藥理學課件腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的藥理作用和性質(zhì)

1、藥理學課件腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的藥理作用和性質(zhì)鹽皮質(zhì)激素球狀帶分泌 （醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等）糖皮質(zhì)激素束狀帶分泌 （氫化可的松；可的松等）性激素網(wǎng)狀帶分泌 （雄激素；少量雌激素）腎上腺皮質(zhì)激素分類 -甾體類化合物外 內(nèi)腎上腺皮質(zhì)生理激素分泌的調(diào)節(jié)：）下丘腦垂體腎上腺軸）晝夜節(jié)律腎上腺皮質(zhì)激素的基本結構甾體母核C3酮基C20羰基的雙鍵【構效關系】 共同的有C3的酮基，C20的羰基，的雙鍵，C17的羥基；鹽皮質(zhì)素C17位上無羥基； C11上為酮基的屬前體物，經(jīng)肝還原轉化才具活性； C1-2為雙鍵時，抗炎及對糖代作用強； C9引入F，C6、 C16引入-CH3，抗炎強，H2O，Nacl代謝弱。由此獲

2、得了多種新型藥物。分 類 1、天然類： 氫化可的松 hydrocortisone 可 的 松 cortison 2、人工合成類糖皮質(zhì)激素的作用與劑量有關： 生理：對物質(zhì)代謝的影響應激：允許作用超生理劑量：藥理作用第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素 一、體內(nèi)過程80%與皮質(zhì)激素轉運球蛋白結合 10%與白蛋白結合 肝代謝腎排泄 可的松和潑尼松需在肝內(nèi)轉化為氫化可的松和潑尼松龍后才能發(fā)揮作用，嚴重肝病時只宜用經(jīng)轉化后的如氫化可的松或潑尼松龍。二、藥理作用（生理劑量）對物質(zhì)代謝的影響四大生理作用：升糖、解蛋、分脂、保鈉。）糖代謝： 加速糖原異生減慢氧化分解 降低外周組織對G的攝取和利用 ）蛋白質(zhì)代謝：促進分解、抑制合

3、成 ）脂代謝：脂肪重新分布）水、鹽代謝： 長期大量用可致水鈉潴留, 降低鈣的吸收，促進排泄導致低鈣。血糖負氮平衡二、藥理作用（應激劑量）允許作用糖皮質(zhì)激素對有些組織細胞無直接效應， 但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件。 如：增強兒茶酚胺的血管收縮作用； 增強胰高血糖素的升血糖作用。二、藥理作用（超生理劑量）四大抗作用（超生理劑量）：抗炎、抗免疫（抑制免疫）、抗過敏、抗毒抗休克、抗炎作用 特點： ）非特異性，強大，各種原因所致炎癥反應均有效。）早期：抑制滲出，緩解癥狀，改善全身狀況。 ）后期：抑制毛細血管和成纖維細胞增生，延緩肉芽組織的形成，防止粘連，減少瘢痕組織形成。 ）抑制炎癥體征的同時，

4、也降低機體防御功能。抗炎作用機制：、免疫抑制作用與抗過敏作用）免疫抑制作用機制）抗過敏作用機制抑制抗原-抗體反應引起肥大細胞脫顆粒釋放組胺、5-羥色胺、過敏性慢反應物質(zhì)、緩激肽等、抗毒抗休克作用 機理： 1）抑制炎性因子的產(chǎn)生，改善微循環(huán) 2）穩(wěn)定溶酶體膜，心肌抑制因子的形成。 3）擴張痙攣收縮的血管，興奮心臟 4）機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力，不能中和毒素，內(nèi)毒素對機體的損害。二、藥理作用（其他）退熱作用：抑制體溫中樞對致熱原的反應，穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)熱性致熱原的釋放。 血液系統(tǒng)：四多一少心血管系統(tǒng)：兒茶酚、AT敏感性神經(jīng)系統(tǒng)：興奮性，致癲癇閾值，誘導發(fā)作二、藥理作用（其他）消化系統(tǒng)：胃酸、胃

5、蛋白酶分泌，誘發(fā)或加重潰瘍 骨骼：抑制成骨細胞，破骨細胞數(shù)量、且功能；Ca2+的吸收，抑制蛋白質(zhì)合成，促進分解。生長發(fā)育：生長遲緩等三、臨床應用、嚴重急性感染或炎癥、自身免疫性疾病，器官移植排斥反應和過敏性疾病 、休克 、血液病 、局部應用 、替代療法三、臨床應用、嚴重急性感染或炎癥）嚴重急性感染中毒性感染，或同時伴有休克原則：先用足量有效的抗菌藥，后用激素。）防止某些炎癥的后遺癥、自身免疫性疾病，器官移植排斥反應和過敏性疾病 ）自身免疫性疾?。褐痪徑獍Y狀，采取綜合療法。 ）器官移植排斥反應 ）過敏性疾病 一般采用抗組胺藥和擬腎上腺素藥。 對危重病例或其他藥物無效時作為輔助治療。、休克 早、短

