藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析

1、藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析 山東省藥品審評(píng)認(rèn)證中心 2010.81藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析主要內(nèi)容一、補(bǔ)充申請(qǐng)的管理以及新思路二、變更包裝材料和容器的研究思路三、變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)四、變更包裝材料和容器補(bǔ)充申請(qǐng)需要提供的資料五、我中心關(guān)于變更內(nèi)包材和有效期的審評(píng)要點(diǎn)六、申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法七、總結(jié)2藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析補(bǔ)充申請(qǐng)的管理2007年10月1日施行的藥品注冊(cè)管理辦法將變更按照事項(xiàng)分為三層管理1、國(guó)家局審批事項(xiàng)：18項(xiàng)2、省局審批、國(guó)家局備案事項(xiàng)：11項(xiàng)3、省局備案事項(xiàng)：7項(xiàng)共計(jì)36項(xiàng)內(nèi)容3藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析補(bǔ)充

2、申請(qǐng)的管理國(guó)家局審批的事項(xiàng)：1、持有新藥證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)?jiān)撍幤返呐鷾?zhǔn)文號(hào)2、使用藥品商品名稱3、增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)癥或者化學(xué)藥品、生物制品國(guó)內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥4、變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑5、變更藥品規(guī)格6、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料4藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析補(bǔ)充申請(qǐng)的管理國(guó)家局審批的事項(xiàng)：7、改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝8、修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)9、替代或減去國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材10、進(jìn)口藥品、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器11、申請(qǐng)使用藥品組合包裝12、新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓

3、5藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析補(bǔ)充申請(qǐng)的管理國(guó)家局審批的事項(xiàng)：13、修訂或增加中藥、天然藥物說明書中藥理毒理、臨床試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)等項(xiàng)目14、改變進(jìn)口藥品注冊(cè)證的登記項(xiàng)目，如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊(cè)地址、藥品有效期、包裝規(guī)格等15、改變進(jìn)口藥品的產(chǎn)地16、改變進(jìn)口藥品的國(guó)外包裝廠17、進(jìn)口藥品在中國(guó)國(guó)內(nèi)分裝18、其他6藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析補(bǔ)充申請(qǐng)的管理省局審批及國(guó)家局備案的事項(xiàng)：19、改變國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的名稱20、國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)改變藥品生產(chǎn)場(chǎng)地21、變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（除上述第10事項(xiàng)外）22、改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期23、改變進(jìn)口藥品制劑所用原

4、料藥的產(chǎn)地7藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析補(bǔ)充申請(qǐng)的管理省局審批及國(guó)家局備案的事項(xiàng)：24、變更進(jìn)口藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的25、根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家局的要求修改進(jìn)口藥品說明書26、補(bǔ)充完善進(jìn)口藥品說明書安全性內(nèi)容27、按規(guī)定變更進(jìn)口藥品包裝標(biāo)簽28、改變進(jìn)口藥品注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)29、其他8藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析補(bǔ)充申請(qǐng)的管理省局備案的事項(xiàng)：30、根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)家局要求修改國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的說明書31、補(bǔ)充完善國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書安全性內(nèi)容32、按規(guī)定變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝標(biāo)簽33、變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格34、改變國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地35、變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品外

5、觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的36、其他9藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析補(bǔ)充申請(qǐng)管理的新思路探索改革藥品監(jiān)管機(jī)制。一是改革藥品審評(píng)的機(jī)制。合理劃分國(guó)家局和省局的審評(píng)審批事權(quán)，把可以由省級(jí)審評(píng)中心承擔(dān)的審評(píng)事項(xiàng)交給省局。嘗試建立區(qū)域?qū)徳u(píng)機(jī)構(gòu)，承擔(dān)國(guó)家局交給的技術(shù)審評(píng)任務(wù)。 吳湞副局長(zhǎng)部署2010年藥品監(jiān)管工作10藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析補(bǔ)充申請(qǐng)管理的新思路由國(guó)家局負(fù)責(zé)審批的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)：進(jìn)口藥品的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)國(guó)內(nèi)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)：1、增加批準(zhǔn)文號(hào)2、需要進(jìn)行生物等效性研究或臨床試驗(yàn)3、須修訂產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4、需更改說明書中適應(yīng)癥、適用人群、用法用量5、一些高風(fēng)險(xiǎn)品種的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)11藥品包裝

6、材料和容器變更研究及問題分析補(bǔ)充申請(qǐng)管理的新思路轉(zhuǎn)由省局負(fù)責(zé)審批、備案的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)：原藥品注冊(cè)管理辦法附件4注冊(cè)事項(xiàng)屬國(guó)家局審批事項(xiàng)中：1、第5項(xiàng)變更藥品規(guī)格中：不需要給予批準(zhǔn)文號(hào)的補(bǔ)充申請(qǐng)2、第10項(xiàng)國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器，使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器的補(bǔ)充申請(qǐng)12藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析補(bǔ)充申請(qǐng)管理的新思路轉(zhuǎn)由省局負(fù)責(zé)審批、備案的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)：原藥品注冊(cè)管理辦法附件4注冊(cè)事項(xiàng)屬國(guó)家局審批事項(xiàng)中：3、第6項(xiàng)變更藥品處方中已有藥用要求的輔料中：不需要批準(zhǔn)進(jìn)行生物等效性研究和/或臨床試驗(yàn)的補(bǔ)充申請(qǐng)；其中治療類大

7、容量化藥注射劑、多組份生化藥注射劑、地標(biāo)升國(guó)標(biāo)化藥注射劑、中化藥復(fù)方注射劑等高風(fēng)險(xiǎn)品種，注射劑由終端滅菌改為無菌生產(chǎn)的品種除外13藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析補(bǔ)充申請(qǐng)管理的新思路以上事項(xiàng)中屬于類變更的補(bǔ)充申請(qǐng)轉(zhuǎn)為向省局備案的事項(xiàng)，其他轉(zhuǎn)為省局批準(zhǔn)后報(bào)國(guó)家局備案的事項(xiàng)由國(guó)家局藥品審評(píng)中心建立統(tǒng)一的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)數(shù)據(jù)庫，各省局在統(tǒng)一數(shù)據(jù)庫中開展工作。企業(yè)備案及各省局審批的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)，統(tǒng)一匯集于數(shù)據(jù)庫中，以便于監(jiān)管由國(guó)家局藥審中心負(fù)責(zé)對(duì)各省局相關(guān)人員進(jìn)行技術(shù)培訓(xùn)，及日常審評(píng)質(zhì)量的監(jiān)督檢查14藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料的研究思路應(yīng)按照國(guó)家局已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究

