藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀

1、藥 物 設(shè) 計(jì) 學(xué)1藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀2第二章 藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)第一節(jié) 藥物作用的生物靶點(diǎn)第二節(jié) 藥物與靶點(diǎn)相互作用理論第三節(jié) 藥物與靶點(diǎn)相互作用類型第四節(jié) 藥物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)原理第五節(jié) 藥物代謝藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀3思考題常見的藥物作用靶點(diǎn)有哪些？藥物與靶點(diǎn)相互作用的誘導(dǎo)契合理論的基本思想是什么？簡(jiǎn)述藥物與靶標(biāo)之間的相互作用類型及相應(yīng)作用力的強(qiáng)弱？藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀4第一節(jié) 藥物作用的生物靶點(diǎn)藥物作用的靶點(diǎn)：與藥物特異性結(jié)合的生物大分子。483個(gè)藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀5藥物作用的生物靶點(diǎn)人類基因序列隱藏著大約5000-10000個(gè)潛在的藥物作用靶點(diǎn)。藥物設(shè)計(jì)的生命

2、科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀6受體：細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合的成分，它能把識(shí)別和接受的信號(hào)正確無(wú)誤地放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)； 配體：和生物大分子結(jié)合的任何分子；激動(dòng)劑：和受體相作用的配體，能夠調(diào)控內(nèi)在的生物學(xué)響應(yīng)；拮抗劑：和受體相作用的配體，能夠以直接（通過競(jìng)爭(zhēng)相互作用）或者間接（通過變構(gòu)作用）的方式阻止激動(dòng)劑的作用；一、受體作為生物靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀7受體作為生物靶點(diǎn)根據(jù)受體存在的位置，受體可大致分為三類：1.細(xì)胞膜受體：位于靶細(xì)胞膜上，如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體、阿片受體等。2.胞漿受體：位于靶細(xì)胞的胞漿內(nèi)，如腎上腺皮質(zhì)激素受體、性激素受體。3.

3、胞核受體：位于靶細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，如甲狀腺素受體。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀8根據(jù)受體的蛋白結(jié)構(gòu)、信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn)將受體分為四類：1.含離子通道的受體（離子帶受體）：如N-型乙酰膽堿受體鈉離子通道。2.G蛋白偶聯(lián)受體：M-乙酰膽堿受體、腎上腺素受體等。3.具有酪氨酸激酶活性的受體：如胰島素受體。4.調(diào)節(jié)基因表達(dá)的受體（核受體）：如甾體激素受體、甲狀腺激素受體等。受體作為生物靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀9藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀10藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀11藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀12rhodopsinNature 2008, 454, 10 July藥物設(shè)計(jì)的生命

4、科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀13beta2-adrenergic receptor靜脈曲張和心血管類疾病的重要靶標(biāo) Nature vol 450, 15 November 2007藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀Comparison of 2AR and rhodopsin structures. Nature vol 450, 15 November 2007藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀15二、酶作為靶點(diǎn)酶：生命體中具有催化功能的蛋白質(zhì)；具有催化效率高、專一性強(qiáng)、作用條件溫和等特點(diǎn)。底物：參與酶反應(yīng)的物質(zhì)，經(jīng)酶催化轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物； 酶是生物催化劑。絕大部分酶是蛋白質(zhì)，還有一些核糖核酸RNA具有催化作用，稱為核酶（rib

5、ozyme）。 細(xì)胞的代謝由成千上萬(wàn)的化學(xué)反應(yīng)組成，幾乎所有的反應(yīng)都是由酶（enzyme）催化的。 酶對(duì)于動(dòng)物機(jī)體的生理活動(dòng)有重要意義，不可或缺。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀酶的發(fā)現(xiàn)：斯帕蘭札尼研究鷹的消化作用藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀17（一）可逆抑制作用（reversible inhibition） 抑制劑與酶蛋白以非共價(jià)方式結(jié)合，引起酶活性暫時(shí)性喪失。抑制劑可以通過透析、超濾等物理方法被除去，并且能部分或全部恢復(fù)酶的活性。根椐抑制劑與酶結(jié)合的情況，又可以分為競(jìng)爭(zhēng)性抑制、非競(jìng)爭(zhēng)性抑制、混合抑制等。酶的抑制劑：能夠以可逆或不可逆的方式阻止底物和酶結(jié)合的配體。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀181.

