抗心律失常藥的藥理作用

1、抗心律失常藥的藥理作用 第一節(jié) 心律失常的電生理學基礎一、正常心肌電生理（一）心肌細胞膜電位1.心肌細胞靜息電位： 在靜息時，心肌細胞膜內(nèi)外離子分布不均勻，使細胞膜處于極化狀態(tài)，細胞膜內(nèi)電位負于膜外約-60mv（竇房結(jié)）或-90mv（房室?。?.動作電位：見下圖（1）動作電位時程（2）靜息期（3）最大舒張電位 （二）自律性（automaticity） 在無外來刺激的條件下, 心肌細胞自動產(chǎn)生節(jié)律性興奮的特性。動作電位4相自動除極速率（斜率）決定自律性快慢。 慢反應自律細胞：包括竇房結(jié)及房室結(jié)，4相自動除極是鈉鈣交換電流, 延遲鉀電流以及L-型和T-型鈣電流共同參與的結(jié)果。 快反應自律細胞：心

2、房傳導組織、房室束及浦氏纖維，4相自動除極速率主要由起搏電流決定。7 傳導性：興奮不但可以沿整個細胞膜擴布，還可以通過細胞間通道傳到另一個心肌細胞。傳導性決定于膜反應性。 膜反應性：是指膜電位水平與其所激發(fā)的0相最大上升速率(Vmax)之間的關系。一般膜電位高，0相上升速率快，膜反應性高。 膜反應性是決定傳導速度的重要因素，膜反應性高，動作電位0相除極幅度大、除極速率大，傳導速度快，反之，則傳導減慢。8 （三）傳導性（四）有效不應期 1.興奮性： 心肌細胞受刺激后產(chǎn)生動作電位的能力。興奮性可用刺激的閾值表示，閾值大興奮性低、閾值小興奮性高。興奮性變化興奮的產(chǎn)生包括2個環(huán)節(jié)（方面）： 靜息電位除

3、極化到閾電位 有關離子通道的激活9有效不應期：從-60-80mV，此期閾上刺激引起可擴布性興奮。超常期：-80-90mV，此期內(nèi)，興奮性高于正常。 2.興奮性周期:在心肌細胞的一次興奮過程中，興奮性出現(xiàn)周期性的變化：絕對不應期：從0相開始到-60mV，此期對刺激不產(chǎn)生可擴布性興奮。10動作電位時程絕對不應期有效不應期+40+200-20-40-60-80-100局部去極化（局部性興奮）全面去極化（擴布性興奮）11興奮性與自律性 二、心律失常發(fā)生的電生理學機制 心律失常（arrhythmias）指心動節(jié)律和頻率異常。其發(fā)生機制是沖動的形成和/或傳導異常。（一）沖動形成異常： 1.自律性異常： 正

4、常自律機制改變 異常自律機制形成 2.觸發(fā)活動： 早后除極 遲后除極13第23章抗心律失常藥（竇性心律不齊）mVt(s)01234正常動作電位1544遲后除極觸發(fā)活動（二）沖動傳導異常： 1.傳導緩慢及傳導阻滯 2.單向阻滯及折返機制（三）沖動形成及傳導異常： 并行心律(Parasystole)A. 正常沖動傳導17B.折返激動的形成機制心律失常分類 緩慢型竇性心動過緩、傳導阻滯分 I、II 、 III 度傳導阻滯 ，治療藥物有： 阿托品 異丙腎上腺素。 快速型房性早搏、心動過速、心房纖顫、心房撲動、陣發(fā)性室上性心動過速、室性早搏、室性心動過速心室顫動。18第2節(jié) 抗心律失常藥的基本作用及分類

