： 0% Ph+ 細胞 部分： 1%35% Ph+ 細胞血小板 3Log對治療耐藥目標: 延

19、長生存時間，臨床治愈CML慢性期患者IFN-治療對羥基脲或白消安的生存優(yōu)勢Hehlmann et al. Blood. 1994;84:4064. Copyright American Society of Hematology, used with permission.白消安 (n=186) 中位生存期45.4月INF- vs 白消安: P=0.008生存率時間 (年)012345678910111200.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0INF-(n=133) 中位生存期 63.2月羥基脲(n=194) 中位生存期56.0月-干擾素治療后細胞遺傳學緩解與生存率的關系Guilhot F et al. N Engl J Med. 1997;337:223-229.主要緩解生存率1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00.012243648 60次要或無緩解P .001治療后時間（月）Normal Bcr-Abl SignalingThe kinase domain activates a substrate protein