血液吸附臨床治療相關進展

1、血液吸附臨床治療相關進展內容提要:血液灌流基礎知識血液灌流在中毒領域的應用血液灌流在危重癥領域的應用組合型人工腎和尿毒癥并發(fā)癥非生物型人工肝的治療模式DNA免疫吸附技術的臨床應用血液灌流在臨床其他領域的應用 血液吸附（HP）： 也稱血液灌流，是指借助體外循環(huán)設備，將血液引入裝有固定吸附劑的容器中，以吸附清除某些外源性和內源性的毒物，達到血液凈化的一種治療方法。 常見的吸附劑材料:活性碳、樹脂。血液灌流的基本原理一、血液吸附的基本原理：機械強度高，不脫顆粒易脫顆粒，微循環(huán)栓賽樹脂血液灌流技術路線1、調節(jié)樹脂孔徑到特定的區(qū)間 調節(jié)反應體系溫度、攪拌速度，采用高分子懸浮聚合方法，控制交聯(lián)度和選擇致孔

2、劑。 在苯乙烯、二乙烯苯共聚時，經過控制聚合反應的有關因素，可設計和合成具有“量體裁衣”特點的特殊結構與性能的大孔離子交換樹脂和新型吸附樹脂。 樹脂的網絡骨架樹脂的分子篩作用示意圖吸附（嵌頓）：篩孔大小的物質-相對特異通過篩孔孔道：篩孔大小的物質-不吸附水及小分子物質掠過 樹脂： 篩孔大小的物質-不吸附蛋白及血液有型成分2、調整樹脂分子基團極性 選擇富含親脂疏水基團的交聯(lián)劑進行交聯(lián)，使樹脂吸附劑具親脂疏水性。3、調整膜孔及親脂性 合理調節(jié)包膜液體系沸點和干燥溫度調節(jié)膜孔徑；選擇包膜液濃度和干燥速度控制膜厚度；選擇膜材料使膜具親脂性。樹脂吸附示意圖HD、HF、HP 原理與機制彌散對流吸附500

3、500050000以上由于正常腎臟對蛋白質的截留相對分子質量為60 000D，故這類尿毒癥毒素的相對分子質量一般不超過60000D。大 血脂（LDL、HDL）分 蛋白 免疫球蛋白（）子 免疫復合物 白蛋白 內毒素 細胞因子 炎癥介質中 化學中毒分 膽紅素子 維生素 尿素氮 肌 酐小 糖 水分 電解質(Na、K、Ca、Cl)子 水份（H2O）血透血濾灌流雙重過濾吸附療法各種血液凈化技術清除的物質范圍 血液/血漿灌流（HP） ： 較血液透析能更有效地清除脂溶性有毒物質。 適用于中、大分子毒物、環(huán)狀小分子或與血漿蛋白結合率高的物質，特別是對疏水親脂基團有很高的吸附能力。血液灌流的支持設備： 血液灌流

4、是血液凈化方法中技術難度較小的一種凈化方法。 血液灌流可以在普通的單泵、透析機、血濾機、人工肝機、CRRT機上單獨或聯(lián)合使用。灌流機單泵透析機 血濾機 CRRT機人工肝機二、樹脂血液灌流 在中毒領域的應用 血液凈化是目前唯一被證實能有效的清除體內毒物的方法，特別對分布容積小于1L/Kg的毒物有非常理想的效果。臨床應用 血液凈化救治中毒的機理： 1、清除毒物: 就理論而言，凡可經腎臟濾出的藥物或毒物皆可采用血液凈化療法將之清除；但在臨床應用上，應考慮若藥物或毒物的毒性作用過于迅速，則即便凈化療法十分徹底，仍無法改善病人癥狀或挽救其生命。 2、維持及替代重要臟器功能，特別是腎臟、肝臟功能。 治療中

5、毒導致的腎功能衰竭： 急性腎功能衰竭: 不論其病因為何，由于可很快引起高血鉀、水中毒、急性肺水腫、尿毒癥等嚴重并發(fā)癥，常可導致病人迅速死亡，故一旦診斷成立，即應采用透析等血液凈化措施。在尿毒癥尚未發(fā)生前之“預防性透析”對改善預后往往有決定性作用。 慢性腎功能衰竭：用于終末期病人的生命維持、可逆性尿毒癥病人危象期。 治療中毒導致的肝功能衰竭、肝性腦病。 治療MODS。 3、維持內環(huán)境平衡:生命體征；水、電解質平衡。血液凈化救治中毒的適應癥 1、血藥濃度達到或超過致死量者 2、藥物或毒物種類、劑量不明者 3、無特異性對癥解毒藥者 4、兩種以上藥物、毒物中毒者 5、病情進行性惡化或出現(xiàn)意識障礙、呼吸

