不同劑量達沙替尼對慢性粒細胞白血病療效的META分析(共10頁)

1、不同劑量達沙替尼對慢性(mn xng)粒細胞白血病療效的Meta分析(fnx)慢性(mn xng)粒細胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是骨髓造血干細胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，占成人白血病的15，全球年發(fā)病率為1.6-2.0/10萬 HYPERLINK l _ENREF_1 o OBrien, 2009 #62 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 1。我國1986至1988年在22個省(市、自治區(qū))46個調(diào)查點進行白血病發(fā)病情況調(diào)查顯示CML的年發(fā)病率為0.36/10萬。CML特征是帶有9號和22號染色體易位的造血干細胞克隆性擴

2、增，這種染色體易位稱為費城染色體(Ph)。t(9；22)導致BCR-ABL融合基因的產(chǎn)生，該融合基因產(chǎn)生融合蛋白p210BCR-ABL。P210蛋白具有極強的酪氨酸激酶活性，使一系列信號蛋白發(fā)生持續(xù)性磷酸化，影響細胞的增殖分化、凋亡及黏附，從而導致CML發(fā)生 HYPERLINK l _ENREF_1 o OBrien, 2009 #62 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 1。酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)為治療CML的靶向藥物，可阻斷ATP位點，選擇性抑制p120蛋白的酪氨酸激酶活性，抑制細胞增殖并誘導其凋亡 HY

3、PERLINK l _ENREF_2 o Balabanov, 2014 #63 ADDIN EN.CITE Balabanov2014632636317Balabanov, S.Braig, M.Brummendorf, T. H.Current aspects in resistance against tyrosine kinase inhibitors in chronic myelogenous leukemiaDrug Discov Today TechnolDrug discovery today. TechnologiesDrug Discov Today TechnolDru

4、g discovery today. TechnologiesDrug Discov Today TechnolDrug discovery today. Technologies89-9911Antineoplastic Agents/*therapeutic use*Drug Resistance, NeoplasmHumansLeukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive/*drug therapyProtein Kinase Inhibitors/*therapeutic use2014Mar1740-6749 (Electronic)

5、1740-6749 (Linking)24847658/pubmed/2484765810.1016/j.ddtec.2014.03.0032 HYPERLINK l _ENREF_2 o Saglio, 2010 #67 。作為二代酪氨酸激酶抑制劑，達沙替尼于2006年正式應用于一代酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼抵抗或不耐受的CML患者。與伊馬替尼相比，二代酪氨酸激酶抑制劑優(yōu)點有：靶向作用于Ph+CML的病因及關鍵驅(qū)動因素；減少因非靶向位點而引起的不良反應；克服可能影響藥物結合的基因突變 HYPERLINK l _ENREF_3 o Lindauer, 2014 #64 ADDIN EN.CITE

6、 Lindauer2014643646417Lindauer, M.Hochhaus, A.III. Medizinische Klinik, Klinikum am Gesundbrunnen, Am Gesundbrunnen 20-24, 74078, Heilbronn, Germany, markus.lindauerslk-kliniken.de.DasatinibRecent Results Cancer ResRecent results in cancer research. Fortschritte der Krebsforschung. Progres dans les

7、recherches sur le cancerRecent Results Cancer ResRecent results in cancer research. Fortschritte der Krebsforschung. Progres dans les recherches sur le cancerRecent Results Cancer ResRecent results in cancer research. Fortschritte der Krebsforschung. Progres dans les recherches sur le cancer27-65201

8、AnimalsAntineoplastic Agents/*therapeutic useHumansLeukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive/*drug therapyPyrimidines/*therapeutic useThiazoles/*therapeutic use20140080-0015 (Print)0080-0015 (Linking)24756784/pubmed/2475678410.1007/978-3-642-54490-3_23。理論上，達沙替尼半衰期為4-5小時，最大血藥濃度出現(xiàn)在口服后0.56小時，每日2

9、次的用藥方式可維持穩(wěn)定有效的血藥濃度。但是，關于達沙替尼的單次用藥和雙次用藥各研究觀點不一，現(xiàn)今推薦的治療方案有140 mg，qd及70 mg，bid。本研究采用系統(tǒng)評價的方法比較達沙替尼單次用藥與雙次用藥對CML患者的臨床療效，以為臨床用藥提供指導。1 資料與方法1.1 納入與排除標準1.1.1研究設計隨機對照試驗。1.1.2研究對象(duxing)包括對伊馬替尼抵抗或不耐受的慢性期(CML in chronic phase，CP-CML)、加速(ji s)期(CML in accelerated phase，AP-CML)及急變(jbin)期(CML in blast phase，BP-C

