藥物代謝動力學(xué)跨膜運輸、設(shè)計和優(yōu)化

1、藥物代謝動力學(xué)跨膜運輸、設(shè)計和優(yōu)化Why do me need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!(1) Drug of choice(2) How much(3) How often(4) For how longDefinition體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收 (Absorption)分布 (Distribution)代謝 (Metabolism)排泄 (Excretion)Drug AdministrationDrug Concentratio

2、n in Systemic CirculationDrug in Tissues of DistributionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionEliminationDrug at absorption siteMetabolitesExcreted drugDrug in bodyTime

3、% of dose20406080100用藥后藥物在體內(nèi)量的變化曲線1第二章Drug Transport 第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運一、藥物通過細胞膜的方式：載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散簡單擴散濾 過載體轉(zhuǎn)運H2O CO2 CO 乳酸尿素VitA 、巴比妥葡萄糖氨基酸、膽堿、NaK、Cl、 Ca簡單擴散濾 過載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散1簡單擴散 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過特點： 轉(zhuǎn)運速度與藥物脂溶度（Lipid solubility）成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運速度與藥物解離度 (pKa) 有關(guān)酸性藥

4、(Acidic drug): HA H+ + A 堿性藥 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型) 離子障（ion trapping）： 分子 極性低，疏水，溶于脂，可通過膜 離子 極性高，親水，不溶于脂，不通過 分子越多，通過膜的藥物越多 分子越少，通過膜的藥物越少弱酸性藥物弱堿性藥物HA=H+A-Ka=H+A-HApKa=pH-logA-HA10pH-pKa=A-HApH=pKaHA=A-BH+=H+BKa=H+BBH+pKa=pH-logBBH+10pKa-pH=BH+BpH=pKaBH+=B離子型非離子型 A + H+HAHAH+ + A A HA10pH-p

5、Ka =pH=7pH=411102 105色甘酸鈉 (Cromolyn Sodium)：pKa2, 酸性= 107-2 = 105 A HA10pH-pKa = 104-2 = 102總量100001總量101某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問 題腸黏膜上皮細胞及其它大多數(shù)細胞膜孔道48（=1010m ），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量100者即不能通過2. 濾過（Filtration）水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響腎小球毛細血管內(nèi)皮孔道約40，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過3主動轉(zhuǎn)運 (Active

6、 transport)需依賴細胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性4易化擴散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)需特異性載體如：Glucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead順濃度梯度，不耗能 第二章第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程1吸收 (Absorption)：從給藥部位進入全身循環(huán)(1) 口服給藥 (Oral ingestion)吸收部位停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對藥物解離影響小主要在小腸

7、 胃腸道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 l .0直腸 胃 小腸 100大腸 Fick擴散律 （Ficks Law of Diffusion）流量 (單位時間分子數(shù)) = 面積 通透系數(shù)厚度GI tract factors affecting absorption胃酸stomach Acid微生物群microflora蠕動度motility消化酶digestive enzymes稀釋dilution代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁吸收過程是藥物從用藥部位進入體內(nèi)檢測部位門靜脈首過消除(First pass eliminaiton)(2) 靜脈注射給藥(Intravenous) 直接將藥物注入血管

8、，不涉及吸收過程，作用快而強(3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection)被動擴散過濾，吸收快而全毛細血管壁孔半徑40，大多水溶性藥可濾過(4) 呼吸道吸入給藥 (Inhalation) 氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細血管面積80 m2 )(5) 經(jīng)皮給藥 (Transdermal) 脂溶性藥物可通過皮膚進入血液。 硝苯地平貼皮劑。硝酸甘油舌下含服影響吸收的因素1. 藥物因素：理化性質(zhì) 脂溶性、分子量 、生物利用度 2. 給藥途徑 口服 方便但有明顯的首過消除舌

9、下、直腸吸入起效迅速 吸入 舌下、直腸 im sc po 經(jīng)皮3. 機體方面 po與胃排空速度、蠕動快慢有關(guān) 吸收部位的血流速度2. 分布 (Distribution)藥物從血循到達作用、儲存、代謝、排泄等部位決定藥物在體內(nèi)分布的因素1.血漿蛋白結(jié)合率 2.藥物本身的理化性質(zhì)：脂溶性、分子量 3. 組織血流量和藥物與組織的親和力：心、腦、腎 、甲狀腺 pH值和藥物的解離度5. 特殊屏障 血腦屏障(blood-brain barrier) 脂溶性高的藥物 胎盤屏障(placenta barrier) 血眼屏障(blood-eye barrier)cell細胞間液cell血漿蛋白結(jié)合(Plasma

10、 protein binding)DPPTKD +DDDP DPimportant藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點可逆性：結(jié)合后藥理活性暫時消失，結(jié)合物分子變大不能通過毛細管壁暫時“儲存”于血液中結(jié)合特異性低：血漿蛋白結(jié)合點有限，兩個藥物可能競爭與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換 能與內(nèi)源性代謝物競爭結(jié)合而發(fā)生置換具飽和性（Saturable）A 藥：90%B 藥：90%80%競爭血漿蛋白結(jié)合血腦屏障 (Blood-brain barrier, BBB)由毛細血管壁和N膠質(zhì)細胞構(gòu)成大分子、脂溶度低、DP不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運，如葡萄糖可通過可變：炎癥時，通透性，大劑量青霉素有效血腦屏障