8、工作已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則（呈報(bào)稿）（尚未正式發(fā)布，建議參考執(zhí)行）國(guó)家局藥審中心以及省藥品審評(píng)認(rèn)證中心制定的審評(píng)技術(shù)要求特別注意事項(xiàng)：建議根據(jù)上述指導(dǎo)原則、技術(shù)要求進(jìn)行相關(guān)的研究工作，如果研究單位認(rèn)為有更好的方法，也給予認(rèn)可。15藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料的研究思路藥品包裝材料和容器的組成 ： 直接接觸藥品的包裝材料和容器 16藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料的研究思路藥品包裝材料和容器的組成 ： 外包裝 17藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料的研究思路藥品包裝材料和容器的組成 ： 附屬物：如給藥器具、

9、藥棉、干燥劑等 18藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料的研究思路藥品包裝材料和容器的變更總體要求：材料本身在擬用的劑型和給藥途徑下是安全的能對(duì)原料藥或制劑提供足夠的保護(hù)與原料藥或制劑具有良好的相容性 19藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料的研究思路藥品包裝材料和容器的變更一般分為以下幾種情況：變更包裝材料/容器的生產(chǎn)廠或供貨商變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材的類型、容器的大小和形狀）變更包裝系統(tǒng)中的附屬物變更外包裝20藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料的研究思路包裝材料和容器變更的基本要求：能對(duì)保證產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或至少不降低

10、其保護(hù)作用藥物和包裝材料/容器之間不得發(fā)生不良相互作用使用符合藥用要求、并已獲得藥品包裝材料和容器注冊(cè)證的包材21藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料的研究思路包裝材料/容器的保護(hù)作用能在有效期內(nèi)為產(chǎn)品提供足夠的保護(hù)，盡量避免外界因素（如光照、溫度）對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響22藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料的研究思路包裝材料/容器的保護(hù)作用根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，需考慮的因素有光照、與氧氣的接觸、溶劑的揮發(fā)、水蒸氣的吸附以及微生物污染等避光：可考慮選擇不透明、棕色包裝容器防止微生物污染：保證包裝容器的密封性和完整性避免氧氣以及水蒸氣的滲透：要考慮包裝材料的可滲透性（如LDPE瓶），

11、封口系統(tǒng)的密封性等溶劑的揮發(fā)：要考慮包裝材料的可滲透性，包裝的密封性（如運(yùn)輸過程中由于壓力的變化導(dǎo)致密封性的改變）以及容器的完整性等23藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料的研究思路藥物和包裝材料/容器之間不得發(fā)生不良相互作用 藥物和包材/容器之間不發(fā)生相互作用，或者即使發(fā)生了相互作用，對(duì)于包材/容器以及藥物本身引起的變化不至于引發(fā)安全性的擔(dān)憂。 例如：塑料包裝材料中抗氧劑、增塑劑、催化劑、引發(fā)劑可能會(huì)有遷移的可能，尤其是對(duì)于液體制劑而言，需考慮遷移或滲出量的影響24藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料的研究思路不良相互作用：活性成分/輔料的含量下降由于吸附或包裝材料中

12、的滲出成份導(dǎo)致主藥降解沉淀pH的改變變色脆碎度的改變.25藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料的研究思路需特別注意：一般情況下，包材/容器和藥物之間的相互作用僅僅通過對(duì)藥品按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)無法檢測(cè)到，而是要充分考慮穩(wěn)定性研究的結(jié)果。如果穩(wěn)定性研究中出現(xiàn)了可能是由于包材/容器和藥物之間的相互作用引起的變化，需對(duì)此進(jìn)行認(rèn)真分析。 一次性的檢驗(yàn)體現(xiàn)不出變化的趨勢(shì) 檢驗(yàn)項(xiàng)目的局限性26藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料的研究思路需綜合考慮的因素：藥品的物理狀態(tài)（固體、液體等）藥品的給藥途徑（眼用制劑、吸入制劑、注射給藥制劑）藥物自身特點(diǎn) （降解途徑等）藥品包裝容器系統(tǒng)的特

13、性（如防止兒童打開的特性，定量特性等）27藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料的研究思路藥品的物理狀態(tài) 對(duì)于固體制劑或藥物而言，與包材發(fā)生相互作用的可能性較小，故一般可不考慮相互作用研究。但是對(duì)于非固體和液體制劑而言，需考慮相互作用，尤其是含有有機(jī)溶劑的制劑28藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料的研究思路藥品的給藥途徑 考慮到各種給藥途徑的風(fēng)險(xiǎn)性以及對(duì)于微生物的控制要求，對(duì)于注射給藥制劑、眼用制劑、吸入制劑的考慮通常比較嚴(yán)格，故研究工作要求比較細(xì)致29藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)變更包裝材料研究分為三類：類變更：微小變更類變更：非無

14、菌制劑的相關(guān)變更，包材與藥品間無相互作用擔(dān)心類變更：無菌制劑、定量給藥裝置的變更以及包材與藥品間有相互作用擔(dān)心的變更30藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)類變更變更情況 前提條件 研究驗(yàn)證工作 變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商 11變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小和/或形狀 11前提條件 1.包裝材料的類型和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生改變或更嚴(yán)格 研究驗(yàn)證工作 1說明變更原因，并詳細(xì)描述變更后情況 31藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)類變更，分以下三種情況：變更直接接觸藥品的包裝材料和容器變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的

15、大小和/或形狀變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物32藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)1、變更直接接觸藥品的包裝材料和容器1.1 前提條件及具體變更情況只涉及非無菌固體制劑（如片劑、膠囊、栓劑等），不含有機(jī)溶劑的非無菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液、混懸劑等），其他制劑變更不屬于此類變更的范疇此類變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性，不改變?cè)b系統(tǒng)的特性（例如原包裝系統(tǒng)具有防止兒童誤打開的作用的）33藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)1.1.1變更包裝瓶及/或封口系統(tǒng)由聚氯乙烯（PVC）變更為聚乙烯（PE）、聚