5、 一、抗心律失常藥的基本作用（一）降低自律性 可通過減慢4相自動除極速率，或上移閾電位，或增加最大舒張電位，延長APD也將延長心動周期。（見下圖）（二）防止后除極和觸發(fā)活動19（三）取消折返激動 1.改變膜反應性而改變傳導，從而取消折返激動 增強膜反應性加快傳導，以取消單向傳導阻滯，終止折返激動。 降低膜反應性減慢傳導，變單向阻滯為雙向阻滯而終止折返激動。 見下圖21 V/s 600 300 0 - 100 - 75 - 50 膜電位mV 奎尼丁 利多卡因空白對照2.改變不應期，而取消折返激動絕對或相對延長ERP：APD/ERP， ERP/APD ,使相鄰細胞不均一的ERP趨向均一化。見下圖2

6、3 二、抗心律失常藥的分類 （1）類 鈉通道阻滯藥 代表藥 鈉通道 APA 鉀通道 APDa類 奎尼丁 b類 利多卡因 c類 普羅帕酮 現(xiàn)大多采用Vaughan Williams分類法，此法根據(jù)藥物作用的電生理特點分為四大類。26（2）類藥：受體阻滯藥，代表藥有普萘洛爾、美托洛爾。（3）類藥：鉀通道阻滯藥，代表藥有胺碘酮。（4）類藥：鈣道阻滯藥，代表藥有維位帕米、地爾硫卓。（一） Ia 類藥（適度阻滯鈉通道） 奎尼丁（Quinidine） 為金雞納樹皮所含的生物堿，是奎寧的右旋體【藥理作用及機制】1.低濃度即可阻滯INa、Ikr。高濃度尚阻斷其他鉀電流（ Ikur、Iks、Ik1、Ito）及L

7、型鈣電流（ICa-L）。 2.明顯的抗膽堿作用和阻斷外周血管受體作用。28第3節(jié) 常用抗心律失常藥一、類藥：鈉通道阻滯藥3.對心臟電生理特性的影響降低自律性 浦肯野纖維及工作肌細胞的異常自律性 病竇綜合征者自律性 延長不應期延長心房、心室、浦氏纖維的APD和ERP，使ERP均一化，消除折返激動引起的心律失常。延長APD呈慢頻率依賴性 致心律失常。奎尼丁29減慢傳導直接：降低心房肌、心室肌、浦肯野纖維等的0相上升最大速率，因而減慢傳導速度。 單向阻滯 雙向阻滯間接：其抗膽堿作用雖減慢心房肌的傳導性，但卻加快房室結(jié)的傳導性 心室率加快 如果用奎尼丁治療房顫或房撲時，應先用強心苷類藥物抑制房室傳導。

8、 奎尼丁廣譜，曾是重要的轉(zhuǎn)復心律的藥物之一 。 【臨床應用】 3.治療頻發(fā)室上性和室性過早搏動。1.治療多種快速性心律失常，轉(zhuǎn)復和預防房顫、房撲、室上性和室性心動過速。2.電轉(zhuǎn)律后防止復發(fā)?？岫?1【不良反應】1、胃腸道 包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉及食欲不振。2、金雞納反應 包括耳鳴、聽力喪失、視覺障礙、暈厥、譫妄等?？岫?、心血管不良反應 低血壓、心力衰竭、室內(nèi)傳導阻滯、心室復極明顯延遲，嚴重者可發(fā)生奎尼丁暈厥（尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速所致， torsades de point，Tdp），并可發(fā)展為室顫或心臟停搏等。 用本藥前應檢查心率、血壓和心律，若治療過程中出現(xiàn)明顯心率減慢（30%），

9、均應停藥。 奎尼丁33普魯卡因胺（procainamide） 【藥理作用】直接作用與奎尼丁相似，抗膽堿作用輕，無-腎上腺素受體阻斷作用。以抑制房室結(jié)以下傳導為主，對房性心律失常作用較差。 普魯卡因胺34【臨床應用】主要用于治療室性心律失常，如室性過早搏動、室性心動過速。作用比奎尼丁快，靜脈注射或滴注用于搶救危急病例?！静涣挤磻白⒁馐马棥?低血壓、室內(nèi)傳導阻滯、室性心動過速、心室顫動、心臟停搏、心力衰竭等。用量過大可致白細胞減少，長期應用約75%病人出現(xiàn)抗核抗體陽性。約40%出現(xiàn)紅斑狼瘡樣綜合征。停藥、給皮質(zhì)激素治療。 普魯卡因胺（二）b類藥利多卡因（lidocaine） 特點： 作用迅速、安