6、競(jìng)爭(zhēng)性抑制（competitive inhibitor） 競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑因具有與底物相似的結(jié)構(gòu)，與底物競(jìng)爭(zhēng)酶的活性中心，與酶形成可逆的EI復(fù)合物，減少的酶與底物結(jié)合的機(jī)會(huì)，使酶的反應(yīng)速度降低的作用。這種抑制作用可通過增加底物濃度來解除。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀19藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀20磺胺類藥物，與細(xì)菌二氫葉酸合成酶的底物之一對(duì)氨基苯甲酸的結(jié)構(gòu)相似，與其競(jìng)爭(zhēng)酶的活性中心，從而達(dá)到抑菌的作用。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀212、非競(jìng)爭(zhēng)性抑制（non-competitive inhibitor）非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑與酶的活性中心以外的必需基團(tuán)結(jié)合，形成 EI 或ESI復(fù)合物，結(jié)果不能進(jìn)一步形成產(chǎn)物

7、P，于是使酶反應(yīng)受到抑制，這種作用不能通過增加底物濃度的方法來消除。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀競(jìng)爭(zhēng)與非競(jìng)爭(zhēng)抑制劑藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀23 在可逆的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用中： 抑制劑結(jié)合在活性中心以外； 抑制劑的結(jié)合阻斷了反應(yīng)的發(fā)生。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀24(二) 不可逆抑制（irreversible inhibition） 抑制劑與酶反應(yīng)中心的活性基團(tuán)以共價(jià)形式結(jié)合，從而抑制酶活性。用透析、超濾等物理方法，不能除去抑制劑使酶活性恢復(fù)。 例如：有機(jī)磷農(nóng)藥中毒 （敵百蟲、敵敵畏、樂果殺蟲劑1605、1059等） 乙酰膽堿酯酶是羥基酶，與有機(jī)磷農(nóng)藥共價(jià)結(jié)合后失活，使興奮性神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿不能及

8、時(shí)清除降解，過量地積累引起中毒。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀25血管緊張素轉(zhuǎn)化酶多種酶可以作為藥物作用的靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀26抗病毒的酶抑制劑藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀27HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑三磷酸胸苷（TTP）藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀28蛋白激酶Protein kinases play pivotal roles in regulating aspects of metabolism, gene expression, cell growth, cell division and cell differentiation.藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀29蛋白激酶的結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)的生命

9、科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀蛋白激酶的結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀31ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑Traxlers binding model for ATP-competitive inhibitorsLiu et al.,Nature Chem. Biol. 2006, 2, 358364藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀32蛋白激酶抑制劑Gleevec, an inhibitor of Abl kinase, was approved in May 2001 for therapy against (Chronic myeloid Leukemia) CML.Cancer Res.2006, 62, 42364243A

10、TP-competitive inhibitorStabilizing an inactive conformation of AblType IType IIIn structures of protein kinases that are in a fully active state, the activation loop is in an extended or open conformation.藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀33三、離子通道作為靶點(diǎn)帶電荷的離子由離子通道出入細(xì)胞，不斷運(yùn)動(dòng)并傳輸信息，構(gòu)成了生命活動(dòng)的重要組成部分；離子通道的阻滯劑和激活劑調(diào)節(jié)離子進(jìn)出細(xì)胞的量，進(jìn)而調(diào)節(jié)相

11、應(yīng)的生理學(xué)功能，可用于疾病的治療。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀34被動(dòng)運(yùn)輸主動(dòng)運(yùn)輸藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀35離子通道類型：按門控方式：配體門控型、電壓門控型、機(jī)械門控型按對(duì)離子選擇性：Na+, K+, Ca 2+ , Cl-藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀36離子通道藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀37心臟工作肌收縮 竇房結(jié)、房室結(jié)（起搏、傳導(dǎo)） 動(dòng)靜脈（冠狀、肺、外周）收縮 平滑肌收縮 肥大細(xì)胞組胺釋放 腺體分泌釋溶酶體酶 血小板聚集、收縮、胞排 神經(jīng)細(xì)胞遞質(zhì)釋放 Ca2+離子通道與疾病藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀38作用于離子通道的藥物一、作用于鈉通道的藥物鈉通道阻滯藥 局麻藥、抗癲癇藥、 類抗心律失

