《藥物代謝動(dòng)力學(xué)》課件PPT

1、藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)，是研究機(jī)體對(duì)藥物的處置和作用的科學(xué)。應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述與概述血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律的一門學(xué)科。藥物通過各種途徑（如靜脈注射、靜脈滴注、口服給藥等）進(jìn)入機(jī)體后，機(jī)體對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程的“量時(shí)”變化或“血藥濃度經(jīng)時(shí)”變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律。藥代動(dòng)力學(xué)吸收（absorption）、分布（disribution）、代謝（metablism）和排泄（excretion）:ADME藥物處置（disposition）: A+D+M消除（elimination）:D+M藥物的體內(nèi)過程直接影響到藥物在其作用部位的濃度和有效濃度維持的時(shí)間，從而決定藥

2、物作用的發(fā)生、發(fā)展和消除；藥物的體內(nèi)過程是藥物發(fā)揮藥理作用、產(chǎn)生治療效果的基礎(chǔ)，是臨床制定給藥方案的依據(jù)。藥物的體內(nèi)過程藥物進(jìn)入循環(huán)后，有兩種形式：結(jié)合型藥物：藥物與血漿蛋白結(jié)合。 特點(diǎn)：（1）暫時(shí)失去藥理活性。 （2）體積增大，不易通過血管壁，暫時(shí)“儲(chǔ)存”于血液中意義：結(jié)合型藥物起著類似藥庫(kù)的作用。藥物進(jìn)入相應(yīng)組織后也與組織蛋白發(fā)生結(jié)合，也起到藥庫(kù)作用，影響藥物作用和作用維持時(shí)間長(zhǎng)短，一般蛋白結(jié)合率高的藥物體內(nèi)消除慢，作用維持時(shí)間長(zhǎng)。游離型藥物：未被血漿蛋白結(jié)合的藥物。 特點(diǎn)：能透過生物膜，進(jìn)入到相應(yīng)的組織或靶器官，產(chǎn)生效應(yīng)或進(jìn)行代謝與排泄。 FreeBound組織器官體循環(huán)吸收游離型藥結(jié)合

3、型藥代謝物分布排泄生物轉(zhuǎn)化ADME藥物的體內(nèi)過程 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物的體內(nèi)吸收 房室模型 藥物消除動(dòng)力學(xué) 體內(nèi)藥量-時(shí)間關(guān)系 重要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)特點(diǎn)： 順膜兩側(cè)濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) 高 低 不消耗能量 不需載體，無飽和性 各藥間無競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (passive transport) 第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)可分為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和載體轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括:濾過（filtration）、簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simple diffusion)濾過（filtration）：親水性的膜孔，水溶性藥物借流體靜壓或滲透壓通過親水孔道；簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simple diffusion) ：絕大多數(shù)藥物按此方式通過生物膜。又

4、稱脂溶擴(kuò)散（lipid diffusion)，主要與藥物的脂溶性與解離度有關(guān)。非極性、解離度小或脂溶性強(qiáng)的藥物容易通過。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)大部分藥物屬于有機(jī)弱酸或有機(jī)弱堿，解離度影響他們的脂溶性。解離度取決于藥物的解離常數(shù)Ka及所處溶液的pH。藥物本身的特性所處環(huán)境 藥物在體內(nèi)擴(kuò)散速度與藥物脂溶性和膜兩側(cè)濃度差成正比 藥物脂溶性與其解離度有關(guān)：非解離型(分子型)藥物脂溶 性高，易于通過細(xì)胞膜，解離型(離子型) 藥物脂溶性低， 不易通過細(xì)胞膜 藥物解離度與所在溶液的pH有關(guān)，常以pKa表示：當(dāng)溶液中 藥物離子濃度和非離子濃度完全相等，即各占50%時(shí)，溶液的 pH值稱為該藥的離解常數(shù)，用pKa表示。 藥物解

