質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀

1、質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀質(zhì)量風(fēng)險管理質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀產(chǎn)品（藥品）的質(zhì)量維護貫穿整個生命周期與藥品質(zhì)量相關(guān)的屬性始終與臨床試驗所用樣品相一致產(chǎn)品（藥品）質(zhì)量質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀4藥品生命周期中的風(fēng)險管理研究臨床前 臨床 上市質(zhì)量ICH Q9安全有效 生產(chǎn)和銷售GLPGCPGMPGDP/GSP生命周期中止質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀質(zhì)量風(fēng)險管理 (QRM)定義：在整個產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程。與質(zhì)量體系相結(jié)合，是一項指導(dǎo)科學(xué)性

2、和實踐性決策用以維護產(chǎn)品質(zhì)量的過程。 質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀藥品GMP（2010年修訂）第四節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險管理質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。 質(zhì)量風(fēng)險管理 (QRM)質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀危害定義： 對健康造成的損害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量（安全性、有效性、質(zhì)量）損失或可用性問題所導(dǎo)致的危害。質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀風(fēng)險定義：風(fēng)險是危害

3、發(fā)生的可能性及危害的嚴重性的集合體?？赡苄裕何：Φ目赡苄?頻率。 嚴重性：危害的后果的嚴重程度。質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀可能性高中低風(fēng)險嚴重性風(fēng)險=可能性 x 嚴重性階段 1: 風(fēng)險要素質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀階段 2: 風(fēng)險及可測性的相關(guān)性High riskLow detectabilityLow riskHigh detectability風(fēng)險= 可能性 X 嚴重性R=P X S低可測性高風(fēng)險高可測性低風(fēng)險質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀可能性、嚴重性、可測性 (PSD) P 危害發(fā)生的概率高危害很可能發(fā)生中危害可能發(fā)生低危害不太可能發(fā)生

4、極小危害發(fā)生的可能性極小S 危害影響的嚴重程度嚴重后果嚴重非常重大的 GMP違規(guī)可能對患者造成危害中等后果嚴重程度中等嚴重GMP違規(guī)可能對患者造成不良影響較小非嚴重后果輕微GMP違規(guī)對患者無不良影響D 可測性 檢測控制等級高通過控制很可能檢測出危害或其影響。中通過控制可能檢測出危害或其影響。低通過控制不太可能檢測出危害或其影響。無無適當(dāng)?shù)臋z測控制手段質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀質(zhì)量風(fēng)險管理程序啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序風(fēng)險評估風(fēng)險控制質(zhì)量風(fēng)險管理程序的輸出/結(jié)果風(fēng)險回顧風(fēng)險管理工具風(fēng)險確認風(fēng)險分析風(fēng)險評價 Evaluation風(fēng)險降低風(fēng)險接受風(fēng)險事件不可接受風(fēng)險溝通質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品

5、檢查101122孫京林優(yōu)秀風(fēng)險評估-定義進行質(zhì)量風(fēng)險管理過程中，對用于支持風(fēng)險決策的信息進行組織的過程：包含危害的確認、以及這些危害相關(guān)風(fēng)險的分析和評估。質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀風(fēng)險評估風(fēng)險確認風(fēng)險分析風(fēng)險評價 預(yù)估已確認危害的風(fēng)險 系統(tǒng)的利用信息確認潛在的危害來源 用定量或定性的方法，比較估計的風(fēng)險與已知的風(fēng)險標準，以確定風(fēng)險的級別。風(fēng)險評估質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀風(fēng)險控制風(fēng)險降低風(fēng)險接受 為降低危害發(fā)生的可能性和嚴重性所采取的措施 接受風(fēng)險的決定風(fēng)險控制：執(zhí)行風(fēng)險管理決定的措施風(fēng)險控制質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀風(fēng)險溝通質(zhì)量風(fēng)險管理程