6、、大量突擊應用 ）中毒性：足量有效抗菌藥合用； ） 過敏性：首選 Ad； ） 低血容量：補液、補血、糾正電解質(zhì)紊亂效果不佳時； ） 心源性：針對病因治療。、血液病 兒童急淋，對非淋效果差， 再障、粒細胞減少癥、血小板減少癥，過敏性紫癜、停藥易復發(fā) 、局部應用 接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等 ； 肌肉韌帶或關節(jié)損傷，可局部注射； 眼科、呼吸道也可局部應用、替代療法 垂體功能減退腎上腺次全術后等腎上腺皮質(zhì)功能不全四、不良反應（一）四個一：一進，一退，一緩，一反。1）一進：類腎上腺皮質(zhì)機能亢進癥。2）一退：腎上腺皮質(zhì)萎縮和分泌功能減退。3）一緩：傷口愈合遲緩。4）一反：停藥反跳現(xiàn)象。（二）四誘

7、發(fā)：1）誘發(fā)或加重感染。2）誘發(fā)或加重糖尿病、高血壓。3）誘發(fā)或加重潰瘍病。4）誘發(fā)或加重精神病。、長期大劑量應用引起的不良反應 消化系統(tǒng)并發(fā)癥誘發(fā)或加重感染：誘發(fā)感染，體內(nèi)潛在病灶擴散，如TB醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(Cushings syndrome ) 心血管系并發(fā)癥、糖尿病 骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩等 癲癇或精神病史者禁用或慎用 庫欣綜合征患者111、停藥反應 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：出現(xiàn)情況：疾病已控制減量過快或突然停藥、應激原因：長期使用外源性激素使機體腎上腺皮質(zhì)萎縮反跳現(xiàn)象：原因：病情尚未完全控制，停藥使疾病惡化禁忌癥：活動性潰瘍、胃腸吻合術后、角膜潰瘍、高血壓、糖尿病

8、、孕婦、精神病、癲癇病、創(chuàng)傷修復期、骨折、皮質(zhì)功能亢進癥、抗菌藥不能控制的感染等。 四、用法與療程大量突擊 ：急性、重癥、危及生命的疾病正量長期 ：慢性疾病小量替代：腎上腺皮質(zhì)功能不全癥第三十七章 胰島素及其他降血糖藥 糖尿病是以高血糖為主要特征的代謝內(nèi)分泌疾病，系因胰島素分泌絕對或相對不足所致。糖尿病發(fā)病率在全球范圍內(nèi)均呈上升趨勢，已成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的5種疾病之一。 糖尿病有二個類型: 1型 (insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) ，細胞破壞，胰島素分泌絕對缺乏; 2型(Non-insulin-dependent diabetes

9、mellitus, NIDDM)，則是由于細胞功能低下，胰島素相對缺乏與胰島素抵抗(Insulin resistance，INR)。占患者總數(shù)的90%以上。糖尿病的治療：綜合治療原則 、飲食療法、體力鍛煉、藥物治療：胰島素口服降血糖藥第一節(jié) 胰島素 胰島素為酸性蛋白質(zhì)，胰腺細胞分泌。 一、注射用普通胰島素(insulin) 多由豬、牛胰腺提得。其結構有種屬差異， 雖不直接妨礙在人體發(fā)揮作用，但可成為抗原， 引起過敏反應。 目前可通過重組DNA技術利用大腸桿菌合成Ins，還可將豬Ins鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸替代而獲得人Ins。1958年12月底，研究項目正式啟動后，中國科學院生物化學研究所與

10、中國科學院有機化學研究所、北京大學化學系有機教研室合作。大兵團作戰(zhàn) 1965年9月17日，經(jīng)過6年多的艱苦工作，第一次用人工方法合成了一種具有生物活力的蛋白質(zhì)結晶牛胰島素。 1966年12月27日，是毛澤東73歲生日的第二天，人民日報發(fā)表了一篇社論，宣布“我國在世界上第一次人工合成結晶胰島素”。瑞典皇家科學院諾貝爾獎評審委員會化學組主席、教授蒂塞劉斯對人工合成胰島素給予很高的評價：“你們可以從教科書中知道怎么造原子彈，但是你們絕不可能從教科書中學會人工合成胰島素?！毖韵轮?，人工合成胰島素是一項獨創(chuàng)性的科學研究成果?；诜N種原因，人工合成胰島素被大家認為是中國人獲得諾貝爾獎的最好機會之一。人工

