《心肌缺血預(yù)適應(yīng)與磺脲類受體》精品PPT

1、心肌缺血預(yù)適應(yīng)與磺脲類受體心肌缺血預(yù)適應(yīng)的概念(Ischemic Preconditioning; IP) 1986 Murry采用犬試驗(yàn)提出缺血預(yù)適應(yīng)概念：心肌在接受初次短暫的缺血刺激后，增強(qiáng)了對(duì)其后缺血刺激的耐受性，以至于明顯延長(zhǎng)了產(chǎn)生不可逆損傷的時(shí)間（早期保護(hù)）開創(chuàng)性的工作： 每隔5min 阻斷 LCX 5min 連續(xù)4次 然后持續(xù)阻斷 40min，處死 另一組每隔5min 阻斷 LCX 5min 連續(xù)4次 然后持續(xù)阻斷 3h后 處死對(duì)照組不進(jìn)行預(yù)處理 （結(jié)果)心肌缺血預(yù)適應(yīng)概念的發(fā)展(Ischemic Preconditioning; IP)1990 Deutsch報(bào)道冠心病患者的預(yù)適

2、應(yīng)現(xiàn)象：LAD 90sec1992 Cribrier更細(xì)致的人體研究證實(shí)預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象： LAD 120370sec * 5time1995 Yellon和Baxter提出預(yù)適應(yīng)的延遲保護(hù)作用（第二窗）：當(dāng)短暫反復(fù)缺血使心肌產(chǎn)生缺血預(yù)適應(yīng)后，其早期對(duì)心肌的保護(hù)作用于23h后消失；而12h后這種對(duì)心肌的保護(hù)作用再度恢復(fù)，且不斷增強(qiáng)，并可持續(xù)至72h。 早期心肌缺血預(yù)適應(yīng)的特點(diǎn)初次缺血的刺激時(shí)間大都在2.510min，低于2min的缺血刺激不足以產(chǎn)生缺血預(yù)適應(yīng)的作用反復(fù)短暫的缺血刺激所產(chǎn)生的心肌保護(hù)作用可持續(xù)60180min（早期保護(hù)），超過此時(shí)間心肌將恢復(fù)對(duì)缺血損傷刺激的易感性缺血預(yù)適應(yīng)作用的產(chǎn)生與

3、側(cè)支血流的作用無關(guān)延遲預(yù)適應(yīng) DPC（第二保護(hù)窗）特點(diǎn)：1. EPC的保護(hù)作用于23小時(shí)后消失；而1224小時(shí)后，保護(hù)作用重新出現(xiàn)，且不斷增強(qiáng)，并可持續(xù)至72小時(shí)，即DPC。2. 72小時(shí)后DPC的保護(hù)作用消失。3. DPC較長(zhǎng)的保護(hù)作用時(shí)間窗，更具有臨床應(yīng)用價(jià)值。 心肌缺血預(yù)適應(yīng)含義擴(kuò)大延長(zhǎng)不可逆心肌損傷產(chǎn)生的時(shí)間減少惡性心律失常的發(fā)生率促進(jìn)心肌收縮功能的恢復(fù)預(yù)防心肌頓抑的發(fā)生減少冠脈微循環(huán)的損傷保護(hù)血管內(nèi)皮保護(hù)心肌舒張功能IPC新的概念I(lǐng)PC是一種多元性的細(xì)胞防御現(xiàn)象，即可以經(jīng)過短暫的缺血刺激，使心臟對(duì)隨后類似的刺激產(chǎn)生保護(hù)作用。 IPC的產(chǎn)生機(jī)制尚未闡明，目前認(rèn)為是缺血刺激導(dǎo)致內(nèi)源性腺苷