6、序 決策者與其他相關(guān)方在風(fēng)險和風(fēng)險管理方面信息的共享。相關(guān)各方可在風(fēng)險管理程序的任意階段進行交流。風(fēng)險溝通質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀風(fēng)險回顧風(fēng)險事件 回顧并監(jiān)控風(fēng)險管理程序的輸出/結(jié)果?？偨Y(jié)關(guān)于風(fēng)險的新的認知及經(jīng)驗。風(fēng)險回顧質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀風(fēng)險回顧風(fēng)險事件質(zhì)量風(fēng)險管理程序 應(yīng)對風(fēng)險管理程序的輸出/結(jié)果進行回顧，總結(jié)新的認知和經(jīng)驗。 對產(chǎn)品過程控制及變更控制等的審核 對偏差等調(diào)查得出的根本原因；召回等 計劃內(nèi)計劃外風(fēng)險回顧質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀基本的風(fēng)險管理促進方法（流程圖、 檢查表、 過程映射、因果圖、 魚骨圖）故障模式與影響

7、分析 (FMEA)故障模式、影響及嚴重性分析(FMECA)故障樹分析 (FTA)危害分析及關(guān)鍵控制點 (HACCP)危害可操作性分析 (HAZOP)初步危害分析 (PHA)風(fēng)險分級和過濾其他統(tǒng)計支持工具風(fēng)險管理工具風(fēng)險管理工具質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀20質(zhì)量風(fēng)險管理工具：流程圖用圖表現(xiàn)一個過程在選擇步驟斷開流程圖活動開始 判斷結(jié)果活動活動NoYes質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀21質(zhì)量風(fēng)險管理工具：檢查表呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式可能完成一個簡單的列表檢查表 失控工藝調(diào)查 常見問題是 否 是否使用了不同測量精度的儀器或方法？是 否 是否不同的方法由不同人使用？是

8、 否 是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度是 否 是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損是 否 是否在此時對工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過培訓(xùn)的人員？是 否 工藝輸入是否有變更？是 否 是否人員疲勞影響工藝？質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀22質(zhì)量風(fēng)險管理工具：過程圖配料終混 沸螣 床干燥器包衣壓片包裝 整?；旌?過篩 過篩Air空氣Scale質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀23片劑硬度因果關(guān)系圖 Alastair Coupe, Pfizer Inc.片子 硬度干燥磨粉制粒起始物料壓片包衣設(shè)施因素操作者r溫度/濕度重新壓片 主壓片進料速度壓片速度 沖填深度n噴霧速度鍋速度噴槍距離溫度

9、 霧化壓力重新干燥溫度磨粉時間溫度相對濕度氣流振蕩周期過篩速度篩規(guī)格口徑原料P.S.工藝條件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合溫度噴霧速度霧化方式壓力出料切斷速度混合速度終點動力時間效期工具操作者培訓(xùn)分析方法 取樣其它料斗e質(zhì)量風(fēng)險管理工具：因果關(guān)系圖（魚骨圖）質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀定性風(fēng)險優(yōu)先等級風(fēng)險類別等級/定義低中高嚴重性對于危害的影響低對于危害的影響中等對于危害的影響嚴重發(fā)生的可能性很少發(fā)生零星發(fā)生經(jīng)常發(fā)生可發(fā)現(xiàn)性明顯的，容易的發(fā)現(xiàn)失敗原因在控制下有可能發(fā)現(xiàn)失敗的原因幾乎不容易發(fā)現(xiàn)失敗的原因質(zhì)量風(fēng)險管理與藥

10、品檢查101122孫京林優(yōu)秀定量分級RPN風(fēng)險優(yōu)先數(shù)量等級判定危害 :無法確保無菌操作用數(shù)值范圍表示高，中，低等級的風(fēng)險測量范圍1-10RPN 嚴重性 x 發(fā)生的可能性 x 可測性0-1000RPN范圍質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀RPN:風(fēng)險優(yōu)先數(shù)量等級判定 RPN :計算這條分裝線的每個操作危害: 可能無法確保無菌操作測量范圍1-10RPN 嚴重性 x 發(fā)生的可能性 x 可測性100RPN范圍質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀危害性: 最高10分 = 事件導(dǎo)致無法確保無菌操作因此其結(jié)果有可能有對病人造成直接嚴重的影響 發(fā)生的可能性: 在A級環(huán)境中給膠塞填料桶中添加膠

