藥理學(xué)20解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥.pptx

1、第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(Antipyretic,analgesic and anti-inflammatory drugs)第一節(jié) 概述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory drugs)是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。鑒于其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素（glucocorti-coid）不同，自1974年始國際上將這類藥物歸入非甾體類抗炎藥類（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）。由于阿司匹林是本類藥物的典型代表藥，故也成為“阿司匹林類藥物”。分類：根

2、據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分: 水楊酸類：阿司匹林 苯胺類 吡唑酮類 其他類共同機(jī)制抑制花生四烯酸（AA）代謝過程中的環(huán)氧化酶（COX），使前列腺素（PG）合成減少。COX-1 環(huán)氧酶 COX-2生理性刺激NSAIDs病理性刺激保護(hù)胃腸調(diào)節(jié)血小板聚集調(diào)節(jié)外周血管阻力調(diào)節(jié)腎血流分布TXA2/PGI2催化合成的前列腺素是炎癥介質(zhì)，具有強(qiáng)烈的致炎、致痛作用 NSAIDs分為 選擇性COX抑制藥和非選擇性COX抑制藥 1 抗炎和抗風(fēng)濕： 2 鎮(zhèn)痛： 3 解熱： 共同藥理作用 解熱鎮(zhèn)痛藥協(xié)同作用（）組織胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成增加非特異性致炎物質(zhì)和抗原擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加 炎癥 （紅斑、水腫、疼痛 ）

3、炎癥的形成及解熱鎮(zhèn)痛藥的抗炎機(jī)理1 抗炎和抗風(fēng)濕作用組織損傷、炎癥或過敏致痛物質(zhì)的生成和釋放組織胺、 5-HT、緩激肽 PG 解熱鎮(zhèn)痛藥引起疼痛感覺神經(jīng)末梢(PGE1、PGE2、PGF2)痛覺增敏致痛（）炎癥疼痛的形成及解熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛機(jī)理致痛2 鎮(zhèn)痛作用解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥作用比較鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥作用部位中樞外周（主）作用機(jī)制激動(dòng)阿片受體抑制PG合成酶（環(huán)加氧酶，COX）鎮(zhèn)痛特點(diǎn)強(qiáng)大，伴有鎮(zhèn)靜作用及欣快感中等強(qiáng)度，無鎮(zhèn)靜作用及欣快感適應(yīng)癥用其他藥無效的急性銳痛慢性鈍痛不良反應(yīng)易成癮，抑制呼吸無成癮性及呼吸抑制3、解熱作用乙酰水楊酸與氯丙嗪降溫作用比較氯丙嗪乙酰水楊酸效應(yīng)抑制體溫調(diào)節(jié)解熱作用機(jī)制

4、抑制體溫調(diào)節(jié)中樞抑制PGs的合成和釋放特點(diǎn)1）可降發(fā)熱、正常體溫2）環(huán)境溫度低降溫3）高溫環(huán)境升溫只降發(fā)熱體溫不降正常體溫用途人工冬眠療法（降溫）治療發(fā)熱 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎都是對(duì)癥治療共同機(jī)制是抑制環(huán)氧化酶（COX），進(jìn)而抑制體內(nèi)前列腺素（PG）的合成4、其他 抑制血小板聚集； 抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。常見不良反應(yīng)1、胃腸道反應(yīng) 最常見，表現(xiàn)為上腹部不適、惡性、嘔吐和潰瘍等。 主要是由于 抑制COX-1，使胃粘膜合成PG而引起。2、皮膚反應(yīng) 有機(jī)酸類藥物多見，可發(fā)生皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎等。3、腎損害 健康個(gè)體，使用治療劑量NSAIDS，很少引起腎功能損害。 易感人群（某些病理情況

5、或合并有其他腎臟危險(xiǎn)因素），可引起腎功損害。長期服用，可引起“鎮(zhèn)痛性腎病”（慢性腎炎和腎乳頭壞死）4、肝損傷 發(fā)生率較低。5、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng) 選擇性COX-2抑制藥多見，主要引起心律不齊、血壓升高、心悸、抑制B-受體阻斷劑的作用；老年人還可引起心梗和腦血管意外等嚴(yán)重的心血管事件。6、血液系統(tǒng)反應(yīng) NSAIDS幾乎都可以抑制血小板聚集，延長出血時(shí)間。尤其以阿司匹林更強(qiáng)。吲哚美辛、保泰松和雙氯芬酸發(fā)生再生障礙性貧血的危險(xiǎn)性大。7、其他不良反應(yīng) 所有NSAIDS都有中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，如頭暈、頭痛、嗜睡、精神錯(cuò)亂等。第二節(jié) 非選擇性環(huán)氧酶抑制藥阿司匹林（ aspirin，乙酰水楊酸） 體內(nèi)過程 吸