10、全、療效好、對心肌抑制輕。 被列為防治急性心肌梗死及各種心臟病并發(fā)快速室性心律失常的首選藥。 為局部麻醉藥，1963年用于治療心律失常，是治療室性心律失常的重要藥物。 36【抗心律失常作用及機制】1.降低自律性：抑制Na+內(nèi)流，使浦肯野纖維4期除極速率下降，自律性降低。2.改變傳導速度而取消折返激動：（1）當細胞外K+濃度升高時（如心肌梗死），抑制Na+內(nèi)流，明顯減慢傳導，使單向阻滯變?yōu)殡p向阻滯，取消折返激動。（2）當細胞外K+濃度降低或心肌部分除極時，可促進K+外流，加快傳導消除單向阻滯而取消折返激動。3.延長有效不應期：促進3期K+外流，相對延長有效不應期而取消折返激動；促進相鄰近心肌細胞

11、有效不應期均一，而取消折返激動。利多卡因2.可用于各種器質(zhì)性心臟病引起的室性心律失常?！九R床應用】1.主要用于轉(zhuǎn)復和預防室性快速性心律失常，如：急性心肌梗死患者的室性早搏、室性心動過速和室顫，可作為首選。3.強心苷中毒、銻劑中毒、外科手術、溶栓、麻醉等所致室性心律失常。利多卡因38【不良反應和注意事項】1.中樞神經(jīng)癥狀：如嗜睡、眩暈，大劑量可引語言障礙、驚厥、甚至呼吸抑制。2.心血管反應：如房室傳導阻滯、心率減慢、血壓下降。3.毒性小，眼球震顫是中毒的早期信號。4.嚴重傳導阻滯者，對其過敏者禁用。利多卡因【臨床應用】主要用于治療室性心律失常。2.預防和治療急性心肌梗死、心臟手術、心導管術等引起

12、的室性心律失常。1.能與洋地黃競爭Na+，K+-ATP酶，抑制洋地黃中毒所致的遲后除極及觸發(fā)活動，故對強心苷中毒所致快速性心律失常特別有效。苯妥英鈉40【臨床應用】 適用于室上性和室性早搏，室上性和室性心動過速以及預激綜合征伴發(fā)心動過速或房顫。心律失常種類 有效率陣發(fā)性室上性心動過速 90%預激綜合征伴室上性心動過速 80%室性早搏 80%惡性室性心律失常 不理想普羅帕酮41（三）c類藥 其他Ic類藥物評價多中心臨床試驗表明：用于心肌梗死恢復期有頻發(fā)性室性早搏者:其總病死率比安慰劑組高倍，且更易誘發(fā)致死性心律失常、心衰和使病情惡化。氟卡尼(flecainide)恩卡尼(encainide)二、

13、類藥：-腎上腺素受體阻斷藥 交感神經(jīng)過度興奮或兒茶酚胺釋放增多時，心肌自律性增高，傳導加快，不應期縮短，心率加快，易引起快速性心律失常。-腎上腺素受體阻斷藥：阻斷-受體而對心臟的作用。阻兒茶酚胺對 If、IKS、INa、ICa的激活作用。高濃度時的膜穩(wěn)定作用。43【臨床應用】1.室上性心律失常: 包括竇性心動過速、房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心動過速。對房顫、房撲者多數(shù)僅減慢其心室率而不能轉(zhuǎn)復。普萘洛爾（Propranolol）2.室性心律失常: 對由運動和情緒激動所誘發(fā)的室性心律失常亦有效。3.心肌梗死后：長期服用可降低心肌梗死病人的病死率、減少再梗死發(fā)生率，可預防猝死。胺碘酮（Amiodaro