11、塞 頻繁 = 每小時大于1次 8 -10 較小的頻率= 每小時少于1次 4 -7 不頻繁= 每班少于一次 1 -3可發(fā)現(xiàn)性: 對于微粒物質(zhì)進行頻繁檢測將有利于提高可測性并降低風(fēng)險 對關(guān)鍵區(qū)域進行歇的人工檢測 8 -10 對關(guān)鍵區(qū)域間歇的使用探頭自動檢測 4 -7 對關(guān)鍵區(qū)域使用連續(xù)不斷的專門探頭自動檢測 1 -3RPN:風(fēng)險優(yōu)先數(shù)量等級判定質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀風(fēng)險評估 確定問題: 準備一個簡單的工藝描述和工藝流程圖，時常更新任何時候進行評估時所得的數(shù)據(jù) 風(fēng)險鑒定: 對于每個操作單元各組確定有可能造成非無菌操作或環(huán)境的潛在原因，操作失敗的嚴重等級始終為高。風(fēng)險分析: 嚴重

12、性, 發(fā)生的（可能性）和可測性分配不同的值，對于事件原因和工藝程序失敗的事件進行風(fēng)險評價 (SEV, OCC, DEV 每欄分別用綠色，黃色和紅色表示這樣從視覺上能夠幫助一目了然)質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀三個風(fēng)險等級用于評價判定總體RPR, 并輸入 RPR一欄中， 并決定是否接受風(fēng)險 (不包含降低風(fēng)險) 填寫在 risk accepted一欄中可發(fā)現(xiàn)性低(發(fā)現(xiàn)失敗的機率高)中高(不太有可能的失敗會發(fā)現(xiàn))發(fā)生的可能性高中高高中中高高低低中中質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀風(fēng)險評估模型基于. Ref工藝步驟/操作單元危害SEV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRP

13、R風(fēng)險認可建議采取的行動采取措施后的等級SEVOCCDETRPR危害性發(fā)生的可能性可發(fā)現(xiàn)性風(fēng)險優(yōu)先等級質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀西林瓶凍干后扎蓋的風(fēng)險評估 目的 : 由于預(yù)期到監(jiān)管要求將有更改 (EU GMP 修訂版附件1 2008，在A級環(huán)境中進行西林瓶扎蓋，2010年3月強制執(zhí)行。EU GMP revised Annex 1 2008, capping vials in Grade A, in force March 2010) 對在非A級環(huán)境中對凍干后的西林瓶進行扎蓋的操作的潛在風(fēng)險進行評估。質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀按照工藝步驟進行風(fēng)險評估工藝流程圖

14、無菌灌裝 & 膠塞壓半塞 (A級)西林瓶裝載到托盤中 (A級)凍干膠塞清洗（硅化），滅菌西林瓶清洗，滅菌膠塞，西林瓶和鋁蓋的接收來料質(zhì)量單元鋁蓋存放和處理 (非 A級)打開凍干機托盤轉(zhuǎn)運軋蓋100% 目檢結(jié)束質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀工藝描述(1) 凍干機泄漏率經(jīng)過驗證；在凍干開始前和結(jié)束時都充入無菌過濾空氣；進行最終壓塞時還能保持輕微的真空； 手工把壓塞后的西林瓶托盤卸下并在非A級的環(huán)境下轉(zhuǎn)移到扎蓋區(qū)； 在軋蓋的進口沒有探測膠塞位置的裝置； 軋蓋機可能存在損壞瓶子的問題，如果膠塞上涂抹的硅油過多則在軋蓋的過程中會出現(xiàn)膠塞擠出和重新裝置的情況。質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查10112

15、2孫京林優(yōu)秀工藝描述(2)軋蓋或未軋蓋的壓過塞的瓶子，能夠證明容器密封的完整性是令人滿意的 對于容器密封完整性（有鋁蓋或沒有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸標準范圍是經(jīng)過驗證的并在物料接收時進行過確認 培養(yǎng)基灌裝驗證，包括了壓塞與軋蓋間持續(xù)的過程 西林瓶加塞和軋蓋后要100% 進行物理外觀檢查質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀西林瓶凍干后扎蓋的風(fēng)險評估Ref工藝步驟/操作單元危害SEV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險認可建議采取的措施采取措施后的等級SEVOCCDETRPR1打開凍干柜直到打開凍干柜沒有任何明確的原因顯示無菌操作失敗N/A2從凍干柜中移走托盤，轉(zhuǎn)移托盤至軋蓋

