IgA腎病診斷及治療對策課件

1、IgA腎病診斷及治療對策 2021/4/261一、定義IgA腎病為一免疫病理學診斷名稱，是指一組以 IgA為主、伴或不伴有其他免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)沉積為特征的腎小球性腎炎。其臨床特點為反復發(fā)作性肉眼血尿或鏡下血尿，可伴有不同程度蛋白尿，部分病人出現嚴重的高血壓和慢性腎功能不全。 根據本病不同的臨床表現，可分別歸屬于祖國醫(yī)學“尿血”、“腰痛”、“虛勞”等病證的范疇。 2021/4/262二、流行病學: IgA腎病的分布因地域不同差異很大。亞洲最常見，在所有腎活檢中占3040，歐洲20，北美10。白人、黃種人的發(fā)病率明顯高于黑人。我國IgA腎病在腎活檢中占2634，顯著高于歐美國家，與日本、新

2、加坡相近。在普通人群中預測發(fā)病率為 2550100,000。但新加坡尸檢表明人群中約2-4.8腎小球存在IgA沉積。 2021/4/263三、IgA 腎病分類: （一）原發(fā)IgA腎病（二）繼發(fā)IgA腎病過敏性紫癲性腎炎HIV感染血清陰性脊柱關節(jié)炎腫瘤麻風病肝臟疾病家族性IgA腎病2021/4/264四、發(fā)病機制: IgA系統(tǒng) 主要功能：防止微生物、食物、環(huán)境抗原對機體造成的損害。生物學分型：IgA1和IgA2；來源： 全身免疫系統(tǒng)（骨髓、淋巴結、扁桃體和脾臟）產生IgA1單體為主； 粘膜分泌系統(tǒng)(腸道、唾液腺、呼吸道和乳腺)產生IgA2多聚體為主。2021/4/265黏膜免疫和骨髓免疫異常免疫

3、調節(jié)異常 單核吞噬系統(tǒng)清除IgA免疫復合物功能受損IgA結構異常IgA與系膜異常結合系膜細胞的參與細胞因子及炎癥介質對腎小球的損害腎小球血液動力學異常遺傳因素2021/4/266不少IgA腎病患者常在呼吸道或消化道感染后發(fā)病或出現肉眼血尿，故以往強調粘膜免疫與IgA腎病發(fā)病機制相關。沉積在腎小球中的IgA已經公認為聚合IgA1(IgA1),不含分泌片段，并非粘膜分泌的IgA2。IgA從結構上可分為IgA1和IgA2,每一種又可以分為單體型、雙聚體型和多聚體型,從來源上可分為血清型和分泌型。正常人血清IgA由骨髓合成，主要是IgA1，且大約90%以單體型存在；分泌型IgA由粘膜淋巴細胞分泌，主要

4、是IgA2，且80%以上為雙聚體或多聚體。 2021/4/267此外，近年的研究還發(fā)現IgA腎病患者血清中IgA1的絞鏈區(qū)糖基化缺乏，這種結構異常的IgA1不易與肝細胞結合和被清除，導致血循環(huán)濃度增高，并有自發(fā)聚合傾向形成多聚IgA1，或與結構異常IgA1的自身抗體形成IgA1結合蛋白或受體有高度親和力，兩者結合后，誘導系膜細胞分泌炎癥因子、活化補體，導致IgA腎病病理改變和臨床癥狀。 2021/4/268IgA腎病的發(fā)病機制尚未完全清楚，與多種因素有關，是多基因病。目前比較一致的觀點是IgAN為免疫復合物性腎小球腎炎。 2021/4/269IgA腎病可能存在的免疫異常: 1.粘膜免疫系統(tǒng)對抗

5、原清除減少，抗原進入增多 2.機體對IgA及含IgA的循環(huán)免疫復合物清除減少。 3.免疫調節(jié)異常 4.IgAN病人血清中的IgA1分子及沉積于腎小球系膜區(qū)中的IgA1分子異常糖基化。 2021/4/26109、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2022/7/122022/7/12Tuesday, July 12, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022/7/122022/7/122022/7/127/12/2022 9:32:56 PM11、人總是珍惜為得到。2022/7/122022/7/122022/7/12Jul-2212-Jul-2212、人亂于心，不寬余請。2022/

6、7/122022/7/122022/7/12Tuesday, July 12, 202213、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2022/7/122022/7/122022/7/122022/7/127/12/202214、抱最大的希望，作最大的努力。12 七月 20222022/7/122022/7/122022/7/1215、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。七月 222022/7/122022/7/122022/7/127/12/202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022/7/122022/7/1212 July 202217、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2022/7/