12、常藥二、作用于鉀通道的藥物 1.鉀通道阻滯藥（PCBs）： 磺酰脲類- 降血糖； 索他洛爾- 抗心律失常 2.鉀通道開放藥（PCOs）： KATP，促鉀外流 擴(kuò)張血管-高血壓、心絞痛、心梗、CHF等三、鈣通道阻滯藥：高血壓，心律失常，心絞痛藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀39四、核酸作為靶點(diǎn)核酸包括DNA和RNA，是指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成和控制細(xì)胞分裂的生命物質(zhì)。 干擾或阻斷細(xì)菌、病毒和腫瘤細(xì)胞增殖的基礎(chǔ)物質(zhì)核酸的合成，就能有效地殺滅或抑制細(xì)菌、病菌和腫瘤細(xì)胞。以核酸為作用靶點(diǎn)的藥物主要包括一些抗生素、抗病毒藥、喹諾酮類抗菌藥、抗腫瘤藥等。 藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀40第二節(jié) 藥物與靶點(diǎn)相互作用理論鎖和鑰

13、匙思想藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀41受體學(xué)說P. Ehrlich認(rèn)為細(xì)胞上有許多側(cè)鏈，當(dāng)細(xì)胞上的側(cè)鏈基團(tuán)和毒素分子的基團(tuán)結(jié)構(gòu)上互補(bǔ)形成類似鑰匙和鎖的關(guān)系，兩個(gè)基團(tuán)可相互結(jié)合；P. Ehrlich將細(xì)胞上的這些側(cè)鏈稱之為受體(receptor)，提出受體概念。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀42占領(lǐng)學(xué)說Clark和Gaddum（1926）首先提出受體占領(lǐng)學(xué)說（occupation theory），基于藥物與受體的質(zhì)量作用定律，認(rèn)為一個(gè)藥物分子占領(lǐng)一個(gè)受體。R:受體，D:藥物，RD:藥物-受體復(fù)合物，E:藥理活性，k1,k2,k3:速率常數(shù)。藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量取決于單位容積內(nèi)藥物濃度和受體的總數(shù)。被占領(lǐng)

14、的受體數(shù)量增多時(shí)，藥物效應(yīng)會(huì)增加。當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時(shí)，藥物效應(yīng)達(dá)到最大值（Emax）。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀43在藥物濃度一定的情況下，藥物的藥效與解離常數(shù)的倒數(shù)，即藥物與受體的親和力成正比。雖然占領(lǐng)學(xué)說首次定量描述了藥物與受體的相互作用，但不能解釋拮抗劑和激動(dòng)劑都能作用于受體，但卻產(chǎn)生完全相反的生物學(xué)效應(yīng)。受體占領(lǐng)學(xué)說適用于激動(dòng)劑。也不能解釋某些藥物在發(fā)生最大效應(yīng)時(shí)，靶器官尚有95%-99%受體未被占領(lǐng)的事實(shí)。占領(lǐng)學(xué)說藥理效應(yīng)的大小取決于藥物受體復(fù)合物的濃度，也就是與藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀44修正的占領(lǐng)學(xué)說50年代Ariens和Stephenson修正占領(lǐng)學(xué)

15、說，認(rèn)為藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)不一定占領(lǐng)全部受體，藥物至少具備兩種特性即親和力（affinity）和內(nèi)在活性（intrinsic activity），才能引起生物效應(yīng)。不同的藥物與受體的親和力不同。親和力大結(jié)合多；親和力小則結(jié)合少。但藥物與受體復(fù)合物引起生物效應(yīng)的大小，則取決于藥物的內(nèi)在活性，或稱效能（efficacy）如何。0 1藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀45激動(dòng)藥（Agonist）：既有親和力又有內(nèi)在活性，能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng)。 1.完全激動(dòng)劑（full agonist） = 100 morphine（嗎啡） 2. 部分激動(dòng)藥 （Partial agonist） 0 100% pent

16、azocine （戊唑辛）代替嗎啡的合成鎮(zhèn)痛藥拮抗藥 （Antagonist）：有較強(qiáng)的親和力而無(wú)內(nèi)在活性（ = 0），能結(jié)合受體，但其本身不產(chǎn)生作用。 Atropine（阿托品，顛茄堿） 修正的占領(lǐng)學(xué)說藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀46速率學(xué)說1961年P(guān)aton提出藥物作用的速率學(xué)說（rate theory），認(rèn)為藥物的作用并不與被占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，而是和單位時(shí)間內(nèi)藥物分子與受體結(jié)合的總次數(shù)成正比，即和結(jié)合速率常數(shù)k1及解離速率常數(shù)k2有關(guān)。激動(dòng)劑和拮抗劑的區(qū)別主要在于k2。如果k2大，則藥物與受體迅速解離。激動(dòng)劑的k2值大，作用較快而短。部分激動(dòng)劑或拮抗劑的k2值小，解離速率慢，偶爾有自