6、抑制、低血壓、 低體溫者。 6、機體對毒物清除功能障礙如肝、腎功能不全者。 7、血液凈化清除率高于內源性清除者。 8、毒物對內環(huán)境有嚴重影響或有延遲效應（甲醇、乙二醇、百草枯）。血液凈化治療的時機選擇與準備 最佳時機：一般藥物或毒物中毒在小時內。 中毒后到采用血液凈化的時間長短會影響治療效果，原則是只要有血液凈化的指征就應盡早進行，治療越早效果越好。 但有時中毒時間并不一定對血液凈化的效果起決定作用。臨床也有毒鼠強中毒一周后就診的患者，頻繁抽搐，經3 次血液灌流治療后康復的報道。中毒救治常用血液凈化方式1，血 液 透 析（HD) 基本原理為擴散，采用半透膜。僅限于分子量比較?。ㄒ话阍跀?shù)百道爾頓

7、范圍內），并為高度水溶性且不與蛋白或血漿其他成分結合的毒物。目前證實有絕對透析指征的毒物有：甲醇、乙二醇和鋰鹽。絕大多數(shù)毒物無透析指征。2，血 液 灌 流(HP) 適用于中大分子或環(huán)狀小分子毒物，特別是疏水親脂基團有很高的吸附能力。對于絕大部分毒物來說，其進入體內均會同蛋白或酶類結合而發(fā)揮毒性作用，不管毒物本身是否水溶性，其結合物多位脂溶性并且分子量變得很大。所以對于絕大多數(shù)毒物來說，血液灌流效果優(yōu)于血液透析。臨床最常用。3，血漿置換() 通過血漿分離器分離出血漿并廢棄，回輸大量新鮮血漿或血漿制品。可用于清除血漿蛋白結合率高的物質,如洋地黃、百草枯、三環(huán)類抗抑郁藥、苯二氮草卓類鎮(zhèn)靜藥等，血藥濃

8、度反彈明顯。需消耗大量血漿和血漿制品,費用昂貴;有傳播病毒性疾病(如各種病毒)的危險,限制了臨床應用。 早期進行血液灌流是目前公認的清除毒物的最佳方法。 血液灌流的清除能力是透析的 5 7 倍。Yang TS， Chang YL ，Yen CK. Haemoperfusion treatment in pigs ，experimentally intoxicated by paraquatJ. Hum Exp Toxicol，1997，16（12）：709-715.日本學者治療：連續(xù)血液灌流血液灌流治療急性中毒的治療方案一、普通藥物、毒物中毒 1、經首次血液灌流治療后病情穩(wěn)定者，于次日及第三天

9、分別再行一次血液灌流，全程治療總共3次。 2、經首次血液灌流治療后病情仍未得到明顯改善者，進行血液灌流每4小時1次，入院當天總共完成3次，次日根據(jù)患者的病情再決定治療方案。血液灌流治療急性中毒的治療方案3、重度中毒合并多臟器功能衰竭的患者，應聯(lián)合血液透析或CRRT進行持續(xù)性的血液灌流治療，當天運用3支血液灌流器，次日根據(jù)患者的病情再決定治療方案。 衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院腎病中心的李文歌主任回顧分析了我國近10年各種藥物、毒物中毒患者的搶救,認為：HP聯(lián)合HD已成為應用最多、療效最好的血液凈化模式，應用最多的是：對各種有機磷農藥的中毒搶救：如樂果、敵敵畏、敵百蟲、1065、甲胺磷、馬拉硫磷、對硫磷等

10、；對各種毒鼠藥中毒的搶救：如毒鼠強、敵鼠強、鼠克星、氟乙酰胺等；各種抗癲癇、精神失常和安眠藥中毒的搶救；其他：如魚膽中毒、中草藥中毒、毒中毒、殺蟲劑中毒、除草劑中毒、重金屬中毒、有機溶劑中毒、以及嗎啡類藥物、洋地黃類藥物、抗生素中毒、腫瘤化療藥物中毒。最新學術動態(tài)：李文歌，血液凈化治療模式的選擇和臨床應用，中國血液凈化，2007年4月第六期第四卷，217-219注意事項 血液凈化療法本身不能治療中毒引起的病理生理改變； 有特異的解毒藥一定要使用，在清除毒物的同時，也清除搶救用藥，故需要注意搶救用藥劑量的補充；劑量應適當?shù)丶哟螅蚋淖兘o藥途徑。 往往需要間隔一定時間、反復幾次進行血液凈化療法；