5、離規(guī)律pH=pKa時(shí)：解離型=非解離型pHpKa時(shí)：弱酸性藥物解離型非解離型 弱堿性藥物解離型非解離型pHpKa時(shí)：弱酸性藥物解離型非解離型簡(jiǎn)單擴(kuò)散規(guī)律及臨床意義弱酸性藥物在酸性體液中易于擴(kuò)散弱堿性藥物在堿性體液中易于擴(kuò)散弱酸性藥物在酸性側(cè) (細(xì)胞內(nèi))濃度低于堿性側(cè)弱堿性藥物在酸性側(cè)濃度高于堿性側(cè)弱酸性藥易在胃吸收，弱堿性藥易在腸吸收弱酸性藥物中毒堿化體液 (碳酸氫鈉)，弱堿性藥物中毒酸化體液 (氯化銨)載體轉(zhuǎn)運(yùn)：選擇性、飽和性、競(jìng)爭(zhēng)性1) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量可以逆濃度差2) 易化擴(kuò)散通道蛋白載體蛋白載體轉(zhuǎn)運(yùn)膜兩側(cè)藥物濃度差藥物分子通透系數(shù)(藥物脂溶性)細(xì)胞膜厚度細(xì)胞膜面積血流速度(擴(kuò)血管藥物吸

6、收快） 通透量=(C1-C2)膜面積通透系數(shù)/膜厚度影響藥物通透細(xì)胞膜的因素 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物的體內(nèi)吸收 房室模型 藥物消除動(dòng)力學(xué) 體內(nèi)藥量-時(shí)間關(guān)系 重要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)吸收：藥物從用藥部位向血液循環(huán)中轉(zhuǎn)運(yùn)的過程 血管內(nèi)給藥途徑無吸收過程，血管外給藥途徑有吸收過程。 影響吸收的主要因素： 藥物的理化性質(zhì)：極性、解離度、脂溶性 給藥途徑 ： 消化道給藥（口腔、胃、直腸）； 消化道外給藥途徑（肌內(nèi)，皮下，肺等）第二節(jié) 藥物體內(nèi)過程一、吸收給藥途徑口服首過效應(yīng)，指某些藥物經(jīng)胃腸道給藥，在尚未吸收進(jìn)入血循環(huán)之前，在通過腸粘膜和肝臟時(shí)，經(jīng)受滅活代謝后，而使進(jìn)入血循環(huán)的原形藥量減少、藥效降低的現(xiàn)象，又

7、稱首過代謝，也稱第一關(guān)卡效應(yīng)。因此，給藥途徑不同而使藥物效應(yīng)產(chǎn)生差別的現(xiàn)象在治療學(xué)上有重要意義。吸入局部用藥：直腸、皮膚舌下注射：靜脈、皮下、肌內(nèi)藥物吸收后隨血循環(huán)到達(dá)機(jī)體各部位、組織的過程(一) 影響藥物分布的因素1. 血漿蛋白結(jié)合率藥物 吸收 血液與血漿蛋白結(jié)合(結(jié)合型)游離藥物(游離型)動(dòng)態(tài)平衡二、分布特點(diǎn)：不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、不產(chǎn)生藥效、不被代謝和排泄；特異性低、可逆性、競(jìng)爭(zhēng)性、飽和性特異性：藥物與血漿蛋白之間的相互辨別和選擇性結(jié)合反應(yīng) 比如：酸性藥物與白蛋白結(jié)合，堿性藥物與1-糖蛋白結(jié)合可逆性：藥物與血漿蛋白的結(jié)合是可逆的，藥物在血液中轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，結(jié)合型與游離型藥物快速達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。游離型藥物

8、透過生物膜血液中游離型藥物濃度降低結(jié)合型藥物，釋出游離型藥物 競(jìng)爭(zhēng)性：兩種藥物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合同一蛋白置換游離型藥物濃度增加導(dǎo)致中毒 飽和性：血漿中蛋白有一定的量，與藥物的結(jié)合有限，因此，藥物與血漿蛋白結(jié)合具有飽和性。 當(dāng)藥物濃度大于血漿蛋白結(jié)合能力時(shí)飽和游離型藥物急劇增加毒性反應(yīng) 藥物競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白引起的相互作用香豆素類與水楊酸類、保泰松：出血磺胺藥與膽紅素：新生兒膽紅素腦病甲苯磺丁脲與水楊酸類：低血糖甲氨蝶呤與水楊酸類、磺胺藥：骨髓抑制2. 器官血流量 藥物在各器官組織的分布速度取決于該組織器官血流量和膜通透性藥物親和力高的組織血流豐富器官3. 組織細(xì)胞結(jié)合(特殊親和力)碘與甲狀腺，硫噴妥鈉與脂肪組