17、由的受體可供新的結(jié)合，故本身僅有微弱的激動(dòng)作用或完全沒有作用。但由于占領(lǐng)受體，阻斷了激動(dòng)劑的作用，故表現(xiàn)為拮抗作用。速率學(xué)說雖有一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，但不能解釋為什么結(jié)構(gòu)相似的藥物，有的是拮抗劑，有的是激動(dòng)劑這樣的事實(shí)。 藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀47二態(tài)模型RR*受體分活化狀態(tài)（ R* ）和失活狀態(tài)（R） ，兩者可以相互轉(zhuǎn)化，達(dá)到平衡 1. 激動(dòng)劑 可與 R*結(jié)合引起生物效應(yīng)； 2. 拮抗劑對(duì)R親和力較大，結(jié)合后不產(chǎn)生生理效應(yīng)； 3. 部分激動(dòng)劑與R*及R都有一定的親和力。但內(nèi)在活性低， 作用微弱。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀48誘導(dǎo)契合學(xué)說藥物與受體之間本身具有特異的互補(bǔ)性，藥物與受體結(jié)合不會(huì)發(fā)生

18、構(gòu)象變化。1958年，Koshland提出誘導(dǎo)契合學(xué)說，誘導(dǎo)契合學(xué)說認(rèn)為蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)存在柔性，底物或藥物與酶活性位點(diǎn)在各種分子間作用力的誘導(dǎo)下都相應(yīng)會(huì)發(fā)生可逆的構(gòu)象變化，使藥物和酶能更好地形成復(fù)合物，產(chǎn)生藥理效應(yīng)。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀49第三節(jié) 藥物與靶相互作用類型共價(jià)鍵非共價(jià)鍵相互作用鍵能高 33-200kcal/mol一般不可逆毒副作用大 抗腫瘤，抗感染疾病藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀50藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀51非共價(jià)鍵相互作用藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀52離子鍵 陰離子與陽(yáng)離子靜電相互作用陽(yáng)離子陰離子季銨鹽藥物加強(qiáng)的離子鍵5 kcal/mol10 kcal/mol藥物設(shè)計(jì)的

19、生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀53離子偶極和偶極-偶極相互作用靜電相互作用電負(fù)性差異偶極3-7 kcal/mol1-5 kcal/mol偶極偶極相互作用對(duì)藥物分子在活性位點(diǎn)的準(zhǔn)確定位具有非常重要的作用。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀54范德華相互作用范德華引力是指兩個(gè)中性原子之間的距離足夠近時(shí)(0.4nm-0.6nm)，通過誘導(dǎo)偶極產(chǎn)生瞬間偶極，從而產(chǎn)生微弱的引力。當(dāng)兩個(gè)原子之間的距離小于原子的范德華半徑是會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)的范德華斥力。0.5-1.0 kcal/mol范德華力是非特異性的作用力，分子越復(fù)雜，原子或基團(tuán)間接觸點(diǎn)越多，其引力總和越大。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀55疏水性相互作用疏水作用是有機(jī)分子在水溶液中，

20、由于有機(jī)基團(tuán)間的靜電力、氫鍵、范德華力的作用，使有機(jī)分子傾向于聚集在一起，因而產(chǎn)生排斥水分子的作用就配體和靶點(diǎn)而言，它們的非極性部分在體液中均為水合狀態(tài)。當(dāng)配體和靶點(diǎn)接近到某一程度時(shí)，非極性部分周圍的水分子便被擠出，被置換出來的水分子成無(wú)序狀態(tài)因而體系的熵增加，焓變值減少，使兩個(gè)非極性區(qū)域間的接觸穩(wěn)定，這種締合就是疏水基團(tuán)相互作用的結(jié)果0.1-2 kcal/mol藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀56疏水性相互作用疏水相互作用是蛋白和底物或者藥物之間最為重要的作用力。許多藥物作用靶分子由于疏水氨基酸之間的相互作用形成疏水性口袋，在藥物設(shè)計(jì)時(shí)如果在疏水口袋處引入疏水基團(tuán)，將會(huì)大大增強(qiáng)藥物對(duì)靶分子的親和力