11、單一血液凈化方式搶救患者，有時效果可能不令人滿意。應根據(jù)毒物的種類及患者不同的臨床特點，靈活地組合起來，聯(lián)合應用搶救重度中毒患者。三、血液灌流在危重癥領域的應用血液灌流在危重癥領域的應用：(一)、危重癥的范圍1、基礎疾病導致急性腎功衰2、基礎疾病導致兩個以上器官衰竭(MODS)3、重癥肝炎4、重癥胰腺炎(二)、基礎疾病危重癥收治科室分布1、外科：冠脈搭橋術與瓣膜置換，器官移植，顱內手術，燒傷，急性創(chuàng)傷，其他普外科疾病。2、內科：腎臟疾病，呼吸系統(tǒng)疾病，急性高血壓與心衰，感染性疾?。摱景Y），慢性肝炎。Zhuhai Lizhu Medical Bio-Material CO.,LTD.目前危重癥

12、治療中常用血液凈化的技術1、常規(guī)血液透析(HD),透析灌流(HDHP)2、連續(xù)性血液凈化（CBP），連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT) 系列技術：連續(xù)性動脈-靜脈血液濾過(CAVH)、連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)，連續(xù)性動脈靜脈血液透析(CAVD)，連續(xù)性靜脈靜脈血液透析(CVVD)，連續(xù)性動脈靜脈血液透析濾過(CAVHD)，連續(xù)性靜脈血液透析濾過(CVVHD)。3、吸附技術(HP) 4、高容量血液濾過（HVHF），連續(xù)性血漿濾過吸（CPFA）5、血漿置換技術（PE）Zhuhai Lizhu Medical Bio-Material CO.,LTD. 血液凈化可弱化炎癥反應、平衡免疫系統(tǒng)。

13、 治療指征早已超越腎功能衰竭的范疇，涉入非腎病領域和炎性疾病。 已經成為治療膿毒癥導致多器官功能衰竭不可或缺的方法。 抑制SIRS時的炎癥反應，或清除促炎因子，有利于疾病的恢復。 王質剛.血液凈化時機的選擇.實用醫(yī)院臨床雜志，2005;2:1.為什么血液凈化能治療SIRS和MODS？ 參與SIRS等病理生理的致病因子有促炎癥因子和抗炎癥因子，有補體系統(tǒng)、凝血與纖溶系統(tǒng)以及免疫系統(tǒng)的活化和損傷。沒有任何藥物可以針對上述諸多因素發(fā)揮作用。血液凈化能有效地清除循環(huán)中的細胞因子和炎癥介質、內毒素、調整水電解質和酸堿平衡、調節(jié)免疫狀態(tài)。 王質剛，多臟衰與多器官功能支持系統(tǒng)，大連第二屆全國人工肝及血液凈化

14、學術年會專題發(fā)言 目前多種血液凈化方法聯(lián)合應用將是SIRS和MODS治療的必然趨勢，吸附治療占有重要地位。 黎磊石，季大璽主編，連續(xù)性血液凈化,第198頁why?先從SIRS、MODS發(fā)病機理來看:多臟器功能障礙綜合癥（MODS）感染性因素非感染性因素內毒素單核/巨噬細胞炎性介質激活中性粒細胞，損傷內皮細胞釋放氧自由基、脂質代 謝產物、溶酶體酶等SIRS微循環(huán)障礙凝血機制紊亂細胞凋亡組織細胞損傷重要物質answer!從膜材料材料本身來看: “經典CRRT,由于濾器篩系數(shù)與濾過率較低，以及膜吸附在短時間內飽和，清除細胞因子的作用有限，血漿直接吸附可更有效地去除蛋白結合毒素和炎性介質?！?郭利民,

15、連續(xù)血液凈化的多臟器支持治療answer!Molecular weight kD10005102030405060708090TNF(T)IL-1IL-8Complement activation productsKinin activation productsPAFTNF(M)IL-6Endotoxin(內毒素)IL-10S-TNFR-IIS-TNFR-IIIL-1ra促炎反應中抗炎反應中MDFIL-12IL-6 soluble receptorIL-4IL-6 soluble receptorCut-off point -季大璽，2007年廣州血液凈化論壇從炎癥介質,內毒素等的分子量來看