6、收：口服后迅速水解為水楊酸 分布：以水楊酸鹽分布至全身，能透過關(guān)節(jié)腔，血腦屏障和胎盤等。代謝：肝藥酶，能力有限排泄：尿排 pH升高，促進(jìn)排泄 一、水楊酸類 藥理作用及應(yīng)用1) 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕作用均強(qiáng)常用劑量 (0.5g) 具有明顯解熱鎮(zhèn)痛作用，也可與其他藥物配成復(fù)方，用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。大劑量（3-5g）有明顯消炎抗風(fēng)濕，使急性風(fēng)濕熱患者退熱,關(guān)節(jié)紅、腫、痛緩解，血沉下降，是臨床首選藥之一。由于控制急性風(fēng)濕熱的療效迅速而確實(shí)，故也可用于鑒別診斷。對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎也可迅速止痛，消退關(guān)節(jié)炎癥，減輕關(guān)節(jié)損傷，目前仍是首選藥。2)影響血栓形成PGI2TXA

7、2 （血管壁） （血小板） 低濃度花生四烯酸 PGH2/PGG2高濃度抗血栓形成臨床用于腦缺血、缺血性心臟病及進(jìn)展性心肌梗塞患者(每日口服75mg)(血小板 COX)(血管壁 COX)促血栓形成不良反應(yīng) 1 胃腸道反應(yīng)：最常見 直接刺激胃粘膜 高濃度刺激CTZ 抑制胃粘膜合成PG，導(dǎo)致潰瘍；潰瘍患者禁用 飯后服藥，同服抗酸劑；腸溶片惡心、嘔吐2、加重出血傾向治療量：抑制血小板聚集；大劑量、長期：抑制凝血酶原合成(VitK可對(duì)抗)。 注意：凝血功能障礙者禁用，術(shù)前停用。3、水楊酸反應(yīng) 劑量過大（5g/日）時(shí)出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、聽力減退，嚴(yán)重者出現(xiàn)過度呼吸、酸堿平衡失調(diào)，甚至精神

8、錯(cuò)亂。解救：立即停藥，靜脈滴入碳酸氫鈉溶液4 過敏反應(yīng) “阿司匹林哮喘”，與增加LT合成有關(guān)，因PG合成抑制，由花生四烯酸生成的白三烯及其脂氧酶代謝產(chǎn)物增多導(dǎo)致支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。故AD治療無效。 哮喘、慢性蕁麻疹患者禁用5 瑞夷反應(yīng)（Reye）綜合征: 病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林有發(fā)生Reye綜合癥危險(xiǎn)。 表現(xiàn)為肝衰+腦病。對(duì)腎臟的影響 腎功能正常者,無明顯影響. 腎功能不良者,尤其是老年人,可引起水腫,多尿等腎小管功能受損。解熱作用強(qiáng)，鎮(zhèn)痛作用弱，幾無消炎抗風(fēng)濕作用。抑制中樞PG合成酶強(qiáng)。本品為非處方藥，是很多感冒藥的配伍成分，主要用于退熱和鎮(zhèn)痛。常用劑量較安全，但若劑量過

9、大可致肝毒性。對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛） 二、苯胺類吲哚美辛（消炎痛indomethacin）最強(qiáng)的COX抑制劑之一；有顯著的抗炎及解熱鎮(zhèn)痛作用。由于不良反應(yīng)多，僅用于其它藥物療效不顯著的病例。主要治療各類關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎。對(duì)癌性發(fā)熱及其他不易控制的發(fā)熱常能見效。不良反應(yīng)嚴(yán)重，主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、頭痛、眩暈、精神失常、血細(xì)胞減少及過敏反應(yīng)，也可引起“阿司匹林哮喘”。三、吲哚類四、芳基乙酸類雙氯芬酸解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用強(qiáng)。臨床主要用于各種中等程度疼痛（神經(jīng)痛，手術(shù)及創(chuàng)傷后疼痛）以及各種疼痛引起的發(fā)熱；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎黏連性脊柱炎等。 布洛芬（ibuprofen）具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛消炎作用，

10、其效力近似阿司匹林。對(duì)炎性疼痛的療效比創(chuàng)傷性強(qiáng)主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。胃腸反應(yīng)較阿司匹林少，病人易于耐受。布洛芬緩解膠囊芬必得 五、芳基丙酸類 吡羅昔康(piroxicam)、 美洛昔康(meloxicam)抑制COX-2的作用大于抑制COX-1抗風(fēng)濕療效同阿司匹林，且不良反應(yīng)少，患者耐受好。優(yōu)點(diǎn)：血漿t1/2長（36-45h），用藥劑量小。六、烯醇酸類七、吡唑酮類抗炎抗風(fēng)濕作用較強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛作用弱;臨床可用于治療風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎。另外保泰松有促進(jìn)尿酸排泄的作用，可用于急性痛風(fēng)。 由于不良反應(yīng)較多，已少用。保泰松、羥基保泰松塞來昔布 抑制COX2COX1（375倍），治療量不影響COX1、TXA2，但抑制PGI2。用于關(guān)節(jié)炎、中等程度疼痛。對(duì)胃腸及血凝影響小，但對(duì)有血栓形成傾向應(yīng)慎用，磺