16、機缺少無菌操作的保證H膠塞擠出或遺失M過程中膠塞位置的確認的控制程序HH不認可在軋蓋的進料口加一個100%膠塞檢測裝置(這個將增減發(fā)現(xiàn)的可能性因此降低了風(fēng)險)HMLM2a在A級保護下轉(zhuǎn)運(這個改變將會減少發(fā)生的可能性因此從而減低風(fēng)險)HLMM2b結(jié)合措施#2 和 #2aHLLL質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀西林瓶凍干后軋蓋的風(fēng)險評估Ref#工藝步驟危害危害性原因/程序工藝失敗發(fā)生的可能性現(xiàn)行的控制可發(fā)現(xiàn)性RPR3a使用軋蓋機對西林瓶進行軋蓋缺乏無菌保證工藝描述和流程圖應(yīng)當(dāng)按照對工藝原理的理解進行審核從而判定危害質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀西林瓶凍干后軋蓋的風(fēng)險評估

17、Ref#工藝步驟危害嚴重性原因/程序失敗發(fā)生的可能性現(xiàn)行的控制可發(fā)現(xiàn)性RPR3a軋蓋使用軋蓋機缺乏無菌保證H(高)在軋蓋過程中膠塞擠走又處理.(起因: 軋蓋階段膠塞太高半壓不夠.)M(中)設(shè)備 & 灌裝密封線設(shè)置程序 (起因)HH質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀西林瓶凍干后扎蓋的風(fēng)險評估Ref#SEV原因/程序失敗OCC現(xiàn)行的控制DETRPR風(fēng)險認可建議采取的措施采取措施后的等級SEVOCCDETRPR3aH在軋蓋時膠塞被擠走.(典型的在軋蓋步驟時膠塞半壓不到位，太高了所造成.)M設(shè)備&灌裝密封線 設(shè)置程序 (原因識別)HH無 (被擠出的膠塞可能重新裝置在軋蓋過程中&因此使用現(xiàn)行的

18、控制程序可能將不會被發(fā)現(xiàn))升級軋蓋機的控制改進軋蓋的控制程序控制抓緊力度和軋蓋壓力除去原因HLHM3b對真空進行檢測(這是增加原因發(fā)現(xiàn)的可能性減少危害發(fā)生的風(fēng)險) HMLM質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀參考編號#工藝步驟操作單元危害SEV危害性原因/程序失敗OOC發(fā)生的可能行現(xiàn)行的控制DET可發(fā)現(xiàn)性RPR風(fēng)險認可建議采取的措施采取措施后的等級SEVOCCDETRPR3c軋蓋操作在A級環(huán)境中進行操作(這將會減少危害發(fā)生的可能性因此這個是降低風(fēng)險) HLHM3d結(jié)合采取的措施 #3, 3a & 3b(這個將減少發(fā)生的可能性增加可發(fā)現(xiàn)的能力因此這是進一步降低風(fēng)險)HLLL西林瓶凍干后軋

19、蓋的風(fēng)險評估質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀確定高風(fēng)險和會對風(fēng)險造成影響的系統(tǒng)運用PSD (可能性，危害性，可發(fā)現(xiàn)性）概念確定在檢查中須關(guān)注的高風(fēng)險方面確定將會對高風(fēng)險過程產(chǎn)生影響的所有系統(tǒng)確定需要被檢查的關(guān)鍵系統(tǒng)確定關(guān)鍵系統(tǒng)內(nèi)的高風(fēng)險步驟根據(jù)以上這些方面來準備檢查清單計劃（附件）質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀主要目標次要目標次要目標以主要目標和次要目標為基礎(chǔ)進行檢查質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀主要目標和次要目標主要目標檢查著重關(guān)注于在制定檢查計劃階段中所確定的高風(fēng)險區(qū)域如：無菌檢測及圍繞它的相關(guān)系統(tǒng)次要目標檢查著重關(guān)注于首要關(guān)注目標外的非關(guān)鍵區(qū)如：記