21、。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀57氫鍵相互作用與電負(fù)性大的原子X（氧、氮等）共價(jià)結(jié)合的氫，如與負(fù)電性大的原子Y（與X相同的也可以）接近，在X與Y之間以氫為媒介，生成X-HY形的鍵。 1-7 kcal/mol藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀58氫鍵的取向藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀59藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀61思考題物質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式主要包括哪幾種？各自有什么特點(diǎn)？藥物代謝過程中涉及到的主要反應(yīng)有哪些？什么酶催化了這些過程？藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀62藥物作用的體內(nèi)過程藥劑相 藥物經(jīng)不同的給藥途徑進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)過劑型的崩解和有效成分的溶解，形成可供吸收的形式的過程；藥代動(dòng)力

22、學(xué)相 藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，向各組織或器官分布，經(jīng)代謝或生物轉(zhuǎn)化，最終排出體外的過程；藥效相 藥物到達(dá)作用部位后，與靶點(diǎn)相互作用，產(chǎn)生生物效應(yīng)的過程。吸收Absorption分布Distribution排泄Excretion生物轉(zhuǎn)運(yùn)代謝過程Metabolism生物轉(zhuǎn)化藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀生物膜與藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 生物膜的化學(xué)組成 生物膜的性質(zhì)和結(jié)構(gòu) 物質(zhì)的跨膜運(yùn)輸?shù)谒墓?jié) 藥物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)原理藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀64生物膜的化學(xué)組成 生物膜（bioligical membrane）：鑲嵌有蛋白質(zhì)和糖類（統(tǒng)稱糖蛋白）的磷脂雙分子層，起著劃分和分隔細(xì)胞和細(xì)胞器作用生物膜，也是與許多能量轉(zhuǎn)化

23、和細(xì)胞內(nèi)通訊有關(guān)的重要部位，同時(shí)，生物膜上還有大量的酶結(jié)合位點(diǎn)。 生物膜是細(xì)胞、細(xì)胞器和其環(huán)境接界的所有膜結(jié)構(gòu)的總稱。 所有生物膜幾乎都是由蛋白質(zhì)和脂類（膜脂）兩大物質(zhì)組成，尚含有少量糖、金屬離子和水。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀66膜的基本結(jié)構(gòu)脂質(zhì)雙層（Lipid bilayer）藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀67 膜脂分子的特點(diǎn)和結(jié)構(gòu)卵磷脂親水的極性的頭部疏水的非極性的尾部藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀68膜脂 磷脂（甘油磷脂、鞘磷脂） 糖脂 膽固醇藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀69以神經(jīng)鞘氨醇為基礎(chǔ)還可以形成鞘磷脂（sphingophospholipid） 膽固醇的分子結(jié)構(gòu)糖

24、脂主要分布在細(xì)胞膜外側(cè)的單分子層中，動(dòng)物細(xì)胞膜所含的糖脂主要是腦苷脂。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀70膜蛋白 膜蛋白具有重要的生物功能，是生物膜實(shí)施功能的場(chǎng)所。可以分為外周蛋白、內(nèi)在蛋白和通道蛋白。 外周蛋白（peripheral protein）：外在膜蛋白分布在膜的內(nèi)外表面，約占膜蛋白的20%30%，主要在內(nèi)表面，為水溶性蛋白，它通過離子鍵、氫鍵與膜脂分子的極性頭部相結(jié)合，或通過與內(nèi)在蛋白的相互作用，間接與膜結(jié)合。 分布于雙層脂膜的外表層。 與膜的結(jié)合比較疏松，容易從膜上分離出來。 外周蛋白比較親水，能溶解于水。 藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀71內(nèi)在蛋白（integral protein）：約

25、占膜蛋白的70%80%，是雙親媒性分子，可不同程度的嵌入脂雙層分子中。有的貫穿整個(gè)脂雙層，兩端暴露于膜的內(nèi)外表面，這種類型的膜蛋白又稱跨膜蛋白。內(nèi)在膜蛋白露出膜外的部分含較多的極性氨基酸，屬親水性，與磷脂分子的親水頭部鄰近；嵌入脂雙層內(nèi)部的膜蛋白由一些非極性的氨基酸組成，與脂質(zhì)分子的疏水尾部相互結(jié)合，因此與膜結(jié)合非常緊密。 據(jù)估計(jì)，人類基因中1/41/3基因編碼的蛋白質(zhì)為內(nèi)在膜蛋白。 蛋白的部分或全部嵌在雙層脂膜的疏水層中。 難溶于水，且不容易從膜中分離出來。 主要以-螺旋形式存在。通道蛋白：通道蛋白（channel protein）：是帶有中央水相通道的內(nèi)在膜蛋白，它可以使大小適合的離子或分

