最新 電離輻射免疫效應(yīng)的發(fā)生機制 課件

1、 第 三 節(jié) 電離輻射免疫效應(yīng)的發(fā)生機制 一、電離輻射影響免疫反應(yīng)的分子基礎(chǔ) 二、免疫細胞間在電離輻射免疫效應(yīng)中的作用三、整體調(diào)節(jié)在電離輻射免疫效應(yīng)發(fā)生中的作用1一、電離輻射影響免疫反應(yīng)的分子基礎(chǔ) 不同劑量電離輻射， 免疫細胞表面分子、細胞因子、信號分子發(fā)生明顯變化 （一）免疫細胞表面分子，surface molecule 胸腺細胞CD28：0.075 Gy照射，4 h開始，48 h達峰值 2 Gy，4 h開始，72 h達低谷 CTLA-4：CD28反向調(diào)節(jié)因子，變化與其相反 脾臟細胞CD28：與胸腺類似 （二）細胞因子 1. 對電離輻射反應(yīng)以分泌增多為主的細胞因子 IL-1、IL-12、IL

2、-18、TNF 主要由APC（antigen-presenting cell）分泌 對電離輻射反應(yīng)，以分泌增強為主（圖7.15）2 圖7.15 小鼠全身照射后4種細胞因子分泌的劑量效應(yīng)曲線 縱坐標為各細胞因子分泌量，橫坐標為全身照射劑量 (Gy) 左上：IL-1 (U/ml), 右上：TNF (U/ml) 左下：IL-12 (pg/ml), 右下：IL-18 (pg/ml)32. 對高劑量和低劑量電離輻射反應(yīng)不同的細胞因子 表7.5 胸腺和脾細胞分泌細胞因子的電離輻射效應(yīng) 細胞種類/ 0.075 Gy 2 Gy細胞因子 起始時間 峰值/低谷 起始時間 峰值/低谷 胸腺細胞 IFN 4 h 17

3、5.4 (8 h)* 24 h 31.7 (48 h)* IL-4 24 h 77.6 (24 h) 24 h 123.9 (24 h)脾細胞 IFN 4 h 243.4 (4 h)* 24 h 43.0 (48 h)* IL-2 24 h 172.3 (24 h)* 24 h 48.6 (24 h)* IL-10 2 h 39.4 (16 h)* 2 h 155.5 (16 h)*注：表內(nèi)數(shù)值均為對照的，與對照比較 上表細胞因子的變化有利于TH細胞向TH1細胞分化G-CSF， 4 Gy全身照射，脾細胞分泌顯著抑制 0.025 0.25 Gy，胸腺細胞分泌；0.075 0.1 Gy，G-CSF

4、受體數(shù)； 0.075 Gy，48 h，CFU-GM和BFU-E，伴有CSF 4（三）信號分子 1. 磷脂酰肌醇途徑 T細胞激活， ZAP70使LAT磷酸化 PLC磷酸化 產(chǎn)生IP3和DAG Ca2+、PKC激活 促進IL-2基因 轉(zhuǎn)錄 T細胞進入細胞周期，發(fā)揮其效應(yīng) 小鼠低劑量全身照射，PKC、1、2 ，高劑量 2. MAPK相關(guān)途徑 T細胞激活，DAG RASGRP激活RAS MAPK系 統(tǒng) 啟動T細胞效應(yīng) 0.075 Gy體外照射巨噬細胞，p38MAPK表達 高劑量輻射，這一通路的信號遭到破壞53. PDE7/cAMP/PKA途徑 T細胞激活，CD3/CD28激活 PDE7表達 cAMP

5、PKA表達 轉(zhuǎn)錄因子活化 （NF- B核轉(zhuǎn)位） IL-2、IFN等轉(zhuǎn)錄 淋巴細胞激活、增殖 0.075 Gy全身照射小鼠， 胸腺細胞CD3/CD28表達，cAMP，PKA， cGMP，PGE2活性，NF-B核轉(zhuǎn)位， IL-2、IFN基因轉(zhuǎn)錄、蛋白分泌， 淋巴細胞激活、增殖 2 Gy照射，引起信號通路的反向變化 6 圖7.17 免疫反應(yīng)中細胞間協(xié)調(diào)示意圖二、免疫細胞間反應(yīng)在電離輻射免疫效應(yīng)發(fā)生中的作用7圖7.19 全身照射后淋巴細胞信號通路的變化示意 圖內(nèi)各縮寫詞旁的箭頭方向表示升降， 實線代表低劑量效應(yīng)，虛線代表高劑量效應(yīng) 8三、整體調(diào)節(jié)在電離輻射免疫效應(yīng)發(fā)生中的作用 大劑量，HPA, hyp