9、織，四環(huán)素與新形成骨內(nèi)的鈣結(jié)合4. 體液pH和藥物解離度弱酸性藥物：細(xì)胞外液濃度細(xì)胞內(nèi)液弱堿性藥物：細(xì)胞內(nèi)液濃度細(xì)胞外液巴比妥類中毒解救：堿化血液和尿液5. 體內(nèi)屏障血腦屏障(blood-brain barrier)胎盤屏障(placental barrier)血眼屏障(blood-eye barrier)體內(nèi)屏障簡(jiǎn)介血腦屏障腦內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接無間隙內(nèi)皮細(xì)胞外為一層連續(xù)不斷的基底膜包圍基底膜外有星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍胎盤屏障胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障胎盤屏障對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)幾無屏障作用(用藥禁忌)血眼屏障血與房水、晶狀體、玻璃體間屏障多數(shù)藥物全身給藥難以在眼球內(nèi)達(dá)到有效濃度脂溶性藥物及分子量小于

10、100的水溶性藥物可通過血眼屏障藥物在機(jī)體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變過程，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑，以利于排出體外(轉(zhuǎn)化或生物轉(zhuǎn)化) 藥物代謝的部位： 肝 肝外部位：胃腸道、肺、腎、皮膚等 藥物代謝后的變化： 大多數(shù)藥物經(jīng)代謝后藥理活性減弱或消失 某些藥物必須經(jīng)代謝后才能發(fā)揮作用（可的松轉(zhuǎn) 化為氫化可的松才有生物活性）三、代謝 （生物轉(zhuǎn)化）藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個(gè)步驟： I相反應(yīng) II相反應(yīng) 藥物代謝物結(jié)合物 （氧化、水解、還原） （結(jié)合）藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下： 滅活 形成活性代謝物 產(chǎn)生毒性代謝物。（一）生物轉(zhuǎn)化方式葡醛酸、硫酸、甘氨酸等專一性酶 如ChE(膽堿酯酶), MAO（單胺氧化酶）

11、等非專一性酶（細(xì)胞色素 P450藥物代謝酶系，CYP450）生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟進(jìn)行，因促進(jìn)體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的酶主要是肝臟微粒體氧化酶系統(tǒng)（又稱肝藥酶）也稱為細(xì)胞色素P-450氧化酶。其特點(diǎn)是:專一性低，活性有限，個(gè)體差異大和活性可受藥物影響。（二）藥物代謝酶代謝酶種類專一性酶：膽堿酯酶、單胺氧化酶非專一性酶：肝微粒體混合功能氧化酶(肝藥酶) 酶誘導(dǎo)劑 (enzyme inducer)：巴比妥類、乙醇等 酶抑制劑 (enzyme inhibitor)：氯霉素、異煙肼等 酶誘導(dǎo)與酶抑制引起藥物相互作用 酶誘導(dǎo)劑酶抑制劑P45O(CYP)(+)(-)促進(jìn)藥物代謝抑制藥物代謝藥效降低, 延誤治療藥效增

12、強(qiáng)或延長(zhǎng), 不良反應(yīng)增加酶誘導(dǎo)引起的相互作用苯巴比妥降低雙香豆素抗凝作用利福平使口服避孕藥避孕失敗服用潑尼松、環(huán)孢素的器官移植者同服利福平酶抑制引起的相互作用口服甲苯磺丁脲患者同服氯霉素可致低血糖氯霉素與香豆素類合用，可致出血大環(huán)內(nèi)酯類、西咪替丁等可增加第二代抗組胺藥(特非那定、阿司咪唑)心臟毒性藥物原形或代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌器官排出體外的過程排泄途徑腎臟消化道肺臟汗腺乳汁四、排泄 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物的體內(nèi)吸收 房室模型 藥物消除動(dòng)力學(xué) 體內(nèi)藥量-時(shí)間關(guān)系 重要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)第三節(jié) 房室模型藥動(dòng)學(xué)通常用房室模擬人體，只要體內(nèi)某些部位接受或消除藥物的速率相似，即可歸入一個(gè)房室。房室模型僅