7、122022/7/122022/7/122022/7/121.粘膜免疫系統(tǒng)對抗原清除減少，抗原進入增多 引起IgA腎病的抗原尚未明確。可能包括食物抗原,如大豆、大米蛋白，酪蛋白及麥膠蛋白，細菌及病毒蛋白，如乙肝炎病毒等?？乖念愋驮跊Q定腎臟損害的程度和病程方面可能起重要作用。間斷外源細菌或病毒抗原可能對腎小球產生間斷損害，臨床上預后較好。而持續(xù)存在的自身抗原，可能會產生持續(xù)的損害，預后差。2021/4/26121.粘膜免疫系統(tǒng)對抗原清除減少，抗原進入增多IgA 是外分泌液中最主要的免疫球蛋白，在腸道、呼吸道等黏膜免疫中起重要作用。胃腸道、呼吸道分泌的分泌型IgA 可阻斷黏膜吸收抗原,使IgA免

8、疫復合物形成,而這些免疫復合物可刺激局部的巨噬細胞產生氧自由基，以便殺傷細菌，而胃腸道、呼吸道炎癥可改變黏膜的通透性,或引起黏膜局部屏障功能降低，從而增加大分子物質的攝取、抗原的吸收，使更多的外源性抗原進入血液循環(huán)，這可能是導致誘發(fā)IgA 腎病的原因之一。 2021/4/26132.機體對IgA及含IgA的循環(huán)免疫復合物清除減少。 （1）在IgA的代謝和IgA1-IC的清除過程中有兩個主要受體參與:去唾液酸糖蛋白受體(ASGP-R),在肝細胞上表達，通過識別鉸鏈區(qū)的O糖鏈而與IgA結合。 IgAFc受體(FcR, CD89) 2021/4/2614IgAFc受體(FcR, CD89) CD89

9、作為一種免疫球蛋白受體具有免疫清除功能，CD89是針對分泌型和血清型IgA抗體Fc段的受體，分子量范圍在5575kD，屬免疫球蛋白超家族成員，存在于中性粒細胞、單核細胞等細胞的表面?，F在已經明確，人類的CD89可以與IgA1和IgA2的單體或雙聚體結合,含IgA的CIC清除依賴于：肝臟的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）；目前研究表明在IgAN中ASGPR受體可能受損，IgAFCaR表達下調，導致免疫復合物清除減少。 2021/4/26152.機體對IgA及含IgA的循環(huán)免疫復合物清除減少。(2)在系膜細胞表面存在著一種特殊IgA受體，通過與其受體結合IgA能直接沉積于系膜細胞表面，導致系膜細胞

10、損傷和激活，同時系膜細胞能吸收和降解IgA。IgA的Fc片段與系膜細胞結合后，能導致核轉錄因子(NF-B)、c-jun、IL- 6、IL-8、MCP-1和TNF的表達增加7，進一步使系膜細胞損傷加重。因此系膜細胞功能失常或超飽和，可能是導致IgAN病理改變的基礎。 2021/4/26163.免疫調節(jié)異常： IgAN系膜區(qū)沉積的多為聚合PIgA1，是由單體IgA1經J鏈連接形成的多聚IgA。IgA腎病患者外周血及骨髓中分泌IgA的B細胞數目增加，這些淋巴細胞自發(fā)地或在受刺激后產生多聚IgA。 2021/4/26174.IgAN病人血清中的IgA1分子及沉積于腎小球系膜區(qū)中的IgA1分子異常糖基化

11、。 IgA分子具有典型的免疫球蛋白的“Y”字型結構。在IgA1分子CH1和CH2之間有一個可轉動的鉸鏈區(qū),由25個鏈間二硫鍵,CH1尾部和CH2頭部的小段肽段構成,該區(qū)是IgA1分子O連接糖基化的部位。 IgA1分子O連接糖基最基本的結構是N乙酰半乳糖胺()以O連接方式與肽骨架上的絲氨酸或蘇氨酸殘基相連。 蛋白質糖基化的方式有兩種:N連接方式和O連接方式。 2021/4/2618IgA1分子異常糖基化主要通過以下幾種途徑導致IgA1分子的沉積及其對腎小球的損傷: IgA1分子鉸鏈區(qū)異常糖基化將會暴露出糖基上新的抗原決定簇,機體免疫系統(tǒng)將會自然產生對該抗原表位具有特異性的抗該糖基的抗體。 異常糖