16、:answer!體外吸附內毒素及炎性介質試驗（鱟試劑定性法）吸附前吸附后LPS(ng/L)60.358.5832.7510.14*TNF-(ng/L)1491.411062.01038.85915.68*IL-1(ng/L)2614.941417.61679.73918.55*IL-6(ng/L)100.0710.9987.6412.27臨床試驗表明:樹脂吸附血液灌流器對內毒素及炎性介質有良好的吸附作用注：與吸附前比較，*，* 第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院ICU對12例重癥胰腺炎患者，首先給予常規(guī)的內科治療，在循環(huán)相對穩(wěn)定以后再給予樹脂血液灌流，每次2h，根據(jù)病情重復3-5次。結果顯示：12例患者最多

17、經5次血液灌流后病情均明顯穩(wěn)定，全部病例經治療后痊愈出院。張雷、熊建瓊等，早期實施血液灌流治療重癥胰腺炎療效觀察，實用臨床醫(yī)藥雜志，2007年11卷3期，65-67臨床應用研究（1）：表1 治療前后不同次數(shù)患者基本生命體征變化 心率（次/min） 呼吸（次/min） 平均動脈壓（mmHg）治療前 13020 306 11114治療1次后 10117 214 1068治療5次后 9810 202 1047與治療前比較，*張雷、熊建瓊等，早期實施血液灌流治療重癥胰腺炎療效觀察，實用臨床醫(yī)藥雜志，2007年11卷3期，65-67Zhuhai Lizhu Medical Bio-Material CO

18、.,LTD.表2 治療前后實驗室檢查指標變化 治療前 治療后IL-1(ng/L) 68.66.1 22.33.5*IL-8(ng/L) 941250 68464*IL-6(ng/L) 10111 6914*TNF-(ng/L) 128095 82444*TC（mmol/L） TG（mmol/L） HDL（mmol/L） 1.480.4 1.520.42 LDL（mmol/L） 張雷、熊建瓊等，早期實施血液灌流治療重癥胰腺炎療效觀察，實用臨床醫(yī)藥雜志，2007年11卷3期，65-67結論：早期使用血液灌流治療重癥胰腺炎能夠有效緩解臨床癥狀，改善內環(huán)境及微循環(huán)穩(wěn)定。降低死亡率、改善預后。血液灌流治

19、療危重癥的意義清除炎癥介質,改變炎性反應過程,改善臨床預后。清除血漿內毒素，減輕或防止炎癥反應。改善各臟器功能。調節(jié)機體免疫狀態(tài)：改善單核細胞功能和重建機體免疫內穩(wěn)態(tài)。三、組合型人工腎和 尿毒癥并發(fā)癥 (1)游離的小分子水溶性溶質（毒素）： 如尿素、肌酐、尿酸、胍類。 約45種。 其相對分子質量多300D 能被低、高通量透析器清除。 尿毒癥毒素可分為四類：(2)中分子物質（毒素） ： 為多肽、細胞因子。 共 22 種 ； 分子質量555D一； 如：甲狀旁腺激素PTH(MW9000), TNF一a，氧化蛋白產物（AOPP），腎素及血管緊張素(MW4000) ，IL一6( MW26kDa) ，IL

20、一1(MW17.5kDa)，Leptin(MWl6KD)和視黃醇結合蛋白(Retinol一bindingp rotein,MW 21.2K D)。 尿毒癥毒素分類& (3)與蛋白質結合的小分子化合物（毒素） ： 共 25 種 ， 多為分子質量500D以下毒素; 多數(shù)具有疏水/親脂性; 如同型半胱氨酸(Hey),3 - 輕基一4一甲基一5丙基一2呋喃丙酸(CMPF)、硫酸吲哚(Indoxylsulfate)，精胺(Spermine)、馬尿酸、甲酚(p一cresol)等; 同型半胱氨酸引起心血管病變； 甲酚抑制白細胞吞噬后反應； 硫酸吲哚加速腎小球硬化和殘余腎功能喪失； 呋喃丙酸導致神經系統(tǒng)病變(

21、CMPF)； 馬尿酸引起胰島素拮抗。尿毒癥毒素分類 (4)蛋白質（毒素） ：分兩類：低分子量蛋白質： 2 MG (導致淀粉樣變性)、瘦素(參與營養(yǎng)不良的發(fā)生)、肌球蛋白(導致腎小管損傷),D因子(參與補體活化)、粒細胞抑制蛋(GIP）（抑制粒細胞功能)等。 由于正常腎臟對蛋白質的截留相對分子質量為60 000D，故這類尿毒癥毒素的相對分子質量一般不超過60000D。尿毒癥毒素分類尿毒癥透析并發(fā)癥Leptin積累導致營養(yǎng)不良2 MG積累導致淀粉樣變及腕管綜合征；PTH積累導致腎性骨病，異位鈣化；腎素積累導致頑固性高血壓；IL-6，IL-1等細胞因子的積累導致全身慢性炎癥反應等。 2004年10月