4、和一氧化氮（NO）釋放增加，激活蛋白激酶C（PKC），PKC再激活A(yù)TP敏感K通道（KATP），使鉀離子內(nèi)流增加，減輕細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷，最終減少ATP消耗，使心肌耐缺血能力增強(qiáng)。而ATP敏感鉀通道是預(yù)適應(yīng)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的一個(gè)重要的效應(yīng)因子KATP通道在預(yù)適應(yīng)早期和后期都起重要作用它不僅起觸發(fā)作用，還是終末效應(yīng)器 早期再灌注階段KATP的持續(xù)激活對(duì)心功能持續(xù)完全恢復(fù)、心電的穩(wěn)定起著至關(guān)重要的作用KATP通道開放能增加鉀外流，使動(dòng)作電位時(shí)程縮短，減少心律失常的發(fā)生并能作用于L-型鈣通道減少鈣內(nèi)流，減輕心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷，減輕心肌缺血損傷 KATP通道的分子結(jié)構(gòu)KATP通道：由完全不同的兩個(gè)亞單位

5、按1:1組成四聚體其一是內(nèi)向整流鉀通道Kir，位于分子中央形成離子通道另一是ATP結(jié)合蛋白（ABP），位于外圍決定KATP的功能ABP包括磺脲類受體（SUR）和纖維囊性跨膜調(diào)節(jié)蛋白（CFTR）；SUR類型決定KATP對(duì)ATP、磺脲類藥物、KATP開放劑的敏感性。 磺脲類受體（SUR）至少可分為SUR1、SUR2A、SUR2B三個(gè)亞型SUR1主要分布于胰腺細(xì)胞、大腦，也存在于心肌、骨骼肌，對(duì)磺脲類藥物有高度親和力。而SUR2對(duì)磺脲類藥物的親和力較低，其中SUR2A主要分布在心肌、大腦、骨骼肌，對(duì)冠心病的缺血心肌有重要臨床意義；SUR2B主要分布在血管平滑肌和大腦。 KATP通道的生理作用存在 K

6、ATP通道的 刺激狀態(tài) 作用 部位 基礎(chǔ)生理狀態(tài) 胰島 開放 血糖增加時(shí)關(guān)閉 胰島素分泌 細(xì)胞心肌 關(guān)閉 缺血缺氧時(shí)開放 減少耗能 細(xì)胞 缺血預(yù)適應(yīng)血管平 關(guān)閉 缺血缺氧時(shí)開放 血管擴(kuò)張 滑肌磺脲類藥物（SU）50S 甲苯磺丁脲（D860）60S 格列本脲（優(yōu)降糖）80S 格列齊特（達(dá)美康） 格列吡嗪（美吡達(dá)、瑞易寧） 格列喹酮（糖適平）90S 格列美脲（亞莫利）磺脲類藥物（SU） 對(duì)不同類型受體（SUR）的親和力（IC50） SU SUR1 SUR2A格列本脲（優(yōu)降糖） 3 nM 27 nM格列美脲（亞莫利） 3 nM 3 nM格列齊特（達(dá)美康） 50 nM 無作用格列吡嗪（美吡達(dá)） 98

7、nM 無作用甲苯磺丁脲（D860） 10 uM 無作用臨床意義其臨床意義在于糖尿病伴冠心病心肌缺血患者不宜使用優(yōu)降糖及其制劑因其抑制KATP通道的開放，去除缺血預(yù)適應(yīng)的心臟保護(hù)機(jī)制，從而加重心臟的損傷其它磺脲類藥物對(duì)缺血預(yù)適應(yīng)的影響也是當(dāng)今臨床關(guān)注的焦點(diǎn)之一臨床意義環(huán)氧酶-2（cox-2）在缺氧預(yù)適應(yīng)后期也起著重要作用，它和iNOS一起是IPC后期不可缺少的復(fù)合調(diào)節(jié)因子以往認(rèn)為cox-2對(duì)人體大部分系統(tǒng)是有害，如致炎、致癌等，對(duì)心血管系統(tǒng)也沒有益處。新的研究發(fā)現(xiàn)這一觀點(diǎn)是錯(cuò)誤的IPC可引起心臟cox-2的表達(dá)上調(diào)、活性增強(qiáng)，從而調(diào)節(jié)IPC后期抗心肌頓抑和抗心肌梗死 臨床意義對(duì)心肌缺血患者使用選