13、是進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)分析的一種抽象概念，并不一定代表某一特定解剖部位。把機(jī)體劃分為一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立單元，可對(duì)藥物在體內(nèi)吸收、分布、消除的特性作出模式圖，以建立數(shù)學(xué)模型，揭示其動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。 假設(shè)機(jī)體給藥后，藥物立即在全身各部位達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，這時(shí)把整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)房室，稱為一室模型或單室模型假設(shè)藥物進(jìn)入機(jī)體后，瞬時(shí)就可在血液供應(yīng)豐富的組織（如血液、肝、腎等）分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡， 然后再在血液供應(yīng)較少或血流較慢的組織（如脂肪、皮膚、骨骼等）分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡， 此時(shí)可把這些組織分別稱為中央室和周邊室，即二室模型多數(shù)情況下二室模型能夠準(zhǔn)確地反映藥物的體內(nèi)過程特征，但一室模型雖然準(zhǔn)確性稍差，卻比較簡(jiǎn)單，便于理解、推

14、廣、應(yīng)用，且有些藥物用單室模型處理已能滿足要求，所以其重要性并不亞于二室模型。 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物的體內(nèi)吸收 房室模型 藥物消除動(dòng)力學(xué) 體內(nèi)藥量-時(shí)間關(guān)系 重要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)第四節(jié) 藥物消除動(dòng)力學(xué)體內(nèi)藥物濃度因隨時(shí)間不斷變化而不斷消除，研究體內(nèi)藥物濃度變化 速率的規(guī)律。分為一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)和零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)。一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（first-order elimination kinetics）是體內(nèi)藥物在單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物百分率不變，也就是單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物量與血漿藥物濃度成正比，血漿藥物濃度高，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物多；血漿藥物濃度低時(shí)，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物也相應(yīng)降低。一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥-時(shí)曲線

15、在坐標(biāo)圖上作圖時(shí)呈曲線，在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖上則為直線，呈指數(shù)衰減，故一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程也稱線性動(dòng)力學(xué)過程（linear kinetics）。1、消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬恒比消除（單位時(shí)間內(nèi)消除的 藥物百分率不變）2、藥物消除半衰期恒定，與劑量或藥物濃度無關(guān)。 3、絕大多數(shù)藥物都按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，這些藥物在體內(nèi)經(jīng)過5 個(gè)t1/2后，體內(nèi)藥物可基本消除干凈。 4、每隔一個(gè)t1/2（藥物半衰期）給藥一次，則體內(nèi)藥量（或血 藥濃度）可逐漸累積，經(jīng)過5個(gè)t1/2后，消除速度與給藥速度 相等，達(dá)到穩(wěn)態(tài)。一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（zero-order elimination kineics

16、）是藥物在體內(nèi)以恒定的速率消除，即不論血漿藥物濃度高低，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物量不變。因在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖上的藥-時(shí)曲線下降部分呈曲線，故稱非線性動(dòng)力學(xué)（nonliner kinetics）。通常是因?yàn)樗幬镌隗w內(nèi)的消除能力達(dá)到飽和所致。零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)消除速率與血藥濃度無關(guān)，屬定量消除無固定半衰期血藥濃度用真數(shù)表示時(shí)量曲線呈直線血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）與劑量不成正比，劑量增 加時(shí)，AUC明顯增加；平均穩(wěn)態(tài)濃度與劑量不成正比零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除能力有限，藥物濃度超過了消除能力，屬主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，需能量和載體，少數(shù)藥物屬零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。零級(jí)和一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的C-T曲線左圖為常規(guī)坐標(biāo)圖，右圖為半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖

