納米技術(shù)在膠質(zhì)瘤治療中的應(yīng)用前景分析

1、INC國(guó)際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán) 神經(jīng)外科是一門藝術(shù)INC國(guó)際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán)，致力于中外神經(jīng)外科技術(shù)的交流、合作、促進(jìn)和提高，同時(shí)針對(duì)高端人群及疑難手術(shù)病例，提供更好的診療和手術(shù)方案。納米技術(shù)在膠質(zhì)瘤治療中的應(yīng)用前景縱觀人類文明，我們對(duì)發(fā)現(xiàn)和理解宇宙自然規(guī)律的渴望推動(dòng)了科學(xué)革命和技術(shù)創(chuàng)新。在行為、細(xì)胞和分子水平上揭示人類思維高度復(fù)雜和智能的設(shè)計(jì)，已經(jīng)吸引了哲學(xué)家、科學(xué)家和臨床醫(yī)生。世紀(jì)之交標(biāo)志著神經(jīng)科學(xué)研究新時(shí)代的開始。隨著分子生物學(xué)和功能基因組學(xué)的出現(xiàn)，科學(xué)家們開始闡明神經(jīng)元在分子水平上的相互作用是如何導(dǎo)致功能和行為特征的，這對(duì)設(shè)計(jì)先進(jìn)的診斷和治療平臺(tái)具有重大意義。特別是神經(jīng)外科干預(yù)，需要高精度

2、和先進(jìn)的儀器來實(shí)現(xiàn)靈敏和具體的監(jiān)測(cè)和指導(dǎo)功能，但目前在大腦檢測(cè)和成像技術(shù)方面的局限性阻礙了這一領(lǐng)域的發(fā)展。然而，將納米技術(shù)引入生物醫(yī)學(xué)研究，有望克服許多現(xiàn)存的問題。納米技術(shù)涉及到制造通常小于100納米(或1000億分之一米)的材料，用于實(shí)際應(yīng)用。在這個(gè)尺寸范圍內(nèi)，材料開始經(jīng)歷過渡的物理性質(zhì)，這是不存在的體積或分子形式。例如，在光激發(fā)下，半導(dǎo)體(納米晶體或量子點(diǎn)Qdots)具有獨(dú)特的能力，可以發(fā)出不同波長(zhǎng)的光，而這些光的波長(zhǎng)取決于其核心的大小，而暴露在外部電磁輻射下的金屬納米粒子則在其表面附近顯示出大小相關(guān)的電場(chǎng)。另一方面，納米材料可以用于診斷和治療。因此，將不同類型的納米材料及其表面修飾相結(jié)合

3、，可以為各種疾病的識(shí)別和治療提供前所未有的好處。對(duì)于INC國(guó)際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán)旗下世界神經(jīng)外科顧問團(tuán)(WANG)成員、“加拿大更佳醫(yī)生”榮譽(yù)獲得者之一、多倫多大學(xué)兒童病院亞瑟和索尼亞拉巴特 HYPERLINK /naoliu/ HYPERLINK /naoliu/ t /jiaozhiliu/_blank 腦瘤研究中心主任、多倫多大學(xué)外科學(xué)系教授/系主任James T.Rutka教授來說，并不是難事。Rutka教授在神經(jīng)外科已經(jīng)具有幾十年的豐富經(jīng)驗(yàn)，而且從醫(yī)以來，就一直專注于兒童神經(jīng)外科疾病的診療與研究，已經(jīng)為無數(shù)的兒童神經(jīng)外科腫瘤患者解除了病痛。Rutka教授所在的多倫多大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，也