16、丙烯（PP）或玻璃由聚乙烯（PE）變更為玻璃或聚丙烯（PP）34藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)1.1.2變更泡罩包裝中的復(fù)合硬片由聚氯乙烯（PVC）變?yōu)榫勐纫蚁?聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）由聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）變更為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）由聚丙烯（PP）變更為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（ PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）由聚氯乙烯（PVC）變更為聚丙烯（PP）任何類型的塑料材料變更為雙鋁泡罩包裝35藥品

17、包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)不同包裝材料氣體透過量的比較包材類型水蒸氣透過量g/m2.24h氧氣透過量cm3/m2.24h.0.1MpaPVC藥用硬片2.530PVC/PVDC藥用硬片40g/m20.8 3.060g/m20.6 3.090g/m2 0.4 3.036藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)研究驗(yàn)證工作需重點(diǎn)關(guān)注變更前后包裝材料對(duì)水蒸氣的滲透情況某些情況下尚需考慮氧氣的滲透情況或者透光情況37藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)變更藥品包裝材料和容器（類變更）變更情況 前提條件 研究驗(yàn)證工作 變

18、更直接接觸藥品的包裝材料和容器 1,2,3,4,51,2,3,4,5前提條件 1 屬于非無菌的固體制劑（如片劑、膠囊）、半固體（軟膏、乳膏）或液體制劑（如溶液，混懸液）。如為半固體或液體制劑，其中不得含有機(jī)溶劑。 2 變更后材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用。 3 變更后包裝材料與原包裝材料相比，具有一致或更好的防止水分/氧氣滲透能力，或者具有更好的避光功能。 4 產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得下降。 5 如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變?cè)刑匦浴?38藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)研究驗(yàn)證工作1 說明包裝材料變更的原因，列出變更后包裝材料

19、的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。2 變更前后包裝材料相關(guān)特性的對(duì)比數(shù)據(jù)，如對(duì)水蒸氣的滲透能力。3 采用新包裝13批樣品進(jìn)行36個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)，并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。4 對(duì)新包裝產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。5 對(duì)說明書、包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。39藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)案例：某泡騰片，申請(qǐng)由PVC-鋁塑包裝修訂為雙鋁包裝分析：泡騰片對(duì)濕度比較敏感，雙鋁包裝防潮性能優(yōu)于鋁塑包裝高濕影響因素試驗(yàn)證實(shí)雙鋁包裝防潮性較好三批新包裝產(chǎn)品進(jìn)行了6個(gè)月的加速和長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性研究，結(jié)果提示防潮性能較好，產(chǎn)品穩(wěn)定性與原包

20、裝相比得以改善40藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)2.變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀 此項(xiàng)變更可能引起包裝容器上部空間或表面積/體積比例的變化，可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，研究驗(yàn)證工作需注意對(duì)變更前后產(chǎn)品穩(wěn)定性進(jìn)行比較41藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)變更藥品包裝材料和容器（類變更）變更情況 前提條件 研究驗(yàn)證工作 變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀 1,2,3,4 1,2,3,4 前提條件1 包裝材料一致 2 產(chǎn)品穩(wěn)定性不得降低 3 如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變此特性。4

21、 變更后藥品包裝數(shù)量未發(fā)生變化42藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)研究驗(yàn)證工作1 說明變更原因，并詳細(xì)描述變更后的包裝容器情況。2 采用新包裝13批樣品進(jìn)行36個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性研究，并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行對(duì)比。3 對(duì)新包裝產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。4 對(duì)說明書及包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂。43藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)3、變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物 在包裝瓶中增加干燥劑 注意：所用的干燥劑應(yīng)和產(chǎn)品可以明顯區(qū)分，以避免誤服，并在包裝標(biāo)簽中明確注明使用了干燥劑eg: 某產(chǎn)品為無水合物，原選用的包裝形式為雙層聚

22、乙烯袋裝，貯存過程中發(fā)現(xiàn)有一定的吸水性，部分主藥轉(zhuǎn)化為一水合物形式，故包裝中申請(qǐng)?jiān)黾痈稍飫?，問題得以解決44藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物 注意：變更后產(chǎn)品在運(yùn)輸和貯藏期間，其脆碎度以及其他相關(guān)物理性質(zhì)不受影響此類變更只需在某些情況下進(jìn)行簡(jiǎn)單的研究驗(yàn)證工作45藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)變更藥品包裝材料和容器（類變更）變更情況 前提條件 研究驗(yàn)證工作 固體制劑包裝瓶中加入干燥劑 1 1 ,2固體制劑包裝容器中增加/去除惰性填充物 21,3前提條件 1 原藥品包裝系統(tǒng)產(chǎn)品穩(wěn)定性不存在問題

23、2 產(chǎn)品在運(yùn)輸和貯藏期間，其脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)不受到影響。 研究驗(yàn)證工作 1 說明變更原因，并詳細(xì)描述變更情況 2 說明所用干燥劑的組成，并在包裝標(biāo)簽中明確注明產(chǎn)品使用了干燥劑 3 證明產(chǎn)品在貯藏和運(yùn)輸期間，脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)是否發(fā)生變化 46藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)類變更 此類變更一般對(duì)藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響。包括不屬于、類變更的情況，或者即使屬于、類變更但不滿足前提條件的情況。47藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)主要包括： 1、除類變更中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變：如口服制劑由瓶裝改為泡罩包裝，大輸液由玻璃

24、瓶包裝改為聚乙烯輸液瓶/輸液袋等2、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝3、包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中可能影響到產(chǎn)品給藥劑量準(zhǔn)確性的裝置部分發(fā)生變化(例如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統(tǒng))48藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)4、變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產(chǎn)品中未曾使用過(如外用軟膏制劑已批準(zhǔn)的聚合物材料用于眼用軟膏制劑）5、對(duì)于無菌制劑，任何可能影響到產(chǎn)品無菌性能的改變及其他質(zhì)控指標(biāo)的改變將玻璃安瓿變更為帶有橡膠塞的玻璃瓶從其他包裝系統(tǒng)變更為預(yù)填充系統(tǒng)從單劑量包裝變更為多劑量包裝包裝容器的大小和形狀發(fā)生改變49藥品包裝材料和容器變更研究及