22、26日，加拿大麥吉爾大學張明瑞教授在深圳大學國際會議廳作的“世界血液灌流的現(xiàn)狀和新技術”學術報告中提出了：“組合型人工腎”的概念。組合型人工腎 組合型人工腎就是血 液透析結合樹脂灌流（血 液灌流），利用優(yōu)勢互補 的兩種不同的血液凈化方 式全面清除終末期腎病的 代謝產物、毒物、致病因 子以及調節(jié)水、電解質平 衡，從而達到內環(huán)境的平衡。王質剛血液凈化學（第二版）HDHP聯(lián)合治療可縮短患者總的治療時間，提高其生活質量及生存率。 長期HDHP聯(lián)合治療能改善神經傳導速度，減輕瘙癢和緩解心包炎，并可治療周圍神經病變，改善高凝狀態(tài)。HD+HP聯(lián)合治療還能明顯縮短尿毒癥心包炎的恢復時間，減少透析次數(shù)。 200

23、3年9月 360-361頁 三種血液凈化方法對慢性腎衰竭患者血清瘦素清除的對照研究 婁探奇，王成 等中國血液凈化血液灌流對繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的影響 李榮山 甄國華 程麗娟等中國血液凈化2005 年5 月第4 卷第5 期血液灌流對IL-6 TNF- CRP 的影響 趙慧媛 李榮山 邵 珊等中國血液凈化2005年10月第4卷第10期HD+HP成為清除尿毒癥毒素的重要方式，能更加有效全面清除尿毒癥毒素，尤其目前已發(fā)現(xiàn)的PTH、2-MG及瘦素等，從而減少患者的近期和遠期并發(fā)癥，提高長期存活率是治療終末期腎病(ESRD)的重要之路。四、非生物型人工肝的 治療模式血液/血漿灌流（HP）治療肝性腦病1、

24、清除氨、假性神經遞質，如羥乙醇胺、游離脂肪酸、酚、硫醇、芳香族氨基酸，平衡支鏈與芳香族氨基酸的比例，從而改善腦內能量的代謝，促使肝昏迷患者蘇醒。2、與透析聯(lián)用可進一步調節(jié)水電解質平衡，改善腦水腫。血液/血漿灌流（HP）吸附膽紅素及膽汁酸膽紅素和膽汁酸增高對機體有明顯的危害，可引起機體一系列中毒癥狀，而且可進一步加劇肝損傷，促使肝纖維化和肝硬化的發(fā)生。 血液吸附可有效降低膽紅素和膽汁酸，輔助緩解患者的中毒及瘙癢癥狀。血液灌流在人工肝中的應用適應癥：1.肝昏迷（肝性腦?。?.肝功能衰竭3.重型肝炎4.頑固性膽汁淤積綜合癥5.高膽紅素血癥血液/血漿灌流（HP）組合應用1、全血灌流聯(lián)合透析/血液濾過：

25、有效緩解腦水腫，治療肝性腦病。血液/血漿灌流（HP）組合應用2、血漿置換加灌流： 我院率先開展 半置換+灌流五、DNA免疫吸附技術的臨床應用 免疫吸附(immunoadsorption,IA）：將抗原、抗體或某些具有特定物理化學親和力的物質作為配基與載體結合,制成吸附劑,利用其特異性吸附性能,選擇性或特異性地清除患者血液中內源性和外源性致病因子,從而達到凈化血液、治療疾病的目的。技術原理DNA免疫吸附劑的技術原理： 以球型碳化樹脂為載體材料，用特殊包膜固定小牛胸腺DNA(配基)，作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者致病物質抗DNA抗體的抗原，它具有特異性識別和結合抗DNA抗體、抗核抗體及其免疫復合物的功能，達到清除人體內致病性免疫活性物質，治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的目的。適應癥1、紅斑狼瘡： 系統(tǒng)性紅斑狼瘡；皮膚紅斑狼瘡；狼瘡危象；藥物性狼瘡。2、系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并癥： 狼瘡性腎炎腎衰竭、神經精神性狼瘡、狼瘡性心血管病變、狼瘡性肺炎、 肺出血、狼瘡性消化系統(tǒng)病變、狼瘡性血液系統(tǒng)病變等。一次治療后ds-DNA、 ANA下降率見下圖免疫吸附治療的作用1、能夠在極短的時間內使免疫性、排異性疾病患者度過病情危重期和免疫風暴期，使病情緩解。2、在與藥物聯(lián)合治療中，增強機體對藥物治療的敏感性，使藥物療效增加、副作用減少、療程縮短、降低復發(fā)率。六,