20、錄沒有同步填寫設(shè)備儀器的滅菌信息沒有填寫進檢測記錄中等質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀高風(fēng)險一般缺陷關(guān)鍵缺陷 中低風(fēng)險一般缺陷主要目標次要目標基于質(zhì)量風(fēng)險管理的檢查質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀系統(tǒng)的定義:一組功能相關(guān)的元素相互影響，互相關(guān)聯(lián)，相互依賴所形成的一個復(fù)雜整體。功能質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀例：無菌分裝的一些相關(guān)系統(tǒng)和風(fēng)險分級無菌分裝潔凈室消毒QC 培訓(xùn) HVAC 趨勢分析EMPWFI驗證HHHHHHHLX質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀確定子系統(tǒng) 系統(tǒng)舉例: 潔凈室的消毒 消毒劑的驗證和挑戰(zhàn)試驗 消毒劑的相容性 輪換使用消毒

21、劑 消毒劑配制的SOPs 消毒劑高壓滅菌 消毒劑使用頻率 消毒劑的記錄 消毒程序的培訓(xùn) 消毒劑供應(yīng)商的評估 監(jiān)測環(huán)境監(jiān)測質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀例：確定無菌分裝的子系統(tǒng)子系統(tǒng)系統(tǒng) Disinfectant ValidationX無菌分裝QC 培訓(xùn) HVAC 趨勢分析EMPWFIHHHHHHHL潔凈室消毒驗證質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀子系統(tǒng) 風(fēng)險等級高，中，低 ( H,M,L) 首要檢查目標消毒劑的驗證和挑戰(zhàn)試驗H消毒劑的相容性M輪換使用消毒劑H消毒劑配制的SOPsM消毒劑高壓滅菌L消毒劑使用頻率M消毒劑的記錄M消毒程序的培訓(xùn)M消毒劑供應(yīng)商的評估M監(jiān)測環(huán)境監(jiān)

22、測H舉例:潔凈級別房間的消毒子系統(tǒng)風(fēng)險等級評定質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀例：無菌分裝系統(tǒng)系統(tǒng)和評級 系統(tǒng)和風(fēng)險評級消毒劑驗證X無菌分裝QC 培訓(xùn) HVAC 趨勢分析EMPWFIHHHHHHHL潔凈室消毒驗證H質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險管理的理念進行檢查準備風(fēng)險PS-DAseptic filling processHVAC分裝工藝WFIQCQA系統(tǒng)子系統(tǒng)元素高 中 低高 中 低高 中 低高 中 低高 中 低 無菌分裝系統(tǒng)質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀對子系統(tǒng)的元素進行分級消毒劑驗證&挑戰(zhàn)性試驗 元素 風(fēng)險分級(高 H,中M,低L) 檢

23、查計劃中的檢查重點確定可能污染潔凈室的菌群M兩種消毒劑的挑戰(zhàn)性試驗（輪換）HSOPs/BPR 體現(xiàn)了真實的操作過程MSOPs/BPR體現(xiàn)了驗證的程序MEMP 和趨勢分析H消毒劑殘留的年度評估L質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀例：用天平稱量化學(xué)試劑校驗及有效期驗證（確認）及有效期使用前的確認用標準砝碼確認砝碼合格天平使用記錄操作人員怎樣使用天平的培訓(xùn)記錄確認天平的稱量范圍和稱重重量天平使用操作和維護保養(yǎng)的SOP例：子系統(tǒng)的元素子系統(tǒng)的元素質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀例：其他系統(tǒng)/子系統(tǒng)風(fēng)險等級評定子系統(tǒng) 風(fēng)險等級高，中，低 ( H,M,L) 首要檢查目標校驗及有效期H