12、基化的IgA1分子易于自身聚集形成大分子的復合物,而不能通過正常的單體IgA1分子分解代謝的途徑被清除。 2021/4/2619IgA1分子異常糖基化主要通過以下幾種途徑導致IgA1分子的沉積及其對腎小球的損傷:IgA1分子Fc段的CH2結構域為Fca受體(FcaR)結合位點,而IgA1分子的O連接糖基也與該區(qū)域相鄰并參與了該區(qū)與其Fca受體的相互作用,可能這些糖基也是識別基序中的一部分,或者必須由它們參與形成一種分子構型才能使IgA1分子被其相應的配體識別與結合。 肝細胞表面存在脫唾液酸糖蛋白受體,該受體為一種植物凝集素,能特異性識別并結合O連接糖末端的半乳糖基，從而清除循環(huán)中的IgA1分子

13、,該途徑是一種主要的清除循環(huán)中IgA1分子的機制。 2021/4/2620IgA1分子異常糖基化主要通過以下幾種途徑導致IgA1分子的沉積及其對腎小球的損傷:IgA1分子的補體結合位點還未被確定,但在IgA腎病中發(fā)現3和備解素在腎小球沉積,而無4的沉積。正常IgA1的補體激活活性很弱,需要分子的化學變性,但含異常糖基化IgA1分子的免疫復合物可通過替代途經激活補體。 沉積于腎小球的異常糖基化的IgA1可激活腎小球系膜細胞,引起細胞液內鈣離子濃度增加,細胞收縮增生,釋放多種介質包括各種細胞因子,IL-6、PDGF、TNF-、TGF-。 2021/4/2621五、IgAN的分級與病理：級別 腎小球

14、變化 腎小管間質變化 基本正常，少數有輕度系膜增生 無變化 50腎小球有系膜增寬伴細胞 無變化 增生，罕有小新月體 彌漫系膜增寬伴細胞增生， 間質水腫和浸潤 偶有粘連和小新月體 彌漫系膜增生和硬化， 小管萎縮和間質炎癥 50腎小球有粘連和新月體 與IV相似但更嚴重， 與IV相似但更嚴重 50腎小球有新月體 2021/4/2622IgA腎病的Lee分級系統(tǒng)標準 級別 腎小球改變 腎小管間質改變I 絕大多數正常，偶爾輕度系膜 無 增寬（節(jié)段）伴或不伴細胞增生 II 局灶系膜增殖和硬化（小于50%）， 無 罕見小新月體 III 彌漫系膜增殖和增寬（偶爾局 局灶間質水腫、偶見細胞 灶節(jié)段），偶見小新月

15、體和粘連 浸潤，罕見小管萎縮。 IV 重度彌漫增生和硬化，部分或 小管萎縮，間質浸潤， 全部腎小球硬化，可見新月體 偶見間質泡沫細胞。 （小于45%） V 病變性質類似級，但更嚴重， 類似級病變但更嚴重。 腎小球新月體大于45%。 2021/4/2623免疫組化染色 IgA彌漫團塊狀系膜區(qū)沉積2021/4/2624Lee I級，輕度系膜增寬伴細胞增生2021/4/2625Lee II 級，局灶系膜增生和節(jié)段硬化2021/4/2626 細胞增生2021/4/2627Lee IV 級，腎小球硬化及新月體形成2021/4/2628Lee V 級，纖維性新月體形成Lee V 級，纖維性新月體形成202

16、1/4/2629六、臨床特點 1.反復發(fā)作性肉眼血尿型：以肉眼血尿為主要表現，病史中有2次以上血尿發(fā)作史，不伴有大量蛋白尿及高血壓。2.孤立性肉眼血尿型：以肉眼血尿為突出癥狀，但病史中僅有一次血尿發(fā)作。不伴有大量蛋白尿。3.無癥狀性尿檢異常型：表現為鏡下血尿、蛋白尿、尿蛋白3.5g/24h，但無明顯水腫。6.高血壓型：舒張壓90mmHg，或需長期服用降壓藥以控制高血壓。 單純性鏡下血尿型（I-H)1:尿2021/4/2630七、實驗室檢查： 到目前為止無特異性實驗檢查1.尿分析：大部分病例在肉眼血尿發(fā)作間歇期可有持續(xù)性鏡下血尿。除少數病例外，血尿為腎小球性。IgA腎病之蛋白尿可為單純腎小球性，

17、也可為腎小球、腎小管混合性的。有作者認為當尿中出現小分子蛋白為特征的小管性蛋白尿時，往往預示IgA腎病廣泛累及小管間質，預后不好。2.血清學檢查：半數IgA腎病患者血清IgA升高，但非IgA腎病所特有。在紫癜性腎炎、肝臟疾病時血清IgA也可升高。2021/4/2631八、診斷和鑒別診斷： 診斷: 半數左右的IgA腎病患者呈發(fā)作性肉眼和/或鏡下血尿，半數左右血清IgA水平升高。對有上述典型臨床表現者應擬診為IgA腎病，并應及時行腎活檢以明確診斷。IgA腎病免疫病理學特異性表現為腎小球系膜區(qū)有顆粒性IgA沉積。 2021/4/2632診斷和鑒別診斷：鑒別診斷 : 急性鏈球菌感染后腎炎：此病在上呼吸