17、零級(jí)零級(jí)一級(jí)一級(jí) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物的體內(nèi)吸收 房室模型 藥物消除動(dòng)力學(xué) 體內(nèi)藥量-時(shí)間關(guān)系 重要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)第五節(jié) 體內(nèi)藥量-時(shí)間關(guān)系一、單次給藥的藥時(shí)曲線下面積 (AUC)時(shí) 間 （分）血漿藥物濃度 (mg/L) 口 服 靜脈注射 CmaxTmaxAUC藥物從體內(nèi)消除量與進(jìn)入體內(nèi)量相等時(shí)的血藥濃度(steady-state concentration，Css)多次給藥后血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)的時(shí)間僅取決于藥物的t1/2 (約4-6個(gè))提高給藥頻率或增加劑量不能提前達(dá)到CssCss的波動(dòng)與每次用量呈正比首劑加倍可迅速達(dá)到Css二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血藥濃度 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物的體內(nèi)吸收 房室模

18、型 藥物消除動(dòng)力學(xué) 體內(nèi)藥量-時(shí)間關(guān)系 重要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)第六節(jié) 藥動(dòng)學(xué)重要參數(shù)一、消除半衰期 (half life, t1/2)血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間,即藥物消除一半時(shí)所用的時(shí)間，是藥動(dòng)學(xué)的又一重要參數(shù)。1. 一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除t1/2的計(jì)算t1/2時(shí)， 按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物， t1/2是一常數(shù)，不受藥物初始濃度和給藥劑量的影響2. 零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除t1/2的計(jì)算t1/2時(shí)，零級(jí)動(dòng)力學(xué)的t1/2不是固定值，與血漿藥物初始濃度成正比反映體內(nèi)藥物消除快慢根據(jù)t1/2可確定給藥間隔，通常為一個(gè)t1/2一次用藥后經(jīng)過46個(gè)t1/2, 藥物可從體內(nèi)基本消除(93.7598.4375%)固定劑量、固定

19、間隔給藥，約經(jīng)46個(gè)t1/2基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(93.7598.4375%) 。t1/2的意義二、清除率機(jī)體消除器官單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積, 即單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血漿所含藥物被清除CL=Vd Ke肝腎藥物清除率總和，反映肝腎清除功能肝功能改變多影響脂溶性藥物的清除率；腎功能改變主要影響水溶性藥物的清除率體內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，根據(jù)血漿藥物濃度計(jì)算該藥物分布所需體液容積Vd不代表真正的容積空間血漿蛋白結(jié)合率高、與組織親和力低者Vd小根據(jù)某藥有效血藥濃度及分布容積計(jì)算給藥量三、表觀分布容積 (Vd)使血藥濃度立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)，給予一個(gè)較維持劑量大的劑量，稱為負(fù)荷劑量。如用藥間隔時(shí)間為t1/2

20、 ，則負(fù)荷量為給藥量的倍量。四、負(fù)荷量(loading dose) ：使血藥濃度立即達(dá)到（或接近）Css的首次用藥量。生物利用度 (Bioavailability, F) 經(jīng)任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)藥物的比率。胃腸液破壞進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少藥物胃腸壁破壞肝臟破壞五、生物利用度 經(jīng)任何途徑給予一定劑量的藥物后到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)藥物的 百分率，也指藥物進(jìn)入全身循環(huán)的速度 生物利用度指藥物從制劑釋放后，被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的 速度和程度。 意義：藥物質(zhì)量評(píng)價(jià)，選擇給藥途徑。制劑3無效，制劑1出現(xiàn)中毒濃度，制劑2能保持一定時(shí)間的有效濃度，且不致引起中毒反應(yīng)兩個(gè)藥學(xué)等同(有效成分、劑量、劑型、給藥途徑均相同）的藥品，如它們所含的有效成分的生物利用度無差別, 則稱為生物等效。應(yīng)注意不同廠家甚至同一廠家不同批次產(chǎn)品的生物不等效性問題，尤其是治療指數(shù)低的藥物生物等效性(bioequivalence)SFDA（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局）關(guān)于生物等效的規(guī)定生物等效性：是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)總結(jié)1. 藥峰濃度(Cmax)：給藥后出現(xiàn)的血藥濃度最高值。該參數(shù)是反映藥物在體內(nèi)吸收速率和吸收程度的重要指標(biāo)。 2. 達(dá)峰時(shí)間(Tma