25、問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)研究驗(yàn)證工作此類變更一般對(duì)藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響，需進(jìn)行全面的研究驗(yàn)證工作：說明變更原因并詳細(xì)描述變更的具體情況列出新包裝材料和容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及該容器或材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)對(duì)新包裝三批樣品進(jìn)行36個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣考察，并與原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較對(duì)新包裝產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)對(duì)于給藥系統(tǒng)裝置發(fā)生變更，需根據(jù)給藥裝置的特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，證明變更前后給藥劑量準(zhǔn)確性保持一致對(duì)說明書包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修改50藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)eg：某片劑，申請(qǐng)由PP-alu 鋁塑包裝變更為

26、PVC-alu 鋁塑包裝 研究驗(yàn)證：包材特性分析藥物的主要降解途徑是氧化降解，未發(fā)現(xiàn)水解反應(yīng)等降解途徑穩(wěn)定性研究也證明變更包裝后產(chǎn)品的穩(wěn)定性并未下降水蒸氣透過率氧氣透過率PVC（聚氯乙烯）鋁箔3.1g/（m2d）12cm3/（m2dbar）PP（聚丙烯）鋁箔0.4g/（m2d）300cm3/m2dbar51藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)穩(wěn)定性研究中的特別關(guān)注點(diǎn)：穩(wěn)定性研究需按照中國(guó)藥典附錄原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則以及國(guó)家局發(fā)布的化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行中國(guó)藥典以及穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則規(guī)定：由于放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得

27、批準(zhǔn)后，從放大生產(chǎn)轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對(duì)最初通過驗(yàn)證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)52藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)穩(wěn)定性研究中的特別關(guān)注點(diǎn)：穩(wěn)定性研究中，除根據(jù)藥品特點(diǎn)進(jìn)行各項(xiàng)檢查外，還需關(guān)注藥物和包裝材料、容器之間是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份滲出或遷移至產(chǎn)品內(nèi)，或者產(chǎn)品是否存在重量減少的情況等，并有針對(duì)性地開展相應(yīng)的研究工作證明這種相互作用對(duì)藥品質(zhì)量、安全性的影響53藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)穩(wěn)定性研究中的特別關(guān)注點(diǎn)：建議采用同批次產(chǎn)品作穩(wěn)定性對(duì)比研究。如原包裝為塑料瓶裝，申請(qǐng)變更為PVC

28、鋁箔包裝，可以在連續(xù)生產(chǎn)的三批產(chǎn)品中取出一部分采用鋁塑包裝，其他采用原塑料瓶包裝，對(duì)采用這兩種包裝的產(chǎn)品同時(shí)進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，并比較兩者的穩(wěn)定性變化情況，得出是否可以變更的結(jié)論54藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)穩(wěn)定性研究中的特別關(guān)注點(diǎn)：建議采用新舊包裝各3批樣品進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，試驗(yàn)時(shí)間36個(gè)月應(yīng)注意穩(wěn)定性考察的條件加速穩(wěn)定性試驗(yàn)：一般采用402，RH755長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)：一般采用252，RH6010詳細(xì)試驗(yàn)條件參考中國(guó)藥典和相關(guān)指導(dǎo)原則的規(guī)定55藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器的研究要點(diǎn)穩(wěn)定性研究中的特別關(guān)注點(diǎn)：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

29、項(xiàng)目不全的建議適當(dāng)增加考察項(xiàng)目。如化學(xué)藥品沒有有關(guān)物質(zhì)考察或溶出度考察，中藥制劑沒有含量測(cè)定等應(yīng)按照制劑的特點(diǎn)以及藥典通則的要求增加穩(wěn)定性考察項(xiàng)目，不應(yīng)僅根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所列項(xiàng)目進(jìn)行考察。如微生物限度檢查、分散片的分散均勻性檢查等56藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器補(bǔ)充申請(qǐng)需要提供的資料藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件：包括與申請(qǐng)事項(xiàng)有關(guān)的本品各種批準(zhǔn)文件，如藥品注冊(cè)批件、補(bǔ)充申請(qǐng)批件、商品名批準(zhǔn)文件、藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布件、藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂批件和統(tǒng)一換發(fā)藥品批準(zhǔn)文號(hào)的文件、新藥證書、進(jìn)口藥品注冊(cè)證、醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證等。附件包括上述批件的附件，如藥品標(biāo)準(zhǔn)、說明書、標(biāo)簽樣稿及其他附件57藥品

30、包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器補(bǔ)充申請(qǐng)需要提供的資料證明性文件：主要包括：藥品生產(chǎn)許可證及其變更記錄頁、營(yíng)業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書復(fù)印件等修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細(xì)修訂說明。（如有）修訂的藥品標(biāo)簽樣稿，并附詳細(xì)修訂說明。（如有）58藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析變更包裝材料和容器補(bǔ)充申請(qǐng)需要提供的資料藥學(xué)研究資料：連續(xù)3個(gè)批號(hào)的樣品檢驗(yàn)報(bào)告書；藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料；直接接觸藥品包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。59藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析我中心關(guān)于變更內(nèi)包材和有效期的審評(píng)要點(diǎn)2009年我中心共審查了104個(gè)品種的變更內(nèi)包材和變更有效期

31、的補(bǔ)充申請(qǐng)，審評(píng)建議批準(zhǔn)的品種共計(jì)87個(gè)，其余17個(gè)品種因存在各種問題沒有通過技術(shù)審評(píng)，占所有申請(qǐng)的16；今年16月份共計(jì)審評(píng)了31個(gè)品種的補(bǔ)充申請(qǐng)，沒有通過技術(shù)審評(píng)的6個(gè)，占所有申請(qǐng)的19.4我中心針對(duì)申報(bào)資料中存在的共性問題制定了審評(píng)要點(diǎn)，統(tǒng)一了審評(píng)尺度和審評(píng)要求 60藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容穩(wěn)定性試驗(yàn)圖譜的要求圖譜是研究資料的重要組成部分，缺少圖譜的試驗(yàn)數(shù)據(jù)無法得到有效證明。缺少必要圖譜或圖譜不符合要求的一般要求在限期內(nèi)補(bǔ)充提供內(nèi)容完整的試驗(yàn)圖譜，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)不能補(bǔ)充的作退審處理所提供的圖譜必須能夠保證其色譜數(shù)據(jù)的完整性和真實(shí)性色譜數(shù)據(jù)工作站的有關(guān)問題61藥品