18、道或皮膚感染后有較長的潛伏期，8周后有自愈傾向。 非IgA系膜增生性腎炎：必須依靠病理檢查鑒別。 泌尿系統(tǒng)感染：如IgA腎病患者有發(fā)熱、腰痛和不典型尿路刺激癥狀時，紅細胞和輕度蛋白尿易被誤診為泌尿系統(tǒng)感染，當抗感染無效、尿細菌培養(yǎng)陰性，應考慮本病。確診依靠腎活檢。 繼發(fā)性IgA腎病：結合臨床和實驗室檢查結果可進行鑒別。 2021/4/2633診斷和鑒別診斷：出現系膜區(qū)IgA沉積的有關疾病除上述繼發(fā)性IgA腎病外，還有： 結締組織?。喝珙愶L濕性關節(jié)炎,SLE；腸道疾?。喝鐫冃越Y腸炎；皮膚?。喝绨捳钚云ぱ椎龋荒[瘤：如非何杰金氏淋巴瘤；血液系統(tǒng)疾病：如周期性中性粒細胞減少癥等；其他：特發(fā)性含鐵血黃

19、素沉積，結核病，腹膜后纖維化，淀粉樣變，重癥肌無力，麻風，乙型肝炎病毒感染及薄基底膜腎病等。 2021/4/2634九、自然病程和預后： IgA腎病患者的長期轉歸不同，腎功能損害的進展速度的差異較大。一些患者在確診后不久即進展到終未期腎病，而另一些患者可在診斷后約30余年保持正常的腎功能。據統(tǒng)計，成人IgA腎病患者的腎臟10年存活率為80-87%。 2021/4/2635九、自然病程和預后： 慢性病程: 1/3患者幾年后可臨床緩解，40%患者出現腎功能異常，其中一半20年后發(fā)展為終末期腎功能衰竭，1/3鏡下血尿、腎功能正?；颊叱柿夹耘R床過程，尿蛋白通常保持在1g以下。2021/4/2636九、

20、自然病程和預后： 預后不良指征： 腎功能不全； 尿蛋白2g/日； 高血壓； 無肉眼血尿史； 年齡較大； 男性 。 2021/4/2637九、自然病程和預后：疾病進展的組織學標志： 腎小球增殖和硬化改變； 間質纖維化； 血管硬化； IgA免疫復合物沉積在周圍毛細血管袢壁上2021/4/2638十、治療對策： 在IgA腎病發(fā)病機制還不明了的情況下， 針對疾病特異性治療方法尚欠缺，目前仍然缺少大樣本長期隨機對照試驗（RCT），治療上尚無共識。且IgA腎病病程長，臨床譜廣，評價某一治療是否有效比較困難。 2021/4/2639治療對策1.預防及減少抗原進入體內： （1）扁桃體摘除術：可阻斷IgA的生成

21、和導致IgA生成的抗原侵入機體的途徑或兩者兼有，對肉眼血尿型IgA腎病效果良好。 （2）抗感染：以強力霉素抗炎，消除或控制潛在炎癥，能預防或減少本病的發(fā)作。 （3）色甘酸納：是一種抗過敏藥物，可抑制局部粘膜免疫反應。 （4）無麩質飲食(無谷膠蛋白飲食) ：可減少抗原性食物的攝入，可疑的食物抗原有卵蛋白、大豆蛋白、稻米蛋白等。2021/4/26402.調節(jié)免疫紊亂，控制腎臟自身免疫炎癥反應2021/4/26411.腎功能正常的IgA腎病循證醫(yī)學治療建議: （1）尿蛋白3.5g/24h的IgA腎病治療中聯合使用環(huán)磷酰胺、潘生丁、華法令在內的三聯療法可減少尿蛋白，但無穩(wěn)定腎功能的作用，考慮到其副作用