8、擇性和非選擇性cox抑制劑，抑制cox-2活性，是否會(huì)削弱心臟抗缺血或抗再灌注損傷的預(yù)適應(yīng)機(jī)制，增加心臟的損傷和心肌細(xì)胞的壞死，這也是當(dāng)今爭(zhēng)論的焦點(diǎn)問題心肌缺血預(yù)適應(yīng)的評(píng)價(jià)：存在與限度心肌梗死面積大小主要取決于阻塞血管（IRA）能否早期再通梗死前心絞痛患者，梗死相關(guān)血管（IRA）的遠(yuǎn)端有否側(cè)支血管形成非常重要梗死前心絞痛患者，是否血管痙攣等動(dòng)力學(xué)阻塞因素參與， IRA再通幾率心肌缺血預(yù)適應(yīng)和 心肌缺血的疊加 心肌缺血預(yù)適應(yīng): 非缺血狀態(tài)心肌對(duì)短時(shí)間的反復(fù)缺血刺激所產(chǎn)生的一種心肌保護(hù)性反應(yīng)（Murry 1986）；心肌缺血疊加導(dǎo)致的心絞痛： 較長(zhǎng)時(shí)間的反復(fù)缺血刺激或已處于缺血狀態(tài)的心肌再反復(fù)接受

9、缺血刺激時(shí)的疊加效應(yīng)（ Madias 1979； Geft 1982）。開放KATP的臨床意義可啟動(dòng)缺血預(yù)適應(yīng)，起心肌保護(hù)作用是保護(hù)冠脈微循環(huán)免受損傷，防止心臟發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的主要機(jī)制可減輕缺血/再灌注對(duì)組織（心肌、大腦）的損傷程度使細(xì)胞早期復(fù)極化和動(dòng)作電位縮短，心肌收縮力下降，耗氧量下降可使血管壁張力下降，血管阻力減少，血流增加臨床意義當(dāng)前對(duì)IPC的研究已進(jìn)入一個(gè)新的階段，IPC的刺激方法也由單純反復(fù)短暫缺血刺激發(fā)展到藥物誘發(fā)心肌缺血預(yù)適應(yīng)就是說，臨床上可直接應(yīng)用某些藥物，達(dá)到IPC對(duì)心臟保護(hù)作用的目的，既省去反復(fù)短暫的缺血刺激步驟，又能起到治療的作用 藥物誘導(dǎo)/關(guān)閉KATP通道 開放劑 阻

10、滯劑腺苷 /前列腺素 /緩激肽 格列本脲（優(yōu)降糖） 尼可地爾 （吡啶類） 5HD（mito）二氮嗪(mito) 苯并吡喃類硫脲類低氧灌注 高膽固醇血癥NO/乙酰膽堿阿片肽/降鈣素基因相關(guān)肽藥物開放KATP通道的臨床意義接近IPC的心臟保護(hù)作用它可啟動(dòng)缺血預(yù)適應(yīng)，起心肌保護(hù)作用可保護(hù)冠脈微循環(huán)免受損傷，防止心臟發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象可減輕缺血/再灌注對(duì)組織（心肌、大腦）的損傷程度；使細(xì)胞早期復(fù)極化和動(dòng)作電位縮短，心肌收縮力下降，心肌耗氧量下降可使血管壁張力下降，血管阻力減少，血流增加 NO 與 KATPNO 擴(kuò)張較大的小動(dòng)脈KATP 擴(kuò)張較小的小動(dòng)脈和微循環(huán)用藥物誘導(dǎo)缺血預(yù)適應(yīng)將成為改善冠脈微循環(huán)灌注，增強(qiáng)對(duì)冠心病心肌缺血耐受程度的新的治療手段KATP通道開放劑的研發(fā)是心血管藥理學(xué)面臨的新任務(wù)這對(duì)于解決當(dāng)前冠脈介入治療的瓶頸問題，冠脈微循環(huán)血流及心肌組織水平灌注、無復(fù)流現(xiàn)象等均可能帶來突破性的影響在此之前，首先應(yīng)當(dāng)避免使用KATP通道抑制劑KATP通道KATP通道可能是缺血預(yù)適應(yīng)重要的“終末效應(yīng)因子”之一KATP通道是心肌缺血損傷的關(guān)鍵因子 KATP通道