32、包裝材料和容器變更研究及問題分析審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容穩(wěn)定性試驗(yàn)圖譜的要求凡是能提供圖譜的必須要求提供試驗(yàn)圖譜，圖譜內(nèi)容必須完整，必須標(biāo)明所使用的色譜數(shù)據(jù)工作站名稱，并保留色譜數(shù)據(jù)工作站固有的色譜圖譜頭信息，包括：實(shí)驗(yàn)者、實(shí)驗(yàn)內(nèi)容、進(jìn)樣時(shí)間、運(yùn)行時(shí)間等62藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容穩(wěn)定性試驗(yàn)圖譜的要求對(duì)于軟件本身使用“acquired time”、“作樣時(shí)間”、“實(shí)驗(yàn)時(shí)間”等含糊表述的，需明確說明是進(jìn)樣時(shí)間還是其他時(shí)間；色譜峰參數(shù)應(yīng)有保留時(shí)間（小數(shù)點(diǎn)后三位）、峰高、峰面積、定量結(jié)果、積分標(biāo)記線、理論板數(shù)等。缺少必要內(nèi)容的即屬于不符合要求的圖譜，比如“無頭圖譜”63藥品包裝材

33、料和容器變更研究及問題分析審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容穩(wěn)定性試驗(yàn)圖譜的要求薄層色譜等無法自動(dòng)采集的圖譜需要提供彩色照片或彩色掃描圖。圖譜內(nèi)容必須完整、清晰。比較常見的不符合要求的圖譜是不顯示溶劑前沿或點(diǎn)樣點(diǎn)等 64藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求有相當(dāng)部分的申報(bào)資料存在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的問題，即質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)欠完善的問題。主要是指一些執(zhí)行部頒標(biāo)準(zhǔn)或地標(biāo)升國(guó)標(biāo)的品種。由于原標(biāo)準(zhǔn)比較簡(jiǎn)單，質(zhì)控項(xiàng)目比較少，比如有的中藥品種只有性狀和檢查項(xiàng)，沒有鑒別、含量測(cè)定等項(xiàng)目；有的化學(xué)藥品沒有有關(guān)物質(zhì)、溶出度等檢查項(xiàng) 65藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析審

34、評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求鑒于現(xiàn)行法規(guī)對(duì)藥品的“安全、有效、質(zhì)量可控”提出了更高的要求，補(bǔ)充申請(qǐng)的質(zhì)控項(xiàng)目應(yīng)與目前新申報(bào)的藥品的質(zhì)量控制水平相當(dāng)。對(duì)于欠完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，申報(bào)單位需補(bǔ)充研究提高或增加質(zhì)控項(xiàng)目，提供方法學(xué)研究資料，依據(jù)完善后的質(zhì)控項(xiàng)目進(jìn)行穩(wěn)定性考察并提供相應(yīng)的資料。在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)不能補(bǔ)充完善的作退審處理 66藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求穩(wěn)定性考察項(xiàng)目需根據(jù)品種所執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)情況以及中國(guó)藥典二部原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則所列重點(diǎn)考察項(xiàng)目綜合確定。為方便申報(bào)，以下列出質(zhì)量可控性符合要求的判斷要點(diǎn)，供

35、申報(bào)時(shí)參考67藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求中成藥質(zhì)量是否基本可控的判斷要點(diǎn)一般來說，中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可控項(xiàng)為鑒別、檢查和含量測(cè)定項(xiàng)，三個(gè)項(xiàng)目均比較完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基本上與我國(guó)目前對(duì)中成藥質(zhì)量可控性要求一致，基本具備質(zhì)量可控性68藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求中成藥質(zhì)量是否基本可控的判斷要點(diǎn)鑒別選用的方法要求專屬、靈敏，主要包括顯微鑒別（組織切片、粉末或表面制片、顯微化學(xué)）、一般理化鑒別、色譜或光譜鑒別以及其他方法的鑒別。色譜鑒別應(yīng)設(shè)對(duì)照品或?qū)φ账幉?9藥品包裝材料和容器變更研究及

36、問題分析審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求中成藥質(zhì)量是否基本可控的判斷要點(diǎn)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查項(xiàng)目的設(shè)定一般以中國(guó)藥典現(xiàn)行版附錄制劑通則規(guī)定的檢查項(xiàng)目為基礎(chǔ)，制劑通則規(guī)定項(xiàng)目外的檢查項(xiàng)目可視情況確定通常包括雜質(zhì)、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金屬、砷鹽、農(nóng)藥殘留、有關(guān)的毒性成分及其他必要的檢查項(xiàng)目70藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求中成藥質(zhì)量是否基本可控的判斷要點(diǎn)在審評(píng)時(shí)一般根據(jù)申報(bào)品種所執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、中國(guó)藥典、其他國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)以及同品種情況等綜合確定申報(bào)單位是否進(jìn)行了檢查項(xiàng)必要項(xiàng)目的研究一般認(rèn)為申報(bào)單位根據(jù)其所執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和制劑通

37、則中規(guī)定的項(xiàng)目進(jìn)行了檢查項(xiàng)目的考察即予以認(rèn)可71藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求中成藥質(zhì)量是否基本可控的判斷要點(diǎn)一些執(zhí)行部頒標(biāo)準(zhǔn)或地標(biāo)升國(guó)標(biāo)的品種往往缺少含量測(cè)定項(xiàng)。對(duì)于此類申請(qǐng)，需要求建立至少一個(gè)（含一個(gè)）以上具有代表性指標(biāo)成分的含量測(cè)定項(xiàng)目，應(yīng)首選處方中的君藥（主藥）、貴重藥、毒性藥制訂含量測(cè)定項(xiàng)目如有困難時(shí)則可選處方中其他藥味的已知成份或具備能反映內(nèi)在質(zhì)量的指標(biāo)成分建立含量測(cè)定72藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求中成藥質(zhì)量是否基本可控的判斷要點(diǎn)含量測(cè)定方法可參考有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或有