22、，不推薦使用（Grade A）；也不推薦使用環(huán)胞霉素A （Grade B）腎功能正常，尿蛋白1g/24h的IgA腎病治療中加用強的松、硫唑嘌呤與單純使用潘生丁、華法令的對照組相比可減少尿蛋白，減輕腎臟的損害，避免腎臟硬化的發(fā)展。建議早期使用強的松、硫唑嘌呤給以治療（Grade A） 2021/4/26431.腎功能正常的IgA腎病循證醫(yī)學治療建議: (3)尿蛋白1g/24h 病理類型輕，腎功能正常，尿蛋白0.5g/24h的IgA腎病患者，給予ACEI治療可減少蛋白尿，穩(wěn)定腎功能（Grade A） 尿蛋白 0.5g/24h的IgA腎病患者，長期隨訪 2021/4/26442.腎功能不全的IgA腎

23、病循證醫(yī)學治療建議: 腎功能不全的IgA腎病患者Scr133250umol/ L 者，可給予激素加細胞毒藥物治療。 強的松40mg/d，在二年內減至10mg/d,環(huán)磷酰胺1.5mg/kg/d治療3個月，然后硫唑嘌呤1.5mg/kg/d治療至少2年。有減少尿蛋白，明顯保護腎功能的作用（Grade A）。 2021/4/2645雷公藤：有類似激素樣作用，而無激素的副作用，能抑制TH細胞及NK細胞的功能，對尿檢異常型IgA腎病療效較佳。 抗CD4+抗體 。其它藥物：硫唑嘌呤、霉酚酸酯等。2021/4/2646清除CIC：主要是血漿置換，主要用于急進性腎炎患者。 減輕腎小球病理損害，延緩其進展。 （1

24、）血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）與血管緊張素受體拮抗劑（ARB） （2）抗凝劑：如潘生丁、尿激酶、腹蛇抗栓酶等。2021/4/26473.特殊類型IgA腎病的治療:（新月體或血管炎性IgA腎?。?對于新月體或血管炎性IgA腎病，特別是伴有腎功能快速減退的病人，應當給予強化免疫抑制治療（Grade D） 2021/4/26484.控制血壓和ACEI/ARB在IgA腎病治療中的作用 尿蛋白0.5g/24h的IgA腎病和/或高血壓的病人應加用ACEI類藥物； ACEI / ARB類藥物為本病降壓之首選（Grade A） 2021/4/26495.其他 反復發(fā)作扁桃體炎的病人進行扁桃體切除有助于減

25、輕血尿蛋白尿的發(fā)作，對腎功能可能有長期保護作用（Grade D） 對于魚油的腎功能保護作用，目前的循證醫(yī)學不能予以肯定。 今年有2項回顧性研究顯示扁桃體切除對IgA腎病長期腎保護具有有益作用。Xie Y, et al. Kidney Int. 2003; 63(5):1861-1867.Sato M, et al. Nephron Clin Pract. 2003; 93(4): c137-145. 2021/4/2650病例討論病史 患者王*,男,26歲,因咳嗽10天,顏面、雙下肢浮腫7天入院 患者入院前10天受涼后出現咳嗽，到當地中醫(yī)院治療3天無好轉，并出現顏面、雙下肢浮腫，無腰痛、發(fā)熱、

26、頭痛，查血生化示BUN23.2mmol/L,Cr303umol/L,擬急性腎功能衰竭收入院，既往無特殊入院體查：36.8C P 80次/分 R 20 次/分 BP 155/95 mmHg 貧血貌，顏面、雙下肢中度浮腫心、肺、腹體查無陽性體征2021/4/2651實驗室檢查：血常規(guī)： WBC 4.99*109/L 尿常規(guī) WBC 3+ RBC 3.39*109/L RBC 4+ HGB 103 g/L PRO 3+ PLT 161* 1012/L SG 1.020 NETU% 0.716 PH 5.0 糞便常規(guī) 正常 血生化 GLUC 4.63 mmol/L BUN 18.50 mmol/l C

27、REA 268 ummol/ ALB 20.0 g/l URIC 627.024 mmol/l 24小時尿蛋白定量 5660mg/24h (1000ml) 尿紅細胞位相 正型 200000個/ml 畸形 70000個/ml 肝炎標志物 HBsAg HBeAg 余陰性 自身免疫、體液免疫指標 正常 ANCA (-)2021/4/2652超 雙腎大小9.9*5.0 (左) 10.0*5.1 (右)腎臟病理免疫熒光IgAIgGC3IgM2021/4/26532021/4/26542021/4/26552021/4/2656MP 0.5g iv drip /d 3天 共次 （間隔5天）強的松 mg/kg/天 個月CTX 1.0g iv drip /每月 共次ACEI非二氫吡啶類CCB2021/4/2657治療個月后血 CREA 78 ummol/L BUN 4.90mmol/l ALB 31.0 g/L 24 小時尿蛋白定量： 1009mg/24h(1960ml) 2021/4/2658謝 謝2021/4/26