11、 (Blood-brain barrier, BBB)胎毛細血管內(nèi)皮對藥物轉(zhuǎn)運的選擇性脂溶度、分子大小是主要影響因素 (MW 600易通過；1000 不能)母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內(nèi)易離解胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能轉(zhuǎn)運方式和其它細胞相同：簡單擴散大多數(shù)藥物均能進入胎兒胎盤屏障 （Placental barrier）3. 代謝（生物轉(zhuǎn)化, Metabolism, Biotransformation）：部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎步驟：分兩步反應(yīng) I期反應(yīng)（Phase I）：氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH)

12、II期反應(yīng)（Phase II）：內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物代 謝I期II期藥物結(jié)合藥物無活性 活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂 親水 排泄藥物氧化代謝 (Oxidation)細胞色素P450單氧化酶系非微粒體酶單胺氧化酶非專一性酶鐵啉類蛋白酶種屬差異和個體差異如乙酰膽堿脂酶（線粒體）CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6藥酶誘導(dǎo) (Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物，如苯丙芘等 光面肌漿網(wǎng)增生 導(dǎo)致自身耐受性

13、或交叉耐受性藥酶抑制 (Inhibition)：西米替丁、普羅地芬等競爭酶的代謝途徑利福平誘導(dǎo)CYP2C19活性，促進美芬妥英代謝EMEM尿 R/S 美芬妥因比值尿排泄4-羥美芬妥因 (mmol)24. 排泄 (Excretion)：腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑主動分泌(Active Secretion) 被動重吸收(Passive reabsorption) 濾過(Filtration) KidneyKidney 酸性 堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球濾過率 (GFR)125ml/min血漿流量650ml/min 濾過 主動分泌 重吸收LiverGutFeces

14、 excretionPortal vein膽汁排泄(biliary excretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepatic recycling)Bile duct第二章第三節(jié)房室模型房 室 模 型 視身體為一系統(tǒng)，按動力學(xué)特點分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)轉(zhuǎn)運速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達到平衡二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為

15、中央室，后者則歸并成為外周室三房室模型：轉(zhuǎn)運到外周室的速率過程有較明顯快慢之分1112一室開放模型靜脈注射一室開放模型一級動力學(xué)吸收二室開放模型靜脈注射二室開放模型一級動力學(xué)吸收k12k21k12k12k21kkakakkPlasma Level一房室和二房室模型TimeL：藥后2h開始采血，單室模型，T1/2 = 4h; Vd=31L；CL=92 ml/minR: 2h前開始采血，多房室模型，T1/2 = 4h; Vd= 16L； CL= 103 ml/min; T1/2 = 4h ；“中央室”的VdL t1/2t1/2Time (hours)Time (hours)PLASMA DRUG

16、CONCENTRATION(mg/ml)CpoCpo= 30V=dose/CpoPLASMA DRUG CONCENTRATION(mg/ml) 二室模型計算公式：C=Ae t+Be t C: t 時血漿藥物濃度: 分布速率常數(shù): 消除速率常數(shù)B 相外延至縱軸的截距A 實測濃度和相各相應(yīng) t 時濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e: 斜率= -斜率=-A+B第二 章第四節(jié)藥物消除動力學(xué) 體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化 一級消除動力學(xué) (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC零級消除動力學(xué) (Zero order eli

17、mination kinetics) n = 0 dC/dt = kdC/dt = - kCn消除速率常數(shù)(Rate constant for elimination)時間時間零級一級零級對數(shù)濃度一級濃度一、一級消除動力學(xué) 轉(zhuǎn)運（消除）速度與濃度差成正比12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率) = -KeT1/2 =KeHoursPlasma concentration (ng/ml)二、零級消除動力學(xué)藥物達一定濃度，機體消除能力達最大后的消除動力學(xué)。因消除能力飽和，單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān) 消除 5單位/hhhhhh混合

18、速率（動力學(xué)）低濃度 (10mg/L): 零級第二章第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量時間關(guān)系時 間血漿藥物濃度 (mg/L)口 服靜脈注射一、一次給藥hrsPlasma concentration峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達平衡達峰時間（Tmax）給藥后達峰濃度的時間,多為2（1-3）hrsAUC曲線下面積單位：ngh/mL 反映藥物體內(nèi)總量Area under curve梯形面積法求AUC0t二、多次給藥 (Constant repeated administration of drugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (Steady-state concentration) 目的：多次

19、給藥使血藥濃度達有效范圍Css-max MEC穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個半衰期達到時間與劑量無關(guān)時間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)時間 （半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（% 穩(wěn)態(tài)） 9497第二 章第六節(jié)藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 血漿藥物濃度消除一半所需時間一級消除動力學(xué) T1/2 T1/2與濃度無關(guān)，為恒定值12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率) = -KeT1/2 =KeHoursPlasma concentration (ng/ml) 零級消除動力學(xué)藥物達一定濃

20、度，機體消除能力達最大后的消除動力學(xué)。因消除能力飽和，單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān) T1/2 = 0.5 C0/k二、清除率 (Clearance)來自生理學(xué)肌酐清除率的概念單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 單位：L/h或ml/min CL=CL腎臟CL肝臟CL其它 計算公式： CL = D/AUC三、表觀分布容積 (Volume of distribution)體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比 VdDCVd非體內(nèi)生理空間血漿3L 細胞間液11L 細胞內(nèi)液32L70kg體重，全身總體液量：46LDrug Volume (L/70kg)阿的平（Mepacrine） 40 000氯喹（Chloroquine） 17 000苯丙胺（Amphetamine） 300普萘洛爾（Propranolol） 250氨茶堿