10、ML)慢性髓細胞白血病患者。患者年齡及性別等不限。排除費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病(Ph+ALL)。1.1.3干預措施治療組采用達沙替尼140 mg，qd口服方案，對照組采用達沙替尼70mg，bid口服方案。1.1.4觀察指標完全血液學反應(complete hematologic response，CHR)，指血小板計數(shù)450109/L，白細胞計數(shù)10 x109/L，外周血中無髓系不成熟細胞，嗜堿性粒細胞5，骨髓中原始細胞5，無疾病癥狀、體征，可觸及的脾腫大已消失；主要細胞遺傳學反應(major cytogenetic response，MCyR)包括完全細胞遺傳學反應(CCyR)和部分

11、細胞遺傳學反應(PCyR)，部分細胞遺傳學反應指Ph染色體被抑制至分裂相135；完全細胞遺傳學反應(complete cytogenetic response，CCyR)指Ph染色體細胞消失(Ph+=0)。1.2 檢索策略以“dasatinib、sprycel、dasatinib tablets、chronic myeloid leukemia、CML/BCR-ABL negative”為英文檢索詞，以“達沙替尼、施達賽、慢性髓細胞性白血病、慢性髓細胞白血病、慢性粒細胞白血病、慢性髓系細胞白血病”為中文檢索詞，采用自由與主題相結合的方法，計算機檢索EMbase(19742014.12)、OVI

12、D(1966-2014.12)、Cochrane Library(2014年第11期)、CBM(1979-2014.12)、CNKI(19942014.12)等數(shù)據(jù)庫，全面收集達沙替尼治療CML的隨機對照試驗，并手工檢索相關領域的雜志及追查納入研究的參考文獻。文獻篩選及數(shù)據(jù)提取由兩位研究者獨立完成并交叉核對，如遇分歧，由第三位研究者解決。1.3 質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取根據(jù)(gnj)Cochrane系統(tǒng)(xtng)評價指導手冊5.0.1的RCT質(zhì)量評價標準，由兩位研究者獨立評價納入文獻質(zhì)量，而后交叉核對，如有分歧，由第三位研究者協(xié)助解決。評價內(nèi)容包括：隨機分組方法；分配隱藏；盲法；不完整結果數(shù)據(jù)；選

13、擇性報告結果；其他偏倚；以上(yshng)各條目按“是”(低偏倚風險)、“不清楚”及“否”(高偏倚風險)為評價結果。1.4 統(tǒng)計分析采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1.6軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用標準化均數(shù)差(SMD)，計數(shù)資料采用相對危險度(RR)，各效應量均以95CI表示，統(tǒng)計檢驗水準為=0.05。研究間異質(zhì)性以=0.05及I2=50為檢驗水準。當I250時，采用固定效應模型，反之采用隨機效應模型進行合并分析。按照疾病分期進行亞組分析。2 結果2.1 文獻篩選流程及結果見圖1。最初檢索到相關文獻586篇，閱讀全文后獲得8篇文獻，最終納入4個研究 HYPERLINK

14、 l _ENREF_4 o Kantarjian, 2009 #68 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 4-7（2個隨機對照試驗，不同隨訪時間），862例患者。2個RCT在上的試驗注冊號分別為NCT00123487及NCT00123474，均為英文。Shah 2008 HYPERLINK l _ENREF_6 o Shah, 2008 #65 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 6及Shah 2010 HYPERLINK l _ENREF_7 o Shah, 2010 #66 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.

15、DATA 7為同一RCT，研究對象為CP-CML患者，觀察時間為6和24個月；其他2篇文獻Kantarjian 2009 HYPERLINK l _ENREF_4 o Kantarjian, 2009 #68 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 4及Saglio 2010 HYPERLINK l _ENREF_5 o Saglio, 2010 #67 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 5為同一RCT的分中心結果報道，研究對象為不同進展期的CML患者，包括AP-CML和BP-CML，觀察時間為15和24個月。納入研究的基本特征見表1。

16、圖1 文獻篩選(shixun)流程及結果表1 納入(nr)研究的基本特征2.2 納入研究的質(zhì)量(zhling)評價根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價指導手冊評價條目及方法，Shah 2008 HYPERLINK l _ENREF_6 o Shah, 2008 #65 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 6及Shah 2010 HYPERLINK l _ENREF_7 o Shah, 2010 #66 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 7根據(jù)伊馬替尼抵抗或不耐受情況使用置換區(qū)組法進行隨機分組，Saglio 2010 HYPERLINK l