26、子從膜的任一方向穿過膜。 藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀72藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀73跨膜蛋白（transmembrane protein)藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀74膜糖生物膜中的寡糖鏈在信息傳遞和細(xì)胞的相互識(shí)別方面有重要作用。糖蛋白上的寡糖鏈總是指向細(xì)胞的外面藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀75生物膜上各種化學(xué)組成之間的關(guān)系藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀76要點(diǎn):生物膜的基本結(jié)構(gòu)是脂質(zhì)雙層,蛋白質(zhì)或鑲嵌在膜上或結(jié)合在膜的表面,膜上的寡糖鏈總是指向膜的胞外一側(cè)。膜上的成分是運(yùn)動(dòng)的,隨溫度變化,脂質(zhì)雙層呈液晶態(tài)或凝膠態(tài).膜的相變溫度與膜上脂肪酸烴鏈的長(zhǎng)度和飽和程度有關(guān)。生物膜的組成成分呈不對(duì)稱分布。流

27、動(dòng)鑲嵌模型（ Mosaic fluid model）生物膜的性質(zhì)與結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1972年，Siger和Nicolson提出藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀77流動(dòng)鑲嵌模型（ Mosaic fluid model）生物膜的基本結(jié)構(gòu)是脂質(zhì)雙層藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀78生物膜的運(yùn)動(dòng)膜脂分子：分子擺動(dòng)、旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)、側(cè)向運(yùn)動(dòng)、翻轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)等。膜蛋白：旋轉(zhuǎn)擴(kuò)散 、側(cè)向擴(kuò)散。 藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀79膜的相變溫度及其影響因素 相變溫度（Tm）是膜脂物理狀態(tài)互相轉(zhuǎn)變的臨界溫度。高于相變溫度時(shí)，膜呈流動(dòng)的液態(tài)，低于相變溫度時(shí)，膜呈凝固的膠態(tài)。 相變溫度受膜脂中脂肪酸組成的影響。烴鏈短的脂肪酸和不飽和脂肪酸的含量較高時(shí)

28、，膜脂的相變溫度較低，膜呈現(xiàn)較好的流動(dòng)性。 膽固醇參與膜脂流動(dòng)性的調(diào)節(jié)。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀80膜內(nèi)外兩層脂質(zhì)成分明顯不同； 磷脂中的磷脂酰膽堿和鞘磷脂多分布在膜的外層，而磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇多分布在膜的內(nèi)層膜糖基兩側(cè)分布不對(duì)稱性； 含低聚糖的糖蛋白，其糖基部分布在非胞質(zhì)面。膜蛋白兩側(cè)分布不對(duì)稱性； 即使是膜內(nèi)在蛋白都貫穿膜全層，但其親水端的長(zhǎng)度和氨基酸的種類與順序也不同；外在蛋白分布在膜的內(nèi)外表面的定位也是不對(duì)稱的。膜的不對(duì)稱性生物膜結(jié)構(gòu)上的兩側(cè)不對(duì)稱，保證了膜蛋白具有方向性，這是生物膜發(fā)揮其作用所必不可缺的。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀81物質(zhì)的過膜轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)墓δ?/p>

29、 維持細(xì)胞的容積、形態(tài)、滲透壓、電解質(zhì)的濃度，為細(xì)胞的生理活動(dòng)提供適宜的環(huán)境 從環(huán)境攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，向環(huán)境排出代謝廢物藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀82小分子物質(zhì)和離子的過膜轉(zhuǎn)運(yùn) 簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simple diffusion)順濃度梯度不需要供應(yīng)能量 促進(jìn)擴(kuò)散（facilitated diffusion）順濃度梯度不需要供應(yīng)能量需要通道蛋白或載體蛋白介導(dǎo) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport)逆濃度梯度消耗能量(如ATP)需要轉(zhuǎn)運(yùn)載體藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀83VitA 、巴比妥葡萄糖氨基酸、膽堿、NaK、Cl、 Ca藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀84 簡(jiǎn)單擴(kuò)散順濃度梯度注意電荷、極性與大小的影響