11、合成胰島素合成胰島素為何無緣諾獎：研究方法無創(chuàng)新（一）、體內(nèi)過程1、蛋白質(zhì)制劑，口服無效，必須注射給藥,皮下注射吸收快；前臂外側、腹壁明顯。2、肝胰島素水解酶或蛋白水解酶破壞， t1/2 10min ，但作用可維持數(shù)小時。嚴重肝腎功能不良能影響其滅活。（二）、藥理作用對代謝的影響 糖：降血糖（正常、糖尿病人） 血糖去路：促糖原合成，加速glucose細胞內(nèi)轉運； 促氧化和無氧酵解； 血糖來源：抑制糖原異生、分解。脂肪：促進合成，抑制分解（使FFA酮體）； 蛋白質(zhì)：促進合成，抑制分解。作用機制：通過激活胰島素受體, “鑰匙和鎖”的關系（三）、臨床應用I型糖尿病。II型糖尿病經(jīng)飲食控制或用口服降血

12、糖藥未能控制者。 糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥者，如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷。 合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術的各型糖尿病。 細胞內(nèi)缺鉀者，Ins與葡萄糖同用可促使鉀內(nèi)流。（三）、不良反應低血糖癥： 為胰島素過量所致，與高滲性昏迷鑒別。 過敏反應： 可用其它種屬動物的胰島素代替， 高純度制劑或人Ins更好。胰島素抵抗：可分兩型: (1)急性型:并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術、情緒激動等所致應激狀態(tài)時，血中拮抗Ins的物質(zhì)增多 (2)慢性型: 臨床指每日需用Ins2OOu以上，且無并發(fā)癥的糖尿病人。 脂肪萎縮：見于注射部位，女性多于男性。二、不同劑型的胰島素注射劑 速效胰島素

13、中效胰島素 長效胰島素 單組分胰島素 【分類】1. 短效 普通胰島素 靜脈 立即作用 持續(xù)2h 皮下 0.51h 68h2. 中效 低精蛋白鋅胰島素 皮下 24h 1824h 珠蛋白鋅胰島素 皮下 24h 1218h 3. 長效 精蛋白鋅胰島素 皮下 36h 2436h4. 單組分insulin，純度99%事實上，作為全球首個獲得批準的吸入型胰島素，輝瑞公司的Exubera早在2006年5月就已通過FDA的批準。然而，由于存在可致肺癌的風險，該產(chǎn)品被FDA加了黑框警告，并于2008年9月退出了市場。繼Exubera撤市之后，諾和諾德也于近日宣布終止了其吸入型胰島素的開發(fā)進程。 盡管吸入型胰島素

14、“敗走麥城”，但并沒有熄滅人們的開發(fā)信心。如今，包括MannKind和Oramed在內(nèi)的公司仍然繼續(xù)開發(fā)自己的吸入型胰島素產(chǎn)品。他們希望自己采取新一代的設計方案和創(chuàng)新給藥途徑的產(chǎn)品，能夠扭轉全球首個吸入型胰島素遭遇“滑鐵盧”的不幸局面。 目前，相關的研究涉及包腸溶衣制劑、酶抑制劑或保護劑、吸收促進劑、微球與毫微囊、脂質(zhì)體、微乳等。這些新型制劑的開發(fā)如果能解決口服胰島素制劑在胃腸道的失活性和不穩(wěn)定性問題，將會成為非注射型胰島素研究的重大突破，并會產(chǎn)生巨大的商業(yè)價值。除了口服制劑外，經(jīng)皮、頰黏膜、鼻腔等給藥途徑也是非注射型胰島素研發(fā)的重點，如今，這些相關的研究仍在進行中。第二節(jié) 口服降糖藥 一、胰

15、島素增敏劑二、磺酰脲類 三、雙胍類四、-葡萄糖苷酶抑制劑口服藥方便，但作用弱，起效慢，不能代替胰島素用于輕、中度病人。一、胰島素增敏劑 羅格列酮、吡格列酮胰島素抵抗：獲得性遺傳性噻唑烷酮類化合物的出現(xiàn)，使人們對型糖尿病的治療從單純增加胰島素的數(shù)量轉移到增加對胰島素的敏感性上來?！舅幚碜饔谩?1改善胰島素抵抗、降低高血糖。2改善脂肪代謝紊亂。 3對2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用。4改善胰島B細胞功能?！九R床應用】 主要用于治療胰島素抵抗和2型糖尿病。 二、磺酰脲類第一代甲苯磺丁脲（甲磺丁脲，甲糖寧，D860）氯磺丙脲第二代 ：作用可加強數(shù)十至上百倍 格列本脲 （優(yōu)降糖 ）格列吡嗪 第三代 ：能改變血小板功能，對糖尿病人容易凝血和有血管栓塞傾向的問題可能有益 格列齊特（達美康）。 【藥理作用】、降血糖作用特點：對胰島功能尚存的病人有效，而對I型或嚴重糖尿病病人及切除胰腺之動物則無作用。對正常人也有作用。主要機制