4、是一直專注于兒童疾病的診療，并且是加拿大規(guī)模較大的集治療、科研和教學(xué)為一體的兒童醫(yī)院之一，兒童醫(yī)院排名在北美前三，2009到2010年間，醫(yī)院接收14000例住院病人和215000例急診病人，這是一家世界上最知名的兒童醫(yī)院之一。其實(shí)驗(yàn)室在研究 HYPERLINK /naoliu/ t /jiaozhiliu/_blank 腦腫瘤生長(zhǎng)和侵襲的機(jī)制方面頗有成就，并在Sunnybrook健康科學(xué)中心和多倫多大學(xué)生物材料和生物醫(yī)學(xué)工程研究所的合作下，正在設(shè)計(jì)一種基于納米顆粒的輸送系統(tǒng)，作為治療膠質(zhì)瘤的一種新方法。James T.Rutka教授在本文簡(jiǎn)要概述了與神經(jīng)外科醫(yī)生相關(guān)的生物神經(jīng)技術(shù)的前沿進(jìn)展，

5、并強(qiáng)調(diào)了其有前途的臨床應(yīng)用，目的是為腦瘤的治療提供更大的發(fā)揮空間。在臨床應(yīng)用納米技術(shù)的影響極有可能超越神經(jīng)科學(xué)和分子生物學(xué)的界限，并在神經(jīng)外科和神經(jīng)學(xué)實(shí)踐中提供重要的益處。腫瘤成像與近紅外發(fā)射納米粒子從診斷的角度來看，熒光納米材料可以通過選擇適當(dāng)?shù)牟ㄩL(zhǎng)或通過合理設(shè)計(jì)和修飾納米材料的表面化學(xué)來提高檢測(cè)靈敏度。最近有幾個(gè)研究小組證明，Qdots光致發(fā)光可以選擇性地調(diào)節(jié)到近紅外(NIR)區(qū)域。這種波長(zhǎng)窗口具有重要的實(shí)際意義，因?yàn)樯锝M織表現(xiàn)出最小的光散射、吸收和自熒光特性，這使得樣品信號(hào)強(qiáng)度顯著增強(qiáng)，同時(shí)降低了背景噪聲水平。隨著專業(yè)成像平臺(tái)的實(shí)現(xiàn)(圖1)，這些系統(tǒng)也可以擴(kuò)展到輔助手術(shù)管理;Soles

6、z等人使用Qdots對(duì)各種高空間分辨率的動(dòng)物模型進(jìn)行實(shí)時(shí)光導(dǎo)手術(shù)切除前哨淋巴結(jié)?；跓晒獾膱D像引導(dǎo)的外科器械的臨床應(yīng)用正在積極地發(fā)展，潛在地，使用近紅外光的實(shí)時(shí)光學(xué)引導(dǎo)手術(shù)將幫助神經(jīng)外科醫(yī)生以更高的效率和準(zhǔn)確性來精確地切除病變組織。圖1：為術(shù)中近紅外(NIR)熒光成像系統(tǒng)、納米技術(shù)驅(qū)動(dòng)的靶向給藥平臺(tái)的潛在裝置。用于藥物傳遞的納米材料與傳統(tǒng)的游離藥物相比，包括脂質(zhì)和聚合物在內(nèi)的各種材料的納米載體系統(tǒng)具有更好的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特性。布洛芬包裹的脂質(zhì)納米顆粒具有較強(qiáng)的抗炎作用，且具有較長(zhǎng)的循環(huán)時(shí)間和較長(zhǎng)的藥物釋放時(shí)間。這種給藥系統(tǒng)可以用來控制術(shù)后疼痛和炎癥。由銀和可生物降解的聚合物納米顆粒組成的治療平

7、臺(tái)，目前正在研究它們對(duì)各種術(shù)后并發(fā)癥的療效，如微生物傷口感染、過度瘢痕組織形成和不良組織粘連。因此，除了材料特性的直接診斷和治療作用外，納米材料還可以潛在地用于膠質(zhì)瘤患者的術(shù)后護(hù)理。雜化納米材料的應(yīng)用除了非特異性(或被動(dòng))傳遞納米材料外，靶向納米結(jié)構(gòu)的功能成像已經(jīng)開始出現(xiàn)，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。與抗體、多肽、寡脫氧核苷酸(ODN)等分子靶向劑偶聯(lián)的Qdots可靜脈注射，在膠質(zhì)瘤內(nèi)積累，用于術(shù)中光學(xué)引導(dǎo)。Qdot生物偶聯(lián)物在腫瘤內(nèi)的滯留是其血管系統(tǒng)通透性增強(qiáng)的直接結(jié)果，因?yàn)楸娝苤?，腫瘤分泌過多的促血管生成和抗血管生成因子會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和血管周圍細(xì)胞的異常生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致血管滲漏。此外，在腦腫瘤