6、othalamic-pituitary-adrenocortical axis 腎上腺皮質(zhì)功能，呈劑量依賴性 腎上腺分泌皮質(zhì)類固醇 血漿皮質(zhì)酮及其游離部分 淋巴細胞糖皮質(zhì)激素受體表達 免疫功能抑制 低劑量，HPA，pomc基因轉(zhuǎn)錄水平，血清ACTH、皮質(zhì)酮 淋巴細胞糖皮質(zhì)激素受體表達 促進松果腺的細胞周期進程， cAMP，褪黑素分泌 胸腺和脾淋巴細胞對低濃度兒茶酚胺和 皮質(zhì)激素等反應(yīng)性明顯 免疫功能興奮 9 第 九 章 第六節(jié) 電離輻射損傷的感染并發(fā)癥 一、內(nèi)源性感染 二、外源性感染 三、感染并發(fā)癥的發(fā)生機制9、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2022/7/122022/7/12Tues

7、day, July 12, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022/7/122022/7/122022/7/127/12/2022 9:00:47 PM11、人總是珍惜為得到。2022/7/122022/7/122022/7/12Jul-2212-Jul-2212、人亂于心，不寬余請。2022/7/122022/7/122022/7/12Tuesday, July 12, 202213、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2022/7/122022/7/122022/7/122022/7/127/12/202214、抱最大的希望，作最大的努力。12 七月 20222022/7/1220

8、22/7/122022/7/1215、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。七月 222022/7/122022/7/122022/7/127/12/202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022/7/122022/7/1212 July 202217、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2022/7/122022/7/122022/7/122022/7/12輻射感染并發(fā)癥radiation infective complication大劑量全身照射 造血、免疫功能障礙、組織通透性增高， 對微生物抵抗力極度減弱 是急性放射病極期的主要問題，死亡的重要原因129、 人的價值，在招收誘惑的一瞬

9、間被決定。2022/7/122022/7/12Tuesday, July 12, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022/7/122022/7/122022/7/127/12/2022 9:00:47 PM11、人總是珍惜為得到。2022/7/122022/7/122022/7/12Jul-2212-Jul-2212、人亂于心，不寬余請。2022/7/122022/7/122022/7/12Tuesday, July 12, 202213、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2022/7/122022/7/122022/7/122022/7/127/12/202214、抱最大的希望，作

10、最大的努力。12 七月 20222022/7/122022/7/122022/7/1215、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。七月 222022/7/122022/7/122022/7/127/12/202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022/7/122022/7/1212 July 202217、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2022/7/122022/7/122022/7/122022/7/12一、內(nèi)源性感染 也稱自身感染，autoinfection 急性放射損傷，機體防御功能顯著削弱 對正常寄生于體內(nèi)的條件致病菌抵抗力降低, 敏感性增高 全身照射引起局部感染 皮膚、口腔

11、、呼吸道、消化道 反應(yīng)異常：損害性成分加劇，防御性成分減弱， 表現(xiàn)水腫、壞死、出血嚴重， WBC游出、組織增生反應(yīng)缺乏 乏細胞炎癥或壞死出血性炎癥 14全身感染 局部的屏障和局限作用減弱， 細菌蔓延，進入血行 早期：革蘭陽性細菌，起源于呼吸道、口腔 一過性感染 極期：敗血癥，濃毒血癥（出現(xiàn)濃毒病灶） 較晚期：革蘭陰性細菌（起源于腸道） 整個病程不同細菌交替感染 細菌向組織和血液入侵的時間， 因動物種類和照射劑量而不同15 骨髓型急性放射病的內(nèi)源性感染過程 根據(jù)細菌侵入和擴散的途徑 四個時期 無菌期，照射后最初階段 局部蔓延期，極期的前階段 防御功能代償期，菌血癥期，極期 防御功能代償不全期，死

12、亡前的階段16各種動物內(nèi)源性感染過程大體一致， 但機體狀態(tài)、照射劑量不同，感染程度不同 放射損傷的的內(nèi)源性感染過程發(fā)展規(guī)律 （圖7.22） 亞致死、致死劑量 隨劑量增加，菌血癥發(fā)生率增多 發(fā)生時間提前，嚴重程度加重 超致死劑量，腦型、腸型放射病， 死亡較早，并發(fā)感染尚未發(fā)展 低劑量慢性作用，可并發(fā)內(nèi)源性感染 內(nèi)源性感染是骨髓型放射病典型表現(xiàn)之一 17圖7.22 大鼠受600 R全身照射后不同時期組織內(nèi)細菌數(shù)量的動態(tài)變化 1. 腸系膜淋巴結(jié)；2. 脾臟；3. 血液 18二、外源性感染 各種病原微生物經(jīng)不同途徑傳至宿主 敏感性增加，潛伏期縮短，病情嚴重1. 機體對感染的敏感性 受照機體對病原微生物