24、驗證（確認）及有效期H使用前的確認和用標準砝碼確認砝碼合格H天平使用記錄M操作人員怎樣使用天平的培訓(xùn)記錄M確認天平的稱量范圍和稱重重量M天平使用，稱重和維護保養(yǎng)的SOPH質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀檢查時應(yīng)關(guān)注質(zhì)量體系的有效性趨勢分析變更控制偏差調(diào)查質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀對所有工藝和分析參數(shù)的100%匯編 產(chǎn)品質(zhì)量方面的總結(jié)藥品活性成分趨勢分析的定義質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀應(yīng)運趨勢分析的概念趨勢分析質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀趨勢分析圖表 平均值糾偏限糾偏限 警戒限警戒限+ 2- 2+ 3- 3數(shù)值范圍標準標準不用采取行

25、動調(diào)查并確定出根本原因帶有問題嫌疑的產(chǎn)品 不合格產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀趨勢分析中的限度 內(nèi)控限度糾偏限質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀趨勢分析與GMP觀念的成熟度及其合規(guī)程度病態(tài)型公司：我們從未被逮到，因此我們做的相當(dāng)不錯。反應(yīng)型公司：符合規(guī)定很重要，所以每次出現(xiàn)問題的時候我們都做大量的工作。前瞻型公司：我們積極應(yīng)對自己存在的問題并積極采取措施。自覺型公司：符合藥品GMP對于我們來講是我們?nèi)粘５纳罘绞健Ｙ|(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀趨勢分析和GMP觀念與一致性的成熟度自覺型公司前瞻型公司反應(yīng)型公司病態(tài)型的公司平均值糾偏限糾偏限 警戒限警戒限

26、+ 2- 2+ 3- 3數(shù)值范圍標準標準質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀例子 1: 對于WFI的總微生物計數(shù)的趨勢分析接受標準糾偏限警戒限質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀例子 1: 微生物計數(shù)有兩個用水點的結(jié)果達到了警戒限其他的用水點結(jié)果都在限度以內(nèi)?？赡茉斐稍撉闆r的原因是:硅膠軟管被污染了取樣出現(xiàn)問題.殘余的微生物生長. 質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀藥品生產(chǎn)企業(yè)驗證產(chǎn)品實現(xiàn)(生產(chǎn))技術(shù)轉(zhuǎn)移產(chǎn)品開發(fā)建立并維護一種受控狀態(tài)質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀如何保持?受控狀態(tài)一致性糾正措施和預(yù)防措施 (CAPA)系統(tǒng)變更管理系統(tǒng)監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量 (年度

27、產(chǎn)品回顧APR)監(jiān)控工藝性能 (趨勢分析)質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀為什么要注意變更?變更可能會影響期望的受控狀態(tài)?？赡苡绊懏a(chǎn)品有效性和安全性。變更可能為制品帶來風(fēng)險/對制品的風(fēng)險也可能會給生命安全造成隱患。質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀變更的原因變更改進內(nèi)部引起的法律規(guī)定目標成本有效性可利用性陳舊過時CAPA(糾正與預(yù)防措施)質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀定義變更控制：一個正式的系統(tǒng)。通過此系統(tǒng)，有適當(dāng)專業(yè)背景的有資質(zhì)的代表對提議的或?qū)嶋H的可能影響到設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝驗證狀態(tài)的變更進行審核。目的是確定保證和記錄系統(tǒng)維持驗證狀態(tài)所需采取的措施。

28、 (WHO/PICs)變更控制：是一項書面規(guī)程。說明了當(dāng)藥品生產(chǎn)、包裝和檢測中涉及到對廠房設(shè)施、原材料、設(shè)備和工藝的變更，或出現(xiàn)其他任何可能對產(chǎn)品質(zhì)量或支持系統(tǒng)產(chǎn)生影響的變更時所應(yīng)采取的行動和措施。(加拿大衛(wèi)生部)(Health Canada)變更管理：提出、評估、批準、執(zhí)行及審核回顧變更的系統(tǒng)性方法。 (ICH Q10)質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀變更控制的質(zhì)量風(fēng)險管理質(zhì)量風(fēng)險管理的方法可以作為變更控制的輔助手段。提出的變更通常包括大量的資本開支和大型項目團隊，而有時由變更引入的重要風(fēng)險并未被識別出來。應(yīng)確認變更可能產(chǎn)生的影響并基于風(fēng)險對其進行管理。在變更控制提議被批準前，應(yīng)