30、 促進(jìn)擴(kuò)散順濃度梯度 注意需要載體或通道協(xié)助 通道載體一些脂溶性物質(zhì)或不帶電荷的極性小分子、非極性小分子各種極性分子和無(wú)機(jī)離子如糖、氨基酸、核苷酸等藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀85 以鈉鉀泵，又稱Na+ K+ ATP酶（Na+ K+ ATP ase）為例。 它是廣泛存在于動(dòng)物細(xì)胞膜上的離子運(yùn)載體，為蛋白二聚體。其功能是保持細(xì)胞內(nèi)高鉀低鈉，細(xì)胞外高鈉低鉀的濃度梯度，轉(zhuǎn)運(yùn)過程消耗ATP。 主動(dòng)運(yùn)輸鈉鉀泵有兩種構(gòu)型：EI型：親鈉排鉀，脫磷酸的形式EII型：親鉀排鈉，磷酸化的形式兩種構(gòu)型發(fā)生一次互變，轉(zhuǎn)運(yùn)出3個(gè)Na+ ，輸入2個(gè)K+ ，消耗一分子ATP。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀86大分子物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

31、（膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）胞吞與胞吐受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用胞吞作用是通過細(xì)胞膜內(nèi)陷形成囊泡，將外界物質(zhì)裹進(jìn)并輸入細(xì)胞的過程。胞吐作用：是將細(xì)胞內(nèi)的分泌泡或某些膜泡中的物質(zhì)通過細(xì)胞質(zhì)膜運(yùn)出細(xì)胞的過程。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀87第五節(jié) 藥物代謝 生物轉(zhuǎn)化：是指外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)多種酶催化的代謝轉(zhuǎn)化。生物轉(zhuǎn)化是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物處置的重要的環(huán)節(jié)，是機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的主要機(jī)制。 藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀肝臟是生物轉(zhuǎn)化作用的主要器官，在肝細(xì)胞微粒體、胞液、線粒體等部位均存在有關(guān)生物轉(zhuǎn)化的酶類，其中以P450酶（CYP450）最為重要。其它組織

32、如腎、胃腸道、肺、皮膚及胎盤等也可進(jìn)行一定的生物轉(zhuǎn)化，但以肝臟最為重要，其生物轉(zhuǎn)化功能最強(qiáng)。88肝臟（liver）是藥物代謝發(fā)生的主要部位。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀89肝臟微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)，細(xì)胞色素Cytochrome P450氧化酶，簡(jiǎn)稱P450酶。酶蛋白中所含血紅素與一氧化碳（CO）的結(jié)合體P450-CO在450 nm處有特征性強(qiáng)吸收峰而得名。 根據(jù)氨基酸的排序的雷同性，P450酶可以分為不同幾個(gè)大類，每個(gè)大類又可以細(xì)分成幾個(gè)小類。 人體中重要的P450酶有CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A

33、4和CYP3A5。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀90P450酶存在有明顯的種屬差異，藥物在動(dòng)物和人體內(nèi)的代謝途徑和代謝產(chǎn)物可能是不同的。多態(tài)性(polymorphisms)是P450酶的一個(gè)重要特征，是導(dǎo)致藥物反應(yīng)的個(gè)體差異的一個(gè)重要原因。所謂的多態(tài)性，是指同一種屬的不同個(gè)體間某一P450酶的量存在較大的差異。量高的個(gè)體代謝速度就快，稱為快代謝型(extensive metabolizer)； 量低的個(gè)體代謝速度就慢，稱為慢代謝型(poor metabolizer)。人體內(nèi)許多P450酶表現(xiàn)出多態(tài)性，其中以CYP2D6和CYP2C19的多態(tài)性最為典型。另外，P450酶具有可誘導(dǎo)和可抑制性。也就是說

34、，P450酶的量和活性會(huì)受到藥物（或其他外源物）的影響，可能會(huì)影響藥物本身的代謝，并可能會(huì)引起代謝性藥物相互作用。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀腸壁代謝近年來研究發(fā)現(xiàn)許多藥物在小腸吸收后通過腸壁時(shí)被代謝，從而導(dǎo)致藥物的生物利用度降低。腸道內(nèi)壁的上皮細(xì)胞從絨毛(villi)的底端移動(dòng)到頂端后脫落，這個(gè)過程中上皮細(xì)胞逐漸成熟，整個(gè)過程大約需要兩三天時(shí)間。腸壁中藥物代謝酶主要分布于成熟的上皮細(xì)胞內(nèi)，目前已經(jīng)在腸壁中發(fā)現(xiàn)許多種類的代謝酶，如CYP26、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5等, 其中以CYP3A4的含量最高。許多臨床常用的藥物為CYP3A的底物，可以在腸壁內(nèi)代謝。91藥物