38、關(guān)文獻(xiàn)，也可自行研究后建立，但均應(yīng)提供方法學(xué)研究資料。含量限（幅）度指標(biāo)應(yīng)根據(jù)實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)制訂對(duì)于特殊劑型，如黑膏藥，建立含量測(cè)定確有困難的，可不再要求73藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求化學(xué)藥品（包括生化類藥品）質(zhì)量是否基本可控的判斷要點(diǎn)相對(duì)于中藥來說，化學(xué)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控性較高一些，在審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的主要問題是一些執(zhí)行老標(biāo)準(zhǔn)的品種缺少有關(guān)物質(zhì)或溶出度檢查等項(xiàng)目。一般來說，化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可控項(xiàng)為鑒別、檢查和含量測(cè)定（或效價(jià)）項(xiàng)等，根據(jù)劑型、品種的不同具體內(nèi)容相差較大，需根據(jù)中國(guó)藥典、其他國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、同品種情況等確定必要項(xiàng)目的研究74藥品包裝

39、材料和容器變更研究及問題分析審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求化學(xué)藥品（包括生化類藥品）質(zhì)量是否基本可控的判斷要點(diǎn)鑒別化學(xué)藥品鑒別一般包括理化鑒別、色譜或光譜鑒別等。鑒別非化學(xué)藥品穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目，可根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則和藥典規(guī)定確定需要考察的項(xiàng)目75藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求化學(xué)藥品（包括生化類藥品）質(zhì)量是否基本可控的判斷要點(diǎn)檢查化學(xué)藥品檢查項(xiàng)比較多，劑型不同具體項(xiàng)目也不同原料藥一般包括酸（堿）度、溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重（或水分）、熾灼殘?jiān)?、重金屬、殘留溶劑、異?gòu)體等，無菌原料藥還包括可見異物、不溶

40、性微粒、無菌、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等項(xiàng)目76藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求化學(xué)藥品（包括生化類藥品）質(zhì)量是否基本可控的判斷要點(diǎn)檢查制劑一般包括溶出度或釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、干燥失重或水分、異構(gòu)體、無菌、不溶性微粒、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、重金屬等，另外還包括制劑通則中規(guī)定的項(xiàng)目，如微生物限度檢查 77藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求化學(xué)藥品（包括生化類藥品）質(zhì)量是否基本可控的判斷要點(diǎn)審評(píng)時(shí)根據(jù)其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和中國(guó)藥典穩(wěn)定性試驗(yàn)資料指導(dǎo)原則中的相關(guān)規(guī)定判斷考察項(xiàng)目是否充分。對(duì)于缺少有關(guān)物質(zhì)

41、和溶出度考察等項(xiàng)目的，一般應(yīng)要求補(bǔ)充增加相應(yīng)的檢查項(xiàng)目；若申報(bào)單位認(rèn)為補(bǔ)充增加確有困難的，需提供必要的證據(jù)材料78藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析審評(píng)要點(diǎn)主要內(nèi)容質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量可控性較低的要求化學(xué)藥品（包括生化類藥品）質(zhì)量是否基本可控的判斷要點(diǎn)含量測(cè)定（或效價(jià)）化學(xué)藥品一般成分比較單一，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般均建立了含量測(cè)定項(xiàng)目，一般根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所列項(xiàng)目、方法進(jìn)行考察即可 79藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法資料存在真實(shí)性問題HPLC/GC圖譜各峰的保留時(shí)間、峰面積（和/或峰高）完全或多數(shù)一致，或多個(gè)峰中僅個(gè)別峰有微小差別，存在一圖多用的問題（包括：同一時(shí)間

42、點(diǎn)不同批號(hào)樣品、不同時(shí)間點(diǎn)相同批號(hào)或不同批號(hào)樣品等）TLC照片完全一致：斑點(diǎn)形狀、Rf、薄板邊緣的特征、薄板破損點(diǎn)等均相同多圖譜和相關(guān)數(shù)據(jù)均完全相同，進(jìn)樣時(shí)間、文件名等信息80藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法資料存在真實(shí)性問題圖譜打印時(shí)間早于其進(jìn)樣時(shí)間（或試驗(yàn)運(yùn)行時(shí)間）圖的信息部分存在明顯有背常理的地方，如采樣時(shí)間為“28：18：26”、日期“2005-3-71”不同圖譜的試驗(yàn)時(shí)間完全相同色譜峰的保留時(shí)間在色譜圖和數(shù)據(jù)表中不一致，并與色譜圖顯示的出峰位置不符HPLC色譜圖中各峰保留時(shí)間的差值相同或呈規(guī)律性變化（包括：同一時(shí)間點(diǎn)不同批號(hào)樣品、不同時(shí)間點(diǎn)相同批號(hào)或

43、不同批號(hào)樣品等），如多組峰保留時(shí)間的差值均相同81藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法存在真實(shí)性問題的處理原則2007年10月1日施行的藥品注冊(cè)管理辦法第一百六十七條規(guī)定：申請(qǐng)藥品生產(chǎn)或者進(jìn)口時(shí)，申請(qǐng)人報(bào)送虛假藥品注冊(cè)申報(bào)資料和樣品的，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)該申請(qǐng)不予受理或者不予批準(zhǔn)，對(duì)申請(qǐng)人給予警告，1年內(nèi)不受理其申請(qǐng)；已批準(zhǔn)生產(chǎn)或者進(jìn)口的，撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件，5年內(nèi)不受理其申請(qǐng)，并處1萬元以上3萬元以下罰款。作為技術(shù)審評(píng)部門，我中心對(duì)此類情況一般對(duì)企業(yè)負(fù)責(zé)人進(jìn)行約談，并將申報(bào)資料退審82藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法數(shù)據(jù)