17、_ENREF_5 o Saglio, 2010 #67 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 5根據(jù)慢性髓細胞白血病急性淋巴細胞變(1ymphoid blast phase-CML，LBP-CML)及慢性髓細胞白血病急性髓細胞變(myeloid blast phase-CML，MBP-CML)情況使用置換區(qū)組法進行隨機分組，Kantarjian 2009 HYPERLINK l _ENREF_4 o Kantarjian, 2009 #68 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 4僅提及使用隨機分組，但未介紹隨機方法；納入研究均為開放試驗

18、，未報告分配隱藏方法，且均為達沙替尼生產(chǎn)公司(Bristol-Myers Squibb)提供資金資助。納入研究的具體質(zhì)量評價結果見表2。表2納入研究(ynji)的方法學質(zhì)量評價2.3 療效(lioxio)評價2.3.1完全(wnqun)血液學反應(CHR)1篇文獻 HYPERLINK l _ENREF_6 o Shah, 2008 #65 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 6報告了達沙替尼140mg，qd和70mg，bid短期治療CP-CML的CHR結果，共335例。研究結果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義RR=0.99，95CI(0.90，1.07)，P=0.733

19、篇文獻 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK l _ENREF_4 o Kantarjian, 2009 #68 4, HYPERLINK l _ENREF_5 o Saglio, 2010 #67 5, HYPERLINK l _ENREF_7 o Shah, 2010 #66 7報告了達沙替尼140mg，qd和70mg，bid長期治療CML的CHR結果，共862例。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間無異質(zhì)性(P=0.77，I2=0)，故采用固定效應模型進行合并。Meta分析結果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義RR=0.97，95CI(0.88，1.07)，P=

20、0.58(見圖2)。按照慢性期及進展期進行亞組分析，Meta分析結果顯示，達沙替尼140mg，qd和70mg，bid長期治療慢性髓細胞白血病慢性期RR=0.99，95CI(0.91,1.07)，P=0.73及進展期RR=0.95，95CI(0.77，1.18)，P=0.66患者，其CHR差異無統(tǒng)計學意義。圖2 沙替尼140mg，qd和70mg，bid長期(chngq)治療CML的CHR的Meta分析(fnx)2.3.2完全細胞(xbo)遺傳學反應(CCyR) 1篇文獻 HYPERLINK l _ENREF_6 o Shah, 2008 #65 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CI

21、TE.DATA 6報告了達沙替尼140mg，qd和70mg，bid短期治療CP-CML的CCyR結果，共335例。研究結果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義RR=0.99，95CI(0.78，1.26)，P=0.95。3篇文獻 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK l _ENREF_4 o Kantarjian, 2009 #68 4, HYPERLINK l _ENREF_5 o Saglio, 2010 #67 5, HYPERLINK l _ENREF_7 o Shah, 2010 #66 7報告了達沙替尼140mg，qd和70mg，bid長期治療

22、CML的CCyR結果，共852例。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間無異質(zhì)性(P=0.88，I2=0)，故采用固定效應模型進行合并。Meta分析結果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義RR=0.94，95CI(0.80，1.11)，P=0.47(見圖3)。按照慢性期及進展期進行亞組分析，Meta分析結果顯示，達沙替尼140mg，qd和70mg，bid長期治療慢性髓細胞白血病慢性期RR=0.94，95CI(0.76，1.15)，P=0.55及進展期RR=0.94，95CI(0.72，1.23)，P=0.66患者，其CCyR差異無統(tǒng)計學意義。圖3沙替尼140mg，qd和70mg，bid長期(chngq)治療CML的CC

23、yR的Meta分析(fnx)2.3.3主要細胞(xbo)遺傳學反應(MCyR)l篇文獻 HYPERLINK l _ENREF_6 o Shah, 2008 #65 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 6報告了達沙替尼140mg，qd和70mg，bid短期治療CP-CML的MCyR結果，共335例。研究結果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義RR=1.01，95CI(0.83，1.22)，P=0.95，達沙替尼單次用藥和雙次用藥短期治療CP-CML的MCyR差異無統(tǒng)計學意義。3篇文獻 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK l _

24、ENREF_4 o Kantarjian, 2009 #68 4, HYPERLINK l _ENREF_5 o Saglio, 2010 #67 5, HYPERLINK l _ENREF_7 o Shah, 2010 #66 7報告了達沙替尼140mg，qd和70mg，bid長期治療CML的MCyR結果，共852例。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間無異質(zhì)性(P=0.70，I2=0)，故采用同定效應模型進行合并。Meta分析結果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義RR=0.99，95CI(0.86，1.13)，P=0.86(見圖4)。按照慢性期及進展期進行亞組分析，Meta分析結果顯示，達沙替尼140mg，qd