35、設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀92首過效應(yīng)口服藥物在吸收過程中，藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化作用，使部分藥物被代謝，最終進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物量減少的現(xiàn)象，稱為“首過效應(yīng)”（first pass effect)避免首過效應(yīng)的方法：舌下、直腸、經(jīng)皮、經(jīng)鼻、口腔粘膜藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀93代謝代謝排出作用部位檢測(cè)部位腸壁門靜脈首過效應(yīng)(First pass effect)藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀生物轉(zhuǎn)化一般分為、兩個(gè)連續(xù)的作用過程。在過程中，藥物在有關(guān)酶系統(tǒng)的催化下經(jīng)由氧化、還原或水解反應(yīng)改變其化學(xué)結(jié)構(gòu)，形成某些活性基團(tuán) （如OH、SH、COOH、NH2等）或進(jìn)一步使這些活性基團(tuán)暴露。在過程中

36、，藥物的一級(jí)代謝物在另外的一些酶系統(tǒng)催化下，通過上述活性基團(tuán)與細(xì)胞內(nèi)的某些化合物結(jié)合，生成結(jié)合產(chǎn)物（二級(jí)代謝物）。結(jié)合產(chǎn)物的極性（親水性）一般有所增強(qiáng)，利于排出。藥物代謝過程94藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀95藥物代謝過程第一相（phase ）：氧化（oxidation）官能團(tuán)反應(yīng) 還原（reduction） 水解（hydrolysis）活性改變（升高或降低），極性第二相（phase ）：結(jié)合（conjugation）水溶性(water solubility),易排泄藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀96第一相（phase ）：官能團(tuán)反應(yīng)氧化反應(yīng) 最為重要的代謝反應(yīng)，主要受細(xì)胞色素P450酶系催化。主要

37、類型有脂肪鏈的氧化、芳環(huán)上的羥基化、N-、O-、S-的脫烷基化、二價(jià)硫氧化成亞砜和羥基氧化成羧酸等。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀97普萘洛爾 苯乙雙胍 R= H 原形藥物 R= OH 代謝產(chǎn)物 藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀98藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀100還原反應(yīng)藥物分子的羰基、硝基被還原成相應(yīng)的羥基和胺基，分子中偶氮基及二硫鍵斷裂。還原反應(yīng)有兩種不同的機(jī)制，一種是還原型黃素腺嘌呤二核苷酸參與的還原反應(yīng)。另一種是經(jīng)細(xì)胞色素P450還原。藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀101類型反應(yīng)式偶氮還原R-N=N-R R-NH2 + R-NH2硝基還原R-NO2 R-NO R-NH-OH

38、 R-NH2羰基還原R-CHO R-CH2-OH雙鍵還原R-CH=CH-R R-CH2-CH2-R二硫化物還原R-S-S-R R-SH R-SHS-氧化物還原R-SO-R R-S-R藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀102水解反應(yīng)含有酯基和酰胺鍵的藥物比較容易發(fā)生水解反應(yīng)生成相應(yīng)的羧酸、醇和胺，催化水解反應(yīng)的酯酶和酰胺酶通常存在于血漿、肝臟和其他組織的細(xì)胞可溶部分。類型反應(yīng)式例子酯水解R-COOR R-COOH + ROH普魯卡因酰胺水解R-CONH2 RCOOH + NH3水楊酰胺酰肼水解RCONHNH2 RCOOH +NH2NH2異煙肼腈水解R-CN RCOOH + NH3藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)

39、秀103第二相（phase ）：結(jié)合反應(yīng)原形藥物或經(jīng)第一相反應(yīng)后產(chǎn)生的代謝物含有某些極性基團(tuán)，和體內(nèi)一些內(nèi)源性物質(zhì)發(fā)生偶聯(lián)或結(jié)合生成各種結(jié)合物的過程。生成的結(jié)合物常常沒有活性，極性較大，易于從體內(nèi)排出。被認(rèn)為是藥物在體內(nèi)的滅活過程，又稱“解毒反應(yīng)”藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀滅活反應(yīng)對(duì)肝臟有毒104藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀105葡萄糖醛酸（GA）結(jié)合 哺乳類動(dòng)物最重要的結(jié)合反應(yīng) 藥物結(jié)構(gòu)中的功能基團(tuán)結(jié)合生成GA的結(jié)合物 UDPGA（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸）：GA的活性供體圖6-12葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)二圖6-12葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)二藥物設(shè)計(jì)的生命科學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)秀106硫酸結(jié)合 藥物結(jié)構(gòu)中的功能基團(tuán)結(jié)合生成硫酸的結(jié)合物 3磷酸腺苷5磷酸硫酸(PAPS)為活性硫酸供體 藥物設(shè)計(jì)的