14、ne） 三、類：延長動作電位時程藥4.非競爭性地阻斷-、-受體。5.擴張冠脈、降低外周血管阻力，降低耗氧量、保護缺血心肌等作用?！舅幚碜饔眉皺C制】1.阻滯鉀通道（IKS，IKR 、使用依賴性）顯著延長APD及ERP。2.輕度阻滯鈉通道（失活態(tài)、使用依賴性）。3.阻滯鈣通道，降低自律性。45【臨床應用】 1.廣譜抗心律失常藥，可用于室上性及室性快速心律失常。 2.能將房撲、房顫及陣發(fā)性室上性心動過速轉(zhuǎn)復為竇性心律，有效率80%。 3.對預激綜合征合并房顫或室性心動過速者效好，有效率達90%以上。重癥心血管病合并房顫時可首選！ 4.對室性早搏和室性心動過速有效率為60% 80%。胺碘酮 1.心臟方

15、面的不良反應： 竇性心動過緩最為常見，治療劑量時，心率可減少10%，靜脈注射時可致心動過緩、房室阻滯、Q-T間期延長，低血壓、甚至心功能不全。竇房結(jié)功能低下者慎用此藥?！静涣挤磻妥⒁馐马棥?.心臟外的不良反應（1）肺間質(zhì)纖維化：罕見、但嚴重。 長期服用者應定期檢查胸部 X 片。胺碘酮47（2）眼角膜微粒沉淀：一般不影響視力，停藥后可自行恢復。也可引起震顫、皮膚對光敏感及面部色素沉著（藍灰色改變），用低劑量則可避免色素沉著。（3）消化道反應： 如惡心、嘔吐、畏食、便秘、肝功能異常。（4）少數(shù)人可發(fā)生甲狀腺功能亢進或減退，對甲狀腺疾患者、碘過敏者禁用本藥。胺碘酮四、IV 類：鈣通道阻滯藥維拉帕米

16、（Verapamil）地爾硫卓（Diltiazem） 選擇性地阻滯電壓依賴的鈣通道，產(chǎn)生抗心律失常和心臟保護作用。49【藥理作用及機制】2.延長竇房結(jié)、房室結(jié)不應期。3.防止后除極和觸發(fā)活動。4.擴張冠狀動脈及外周血管的作用，用于治療缺血、復灌性心律失常、心絞痛及高血壓。1.抑制慢反應細胞如竇房結(jié)、房室結(jié)4相舒張期去極化速率，降低自律性；抑制動作電位0相最大上升速率和振幅, 減慢傳導速度。維拉帕米【臨床應用】1.靜注治療房室結(jié)折返所致的陣發(fā)性室上性心動過速效果極佳，首選，常在數(shù)分鐘內(nèi)停止發(fā)作。2.減少房顫和房撲者的心室率，對房性心動過速也有良好效果。3.抗缺血復灌性心律失常。4.傳統(tǒng)藥物治療無效的特殊型室性心動過速。此類室性心律失常多屬早后除極之觸發(fā)活動引起。維拉帕米51【不良反應和注意事項】1.心血管反應：如心動過緩、房室傳導阻滯、低血壓、誘發(fā)心力衰竭等，靜注過快可引起，與受體阻滯藥合用更易發(fā)生，故禁忌合用。2.誘發(fā)強心苷中毒：故與強心苷合用時，應適當減少強心苷的用量。3.重度房室傳導阻滯、嚴重心功能不全及心源性休克者禁用。老年人，尤其是肝腎功能不良者慎用。地爾硫卓 本藥作用與維拉帕米相似，能降低自律性、抑制房室傳導、延長不應期。 主要用于治療室上性心律失常：如陣發(fā)性室上性心動過