44、計(jì)算有誤或不提供具體數(shù)據(jù)有的申報(bào)單位在計(jì)算有關(guān)物質(zhì)時(shí)，認(rèn)為某（個(gè)）些吸收峰是輔料或溶劑峰，便不計(jì)入有關(guān)物質(zhì)計(jì)算。對(duì)于類似情況，需要根據(jù)所執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的情況區(qū)別對(duì)待：若標(biāo)準(zhǔn)中沒有明確規(guī)定輔料峰或溶劑峰不計(jì)，那所有的吸收峰都應(yīng)該計(jì)入有關(guān)物質(zhì)計(jì)算；若標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定輔料或溶劑峰不計(jì)，需要在申報(bào)材料中提供證據(jù)明確哪些吸收峰是輔料或溶劑峰，可以不計(jì)入有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量等考察結(jié)果僅標(biāo)明“符合規(guī)定”，沒有具體數(shù)據(jù)，無法看出其變化規(guī)律。需標(biāo)明具體數(shù)據(jù)83藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法試驗(yàn)圖譜不全沒有按照要求提供試驗(yàn)圖譜。如缺少某些月份的穩(wěn)定性考察試驗(yàn)圖譜。高效液相、氣相圖

45、譜缺少譜頭信息。需調(diào)整工作站的參數(shù)設(shè)置，將必要的譜頭信息等表達(dá)全面。薄層色譜缺少溶劑前沿或點(diǎn)樣點(diǎn)。薄層照片或掃描圖應(yīng)盡可能保留完整。一般要求在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)補(bǔ)充完善符合要求的圖譜，如在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)沒有補(bǔ)充完善作退審處理。（書面補(bǔ)充時(shí)限一般為四個(gè)月）84藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法沒有進(jìn)行穩(wěn)定性對(duì)比研究根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的規(guī)定，變更內(nèi)包材需要對(duì)變更前和變更后的樣品的穩(wěn)定性進(jìn)行對(duì)比研究。已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)定：變更內(nèi)包材“對(duì)新包裝三批樣品進(jìn)行36個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期留樣考察，并與原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較”不進(jìn)行對(duì)比研究無法確定產(chǎn)品有效期、

46、貯藏條件建議采用同批次產(chǎn)品作穩(wěn)定性對(duì)比研究85藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法穩(wěn)定性考察項(xiàng)目不全僅僅按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所列項(xiàng)目進(jìn)行了考察，沒有根據(jù)藥典通則增加必要的考察項(xiàng)目。如沒有進(jìn)行微生物限度考察、分散片沒有進(jìn)行分散均勻性考察等。應(yīng)至少在考察開始和結(jié)束時(shí)進(jìn)行微生物限度檢查。對(duì)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)欠完善的品種應(yīng)根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則以及審評(píng)要求增加必要的考察項(xiàng)目。因補(bǔ)充資料時(shí)限的限制（四個(gè)月），出現(xiàn)此類情況我們一般予以退審；如申報(bào)單位重新申報(bào)，需根據(jù)要求增加必要的項(xiàng)目重新進(jìn)行穩(wěn)定性考察并重新申報(bào)86藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法增加的考察項(xiàng)目沒有

47、提供方法學(xué)研究資料有關(guān)物質(zhì)建議采用HPLC法檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)，一般有三種方法：面積歸一化法、自身對(duì)照法和已知雜質(zhì)對(duì)照品法；中藥可采用TLC法根據(jù)采用的方法不同，可考察方法的專屬性（空白輔料干擾試驗(yàn)）、系統(tǒng)適用性試驗(yàn)、破壞性試驗(yàn)（強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、氧化、高溫、光照）、溶液的穩(wěn)定性、精密度、檢測(cè)限、定量限等提供上述研究資料，包括圖譜資料和穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)等87藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法增加的考察項(xiàng)目沒有提供方法學(xué)研究資料溶出度溶出度檢查需對(duì)溶出介質(zhì)、檢測(cè)波長(zhǎng)、轉(zhuǎn)速進(jìn)行選擇，并對(duì)方法的專屬性、線性、精密度、回收率（準(zhǔn)確度）等進(jìn)行研究，需注意對(duì)溶出介質(zhì)的選擇時(shí)要滿足漏槽條件

48、提供上述方法學(xué)研究資料，包括圖譜資料和穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)等材料88藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法檢測(cè)方法的選擇考慮之一：常規(guī)通用檢測(cè)項(xiàng)目，采用藥典附錄收載的通用方法方法適用性：雜質(zhì)、輔料等的干擾方法的修訂：試驗(yàn)或文獻(xiàn)的依據(jù)新建的方法：明確方法選擇的依據(jù)，并進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究驗(yàn)證方法的可行性89藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法檢測(cè)方法的選擇考慮之二：檢測(cè)方法首選測(cè)定原理為業(yè)內(nèi)人員熟知的藥典方法如：含量測(cè)定采用HPLC法或滴定法，有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法采用HPLC或TLC方法，不用極譜法或流動(dòng)注射分析法等90藥品包裝材料和容器變更研究及

49、問題分析申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法檢測(cè)方法的選擇考慮之三：分析方法應(yīng)盡量簡(jiǎn)便、快捷、經(jīng)濟(jì) 例如：對(duì)于組分單一純度較高的抗生素，盡量采用理化方法測(cè)定其含量，而較少采用微生物檢定法91藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法檢測(cè)方法的選擇考慮之四：注意質(zhì)量研究中各方法的互補(bǔ)性在有關(guān)物質(zhì)采用專屬性較好的HPLC法嚴(yán)格控制的前提下，則含量測(cè)定方法可側(cè)重于方法的準(zhǔn)確性，一般可首選容量分析法有關(guān)物質(zhì)檢查（HPLC）中需考慮不同波長(zhǎng)、不同檢測(cè)原理方法的對(duì)比，以針對(duì)不同特征的雜質(zhì)多肽藥物的有關(guān)物質(zhì)檢查，需幾種不同分析原理的檢測(cè)方法互為補(bǔ)充92藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析申

50、報(bào)資料中存在的問題及解決辦法檢測(cè)方法的選擇考慮之五：針對(duì)檢測(cè)項(xiàng)目的不同特點(diǎn)，選擇適宜的檢測(cè)方法鑒別：用理化或生物學(xué)的方法證明已知藥品的真?zhèn)危皇菍?duì)未知物進(jìn)行確證。色譜法、光譜法、化學(xué)法。雜質(zhì)檢查：用于限度試驗(yàn)應(yīng)選取靈敏度高和專屬性強(qiáng)的分析方法；用于定量試驗(yàn)則應(yīng)選用準(zhǔn)確性好、靈敏度高和專屬性強(qiáng)的分析方法。 HPLC法、 TLC法定量測(cè)定：當(dāng)鑒別和純度檢查保證了專屬性和純度的情況下，關(guān)注準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性和可重復(fù)性93藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法方法學(xué)研究準(zhǔn)確度（Accuracy）是指用該方法測(cè)定的結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近的程度，用回收率(Recovery)表示