25、和70mg，bid對長期治療慢性髓細胞白血病慢性期RR=1.03，95CI(0.87，1.21)，P=0.77及進展期RR=0.95，95CI(0.76，1.18)，P=0.64的MCyR差異無統(tǒng)計學意義。圖4沙替尼140mg，qd和70mg，bid長期(chngq)治療CML的MCyR的Meta分析(fnx)3 討論(toln) 本Meta分析結果顯示，與70mg，bid相比，達沙替尼140mg，qd對短期治療CP-CML患者的CHR、CCyR及MCyR療效相似；兩種治療方案對長期治療慢性期及進展期CML的患者效果也相似。另外，單次用藥可簡化用藥程序，有更高的依從性，故臨床可根據(jù)患者服藥依從

26、性及對伊馬替尼的治療反應采取個體化用藥。臨床上BP-CML可分為MBP-CML和LBP-CML，BP-CML與AP-CML合稱為疾病進展期。對于伊馬替尼抵抗或不耐受的AP-CML和BP-CML患者，F(xiàn)DA于2006年推薦達沙替尼的劑量為70mg，bid，后來根據(jù)Stone等研究的結果于2010年將其修改為140mg，qd。故本研究重點比較了達沙替尼140mg，qd和70mg，bid的臨床療效及兩種治療方案對進展期與慢性期CML的療效有無差異。本Meta分析納入研究分別觀察了達沙替尼對CP-CML、BP-CML和AP-CML的效果，我們將Saglio 2010觀察結果中的MBP-CML及LBP-

27、CML整合為BP-CML，并將其與Kantarjian 2009中的AP-CML均視為CML進展期，按照疾病進展期和慢性期進行亞組分析。兩個RCT的觀察時間為6、15及24個月不等，Meta分析將6個月的觀察結果作為短期療效，將15和24個月的作為長期療效進行評價。Shah 2008及Shah 2010根據(jù)伊馬替尼抵抗或不耐受情況使用置換區(qū)組法進行隨機分組；Saglio 2010以MBP-CML及LBP-CML為分層因素，使用置換區(qū)組法隨機分為達沙替尼140mg，qd和70mg，bid兩組，Meta分析將兩者的觀察結果合并處理。Kantarjian 2009僅提及使用隨機分組，但未介紹隨機方法

28、；納入研究為或期開放試驗，因觀察指標為客觀指標，故無需對結局測量人員施盲，但未介紹對研究人員及試驗對象實施盲法；經(jīng)與試驗報告比較，納入研究注冊計劃書的試驗結果數(shù)據(jù)均予報告，不存在選擇性報告結局指標；納入研究均為達沙替尼生產(chǎn)公司(Bristol-Myers Squibb)提供資金資助，降低了Meta分析結果的可信度。本Meta分析(fnx)存在以下不足之處：本研究旨在探討達沙替尼140mg，qd和70mg，bid療效有無(yu w)差異，未分析藥物不良反應；2個研究(ynji) ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA HYPERLINK l _ENREF_6 o Sha

29、h, 2008 #65 6, HYPERLINK l _ENREF_7 o Shah, 2010 #66 7報告了100mg，qd與50mg，bid的療效，但本研究未納入分析；納入研究均為或期臨床試驗，分析結果仍需科學設計的期試驗驗證；達沙替尼為二線治療用藥，價格昂貴，但本研究未收集到經(jīng)濟學數(shù)據(jù)。綜上所述，達沙替尼140mg，qd和70mg，bid對CML患者療效相同，但由于本研究納入文獻數(shù)量及研究設計的局限性，上述結論有待在今后的臨床研究中進一步驗證。參考文獻： ADDIN EN.REFLIST 1.OBrien S, Berman E, Borghaei H, et al. NCCN cl

30、inical practice guidelines in oncology: chronic myelogenous leukemia. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN 2009; 7(9): 984-1023.2.Balabanov S, Braig M, Brummendorf TH. Current aspects in resistance against tyrosine kinase inhibitors in chronic myelogenous leukemia. Drug disco

31、very today Technologies 2014; 11: 89-99.3.Lindauer M, Hochhaus A. Dasatinib. Recent results in cancer research Fortschritte der Krebsforschung Progres dans les recherches sur le cancer 2014; 201: 27-65.4.Kantarjian H, Cortes J, Kim DW, et al. Phase 3 study of dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with chronic myeloid leukemia in accelerated phase resistant or intolerant to imatinib: 15-m