8、床內(nèi)缺乏功能性淋巴管會(huì)導(dǎo)致擴(kuò)散的納米顆粒的滯留增強(qiáng)。一旦暴露于局部腫瘤微環(huán)境，靶向分子選擇性地與腫瘤細(xì)胞膜表面標(biāo)志物結(jié)合(圖2)。靶向分子與腫瘤抗原或特異性受體之間的強(qiáng)結(jié)合親和力可以減少納米顆粒向周圍健康組織的不良擴(kuò)散，減少不良反應(yīng)。在許多情況下，腫瘤細(xì)胞通過特異性或非特異性的內(nèi)吞過程主動(dòng)吞噬納米生物偶聯(lián)物，進(jìn)一步增強(qiáng)靶向治療的有效性。圖2：腦腫瘤功能納米檢查的一般原理。利用腫瘤靶向生物分子(a)，如抗體、多肽或反義寡脫氧核苷酸(ODN)功能化的納米工程粒子。靜脈注射的納米顆粒被被動(dòng)地靶向于腫瘤特異性的積累，這是由于不正常的增強(qiáng)滲透和保留效應(yīng)(b)。一旦到達(dá)目的地，納米顆粒上的靶向分子就會(huì)特異

9、性地與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，從而增加藥物的有效載荷，同時(shí)最大限度地減少不良的全身副作用。納米粒子的特定積累可能被用于精確檢測(cè)和成像腦腫瘤。除了傳統(tǒng)的金屬和半導(dǎo)體納米顆粒外，碳基納米材料也有許多臨床應(yīng)用。例如，碳納米管已被用作生物醫(yī)學(xué)成像的光學(xué)探針。它們對(duì)神經(jīng)障礙的治療作用正開始得到認(rèn)識(shí)。最近，Lee等人在小鼠卒中模型中直接將胺修飾的單壁碳納米管(SWNT)注入側(cè)腦室。神經(jīng)保護(hù)作用和增強(qiáng)的行為功能被證明與顯著減少炎癥，細(xì)胞死亡，和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活。有趣的是，用RGD(argi-gly-asp基序)肽包覆這些SWNT可以高效靶向膠質(zhì)瘤，并通過增強(qiáng)小鼠CpG(胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤)ODN傳遞來刺激抗腫瘤免

10、疫反應(yīng)。這些初步的研究證實(shí)了碳納米管在腫瘤內(nèi)有效的分子靶向治療膠質(zhì)瘤的潛力。納米醫(yī)學(xué)研究的另一個(gè)新興領(lǐng)域是利用混合納米材料開發(fā)用于臨床應(yīng)用的多模態(tài)平臺(tái)，包括圖像引導(dǎo)手術(shù)。例如，Kircher等人使用與近紅外色團(tuán)結(jié)合的磁性氧化鐵納米顆粒進(jìn)行術(shù)前和術(shù)中MR成像，以在腦腫瘤切除過程中提供光學(xué)指導(dǎo)。被動(dòng)的納米顆粒在腫瘤內(nèi)積聚，增強(qiáng)了惡性組織和周圍健康組織的熒光和MRI窗口的對(duì)比分化。鐵納米顆粒的內(nèi)吞作用對(duì)病灶的大小及微轉(zhuǎn)移的檢測(cè)均有良好的效果?？紤]到增強(qiáng)的腫瘤邊界定義、延長(zhǎng)腫瘤特異性積聚的半衰期、增加腫瘤靶向性，該技術(shù)可以顯著提高對(duì)膠質(zhì)瘤準(zhǔn)確活檢和切除的手術(shù)計(jì)劃。納米技術(shù)還可以與干細(xì)胞方法學(xué)相結(jié)合，形