29、明確該變更的潛在風(fēng)險并確定管理這些風(fēng)險的策略。質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀變更的最終批準。變更許可。執(zhí)行計劃的活動事項確定執(zhí)行提議的變更所應(yīng)采取的措施。評估活動事項是否實際執(zhí)行，執(zhí)行后的結(jié)果及其風(fēng)險是否可接受。批準開始進行變更定期回顧所有變更 正式系統(tǒng)/ 書面規(guī)程 (SOP)描述預(yù)審系統(tǒng)、變更提案、為何變更組建跨職能團隊對變更的潛在效果進行審核。問問題：可能發(fā)生哪些潛在的可能影響患者安全或監(jiān)管注冊的問題？ 批準變更請求 確認每個潛在問題的嚴重性、可能性和可測性，并確認總體風(fēng)險。質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀在檢查變更處理時應(yīng)關(guān)注的方面影響評估 (驗證、穩(wěn)定性)評估

30、變更可能產(chǎn)生的風(fēng)險降低風(fēng)險所采取的措施，負責(zé)審批 (QA)變更執(zhí)行日期以及變更批準日期變更對一直以來的工藝性能造成何影響（年度產(chǎn)品回顧分析、OOS、偏差、調(diào)查、CAPA）向藥監(jiān)部門遞交的補充申請質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀偏差管理偏差： 未能達到某一關(guān)鍵限度或已批準的程序的要求，認定為計劃外變更。 任何背離既定程序的偏差都應(yīng)進行記錄并作出解釋。應(yīng)有正式的偏差報告、調(diào)查和批準程序。偏差與變更一樣可能給制品帶來風(fēng)險。同理應(yīng)對其嚴重性進行評估，確定可能對制品/患者造成的風(fēng)險。質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀怎樣調(diào)查關(guān)鍵偏差關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且調(diào)查的過程和結(jié)論應(yīng)以文件的形

31、式記錄下來關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查和解決關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且結(jié)論應(yīng)被記錄;關(guān)鍵偏差或或非一致性事件和相關(guān)的調(diào)查;關(guān)鍵偏差應(yīng)當(dāng)被調(diào)查并且應(yīng)當(dāng)擴大調(diào)查批次的范圍對那些可能已經(jīng)與特定的失敗或偏差有關(guān)批次的進行調(diào)查質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4檢查最終結(jié)果PSD3QC生產(chǎn)包裝庫房QA環(huán)境監(jiān)測檢查結(jié)果質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀質(zhì)疑 “完美” 結(jié)果取樣位置:塵埃粒子計數(shù)，取樣管長度布點以及設(shè)置沉降菌、浮游菌取樣點的原理質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀參考資料PDA技術(shù)報告#44，無菌工藝質(zhì)量風(fēng)險管理PDA Technical

32、Report # 44, Quality Risk Mangement for Aseptic ProcessPDA技術(shù)報告# 28，藥品化學(xué)品無菌半成品工藝模擬測試PDA Technical Report # 28, process simulation Testing for sterile Bulk Pharmaceutical ChemicalsISPE，制藥工業(yè)潔凈車間設(shè)計及建設(shè)優(yōu)良工程規(guī)范ISPE, Good Engineering Practices for clean room design and construction for Pharmaceutical Industr

33、yICH Guideline Pharmaceutical Quality System Q10. June 2008A Risk Management Solution Designed To Facilitate Risk-Based Qualification, Validation and Change Control Activities Within GMP And Pharmaceutical Regulatory Compliance Environments In The EU. Journal of GXP Compliance, July 2006, Volume 10,

34、 Number 4質(zhì)量風(fēng)險管理與藥品檢查101122孫京林優(yōu)秀Failure Modes: Simple Strategies for Improving Qualitative Quality Risk Management Exercises during Qualification, Validation, and Change Control Activities - Journal of Validation Technology, February 2007, Volume 13, Number 2Risk Management for Pharmaceutical Change Control. William Harclerode and Christophe Noualhac. American Pharma