13、敏感性增加 亞致死劑量：對溶血性鏈球菌（5 倍）、沙門菌（數(shù)百倍）易感性 低劑量持續(xù)照射，易感性 宿主免疫反應(yīng)性降低19 通常不喪失對感染的種屬抵抗力 對非該種動物所特有的傳染仍保持抵抗力 不能消除一些動物對脊髓灰質(zhì)炎病毒抗性 對許多種病毒的感受性增高 細胞免疫反應(yīng)病毒性疾病，輻射減輕疾病 小鼠淋巴細胞性脈絡(luò)叢腦膜炎 為病毒引起的自身免疫性疾病 對不同感染的敏感性增高出現(xiàn)的時間不同 一類是照射后立即或當天感染 顯示敏感性增高，感染過程發(fā)展較慢 另類是照后若干天顯示敏感性增高， 感染過程發(fā)展較快202. 感染過程的特點 感染量顯著減少 正常小鼠，腹腔注射傷寒桿菌LD50 3200萬菌株；400

14、R，550萬株 潛伏期縮短和病程加重 機體防御功能降低，致病微生物進入機體 繁殖，組織破壞加劇、加速，感染加重 小鼠受X射線照射后感染流感病毒死亡率的變化（圖7.23） 21 圖7.23 小數(shù)受X射線照射后感染流感病毒死亡率的變化22 機體反應(yīng)異常 免疫功能抑制，感染加重，失去原有的特征 局部炎灶異常，乏細胞、壞死和出血特點 防御成分減弱，損害成分加重，全身感染 白細胞反應(yīng)異常，可能減少 （圖7.24） 熱型異常，可不顯現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng)， 或體溫下降 皮膚變態(tài)反應(yīng)異常，一些反應(yīng)特異性消失 未受感染的機體對相應(yīng)的抗原出現(xiàn) 陽性反應(yīng)，可能與自身變態(tài)反應(yīng)有關(guān) （表7.10）23圖7.24 豚鼠感染氣性壞疽

15、后白細胞數(shù)的變化 1. 照射對照；2. 感染對照；3. 照射及感染24 表7.10 兩組豚鼠的非特異性皮膚變態(tài)反應(yīng)（%） 照射量， 已免疫動物 未免疫動物 R 照后3 d 照后7 d 照后3 d 照后7 d 25 12.5 25.0 15.3 26.9 200 18.7 43.7 16.1 51.6 500 42.8 92.8 34.4 79.1 25 潛在感染的活化 已局限化或呈慢性病程的感染 可能活化，使感染擴散或轉(zhuǎn)為急性 活化的感染又加重放射病的經(jīng)過 例如，猴患慢性潛在性痢疾，150 750 R, 轉(zhuǎn)為急性；5 R多次照射，類似效應(yīng) 中毒過程改變 對細菌毒素的易感性明顯增加 對致賀痢疾桿

16、菌類毒素、 產(chǎn)氣夾膜桿菌毒素的耐受性急劇下降26三、感染并發(fā)癥的發(fā)生機制 1. 機體方面 非特異性固有免疫功能和 特異性適應(yīng)免疫反應(yīng)明顯抑制 2. 微生物方面 機體內(nèi)寄居的菌叢在數(shù)量、 比例、侵襲力、致病性、毒性等 發(fā)生了變化 主要是微生物寄居的環(huán)境改變 279、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。12-7月-2212-7月-22Tuesday, July 12, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。*7/12/2022 9:00:47 PM11、人總是珍惜為得到。12-7月-22*Jul-2212-Jul-2212、人亂于心，不寬余請。*Tuesday, July 12, 20221

17、3、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。12-7月-2212-7月-22*12 July 202214、抱最大的希望，作最大的努力。12 七月 2022*12-7月-2215、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。七月 22*12-7月-22*12 July 202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。*7/12/202217、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。*12-7月-22謝謝大家289、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2022/7/122022/7/12Tuesday, July 12, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022/7/122022/7/122022/7/127/12/2022 9:00:47 PM11、人總是珍惜為得到。2022/7/122022/7/122022/7/12Jul-2212-Jul-2212、人亂于心，不寬余請。2022/7/122022/7/122022/7/12Tuesday, July 12, 202213、生氣是拿別人做錯的事來懲