11、成另一種混合方法。例如，Jokerst等人使用多模態(tài)硅基納米顆粒跟蹤人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(hMSC)移植后的熒光、超聲和MRI表現(xiàn)。這為同時(shí)進(jìn)行具有高分辨率和檢測(cè)靈敏度的圖像引導(dǎo)提供了可能性，從而為在臨床環(huán)境中改進(jìn)基于細(xì)胞的治療開辟了可能性。當(dāng)前的限制和未來的展望自從納米技術(shù)引入生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域以來，已經(jīng)過去了十多年。然而，盡管最近取得了進(jìn)展，其臨床應(yīng)用仍然局限于原則的證明，在臨床翻譯方面進(jìn)展緩慢。使用異質(zhì)納米材料所涉及的技術(shù)和倫理問題都阻礙了其整合到患者的治療中。生物因素為了將生物陽(yáng)極技術(shù)應(yīng)用于臨床，必須進(jìn)行徹底的分析，以解決目前存在的幾個(gè)基本問題。納米材料的毒性及其相關(guān)的環(huán)境危害的研究是絕對(duì)必要

12、的。在這些研究以系統(tǒng)的方式進(jìn)行之前，納米技術(shù)用于人類的轉(zhuǎn)變可能會(huì)引起一些擔(dān)憂。此外，由于生物系統(tǒng)以前沒有遇到過類似的合成材料，我們的身體如何應(yīng)對(duì)和處理這些化合物仍然是科學(xué)界的一個(gè)持續(xù)的爭(zhēng)論。例如，大腦內(nèi)的靶向傳輸是通過聚合物納米顆粒實(shí)現(xiàn)的。盡管它們能夠穿透血腦屏障而沒有任何明顯的生理變化，但無論是功能改變還是急性或慢性納米材料暴露后的腦組織損傷，都沒有得到充分的評(píng)估。重要的是，目前使用的許多納米顆粒的主要成分包括離子形式的高毒性重金屬。最近對(duì)動(dòng)物模型的研究表明，單劑量的納米造影劑或療法遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于重金屬中毒的限制;然而，考慮到人體無法分解這些納米材料，它們的累積效應(yīng)很難評(píng)估。如果不完全了解納米材料

13、代謝及其后續(xù)清除的途徑，慢性累積效應(yīng)就不能被忽視。此外，暴露在納米材料中影響胎兒發(fā)育也是一個(gè)主要問題。Yamashita等人在小鼠體內(nèi)證明，靜脈注射70納米二氧化硅和35納米鈦納米顆粒可導(dǎo)致妊娠并發(fā)癥，包括胎盤和出生體重低、子宮變小以及注射物質(zhì)在胎兒大腦和肝臟的積聚。鑒于這些初步結(jié)果，謹(jǐn)慎使用納米材料似乎是合理的。技術(shù)因素盡管納米顆粒具有巨大的潛在好處，但為了與現(xiàn)有技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)，有必要對(duì)可重復(fù)合成納米顆粒進(jìn)行重大改進(jìn)?？鐚W(xué)科合作的需要除了生物和技術(shù)方面的挑戰(zhàn)外，還需要大量的資源來維持迅速發(fā)展的生物陽(yáng)極技術(shù)領(lǐng)域。廣泛的專業(yè)知識(shí)，在化學(xué)，工程，分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)是必要的合成，建立和應(yīng)用納米材料的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。為了建立實(shí)用的系統(tǒng)來滿足各種醫(yī)療需求，必須打破目前學(xué)科之間的障礙。由于不同專業(yè)的醫(yī)生在確定具有重要臨床意義的關(guān)鍵問題方面處于前沿，因此他們與納米技術(shù)人員之間的科學(xué)交流繼續(xù)蓬勃發(fā)展是至關(guān)重要的。合作是朝著這個(gè)方向邁出的第一步，建立更加多樣化的多學(xué)科“混合”的科學(xué)領(lǐng)域可以進(jìn)一步幫助這一正在進(jìn)行的進(jìn)程。結(jié)論納米材料的物理性質(zhì)可以通過改變其大小、形狀或組成來控制，并可調(diào)整