51、測(cè)定回收率R的具體方法可采用“回收試驗(yàn)法”和“加樣回收試驗(yàn)法”回收試驗(yàn)：空白已知量A的對(duì)照品測(cè)定，測(cè)定值為MM空白則回收率R100A94藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法方法學(xué)研究加樣回收試驗(yàn)：已準(zhǔn)確測(cè)定藥物含量（P）的真實(shí)樣品已知量A的對(duì)照品（或標(biāo)準(zhǔn)品）測(cè)定，測(cè)定值為M數(shù)據(jù)要求：在規(guī)定的范圍內(nèi)，至少用9次測(cè)定結(jié)果評(píng)價(jià)，如制備高中低三個(gè)不同濃度樣品各測(cè)三次95藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法方法學(xué)研究精密度(Precision)是指在規(guī)定條件下，同一個(gè)均勻樣品，經(jīng)多次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的接近程度。用偏差（d）、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)

52、、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)（變異系數(shù)，CV）表示偏差（d）：測(cè)量值與平均值之差標(biāo)準(zhǔn)偏差SD：相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD：96藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法方法學(xué)研究重復(fù)性(repeatability): 在相同條件下，由同一個(gè)分析人員測(cè)定所得結(jié)果的精密度；在規(guī)定的范圍內(nèi)，至少用9次測(cè)定結(jié)果評(píng)價(jià)，如制備三個(gè)不同濃度樣品各測(cè)三次或把被測(cè)物濃度當(dāng)作100%，至少測(cè)6次進(jìn)行評(píng)價(jià)中間精密度 同一實(shí)驗(yàn)室，不同時(shí)間由不同分析人員用不同設(shè)備所得結(jié)果的精密度重現(xiàn)性(reproducibility)不同實(shí)驗(yàn)室，不同分析人員測(cè)定結(jié)果的精密度數(shù)據(jù)要求：需報(bào)告SD，RSD和可信限。97藥品包裝

53、材料和容器變更研究及問題分析申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法專屬性(Specificity)或選擇性指有其他成分（雜質(zhì)、降解物、輔料等）可能存在情況下采用的方法能準(zhǔn)確測(cè)定出被測(cè)物的特性，能反映該方法在有共存物時(shí)對(duì)供試物準(zhǔn)確而專屬的測(cè)定能力，是指該法用于復(fù)雜樣品分析時(shí)是否受到相互干擾程度的度量通常通過分析含有加了雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、有關(guān)化學(xué)物質(zhì)或安慰劑成分的樣品，將所獲分析結(jié)果與未加前述成分之樣品的測(cè)試結(jié)果進(jìn)行比較，兩組測(cè)試結(jié)果之差即專屬性98藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法專屬性(Specificity）鑒別反應(yīng)-應(yīng)能與可能共存的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相似化合物區(qū)別，不含被分析

54、的樣品，以及結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物，均應(yīng)呈負(fù)反應(yīng)含量測(cè)定和雜質(zhì)測(cè)定-色譜法和其他方法，應(yīng)附代表性圖譜，亦說明專屬性。圖中應(yīng)標(biāo)明各組份的位置，色譜法中的分離度應(yīng)符合要求雜質(zhì)可獲得的情況下，對(duì)于含量測(cè)定，試樣中可加入雜質(zhì)或輔料，考察測(cè)試結(jié)果是否受干擾；對(duì)于雜質(zhì)測(cè)定，也可向試樣中加入一定量的雜質(zhì)，考察雜質(zhì)間是否得到分離99藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法檢測(cè)限（Limit of detection LOD）系指試樣在確定的實(shí)驗(yàn)條件下，被測(cè)物能被檢測(cè)出的最低濃度或含量。它是限度檢驗(yàn)效能指標(biāo)，無需定量測(cè)定，只要指出高于或低于該規(guī)定濃度即可非儀器分析目視法： 用已知

55、濃度的被測(cè)物，試驗(yàn)出能被可靠地檢測(cè)出的最低濃度或量信噪比法: 用于能顯示基線噪音的分析方法（儀器分析方法），是把已知低濃度試樣測(cè)出的信號(hào)與空白樣品測(cè)出的信號(hào)進(jìn)行比較，算出能被可靠地檢測(cè)出的最低濃度或量。一般以信噪比31或21時(shí)的相應(yīng)濃度或注入儀器的量確定檢測(cè)限100藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法檢測(cè)限（Limit of detection LOD）也可采用標(biāo)準(zhǔn)差法：空白值0時(shí)；測(cè)定背景10次以上，求出標(biāo)準(zhǔn)差b。將b乘以三倍；在工作曲線上求出3b相對(duì)應(yīng)的濃度Xb；即為方法的檢出值；空白值不等于0；測(cè)定背景10次以上，求出標(biāo)準(zhǔn)差b ；將b 乘以三倍；在工作曲線上

56、求出3 b 相對(duì)應(yīng)的濃度Xb ；將求得的對(duì)應(yīng)濃度值加上空白值即得該方法的檢出限101藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析 申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法定量限（1imit of quantitation LOQ）指樣品中被測(cè)物能被定量測(cè)定的最低量，結(jié)果應(yīng)具有一定準(zhǔn)確度和精密度要求常用信噪比法確定定量限，一般以信噪比（S/N）為101時(shí)相應(yīng)的濃度或注入儀器的量進(jìn)行確定，也可用儀器所測(cè)空白背景響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)差（SD）的10倍為估計(jì)值，再經(jīng)試驗(yàn)確定方法的實(shí)際測(cè)定下限102藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析 申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法線性（Linearity）:在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)，測(cè)試結(jié)果與試樣中被測(cè)物濃度直接呈正比關(guān)系的程度線性通常用最小二乘法處理數(shù)據(jù)求得回歸曲線的斜率（Slope）來表示。數(shù)據(jù)要求：至少需要五個(gè)濃度考察線性，需提供相關(guān)系數(shù)、y截距（是檢定的可能偏差）、回歸斜率及方差等參數(shù)，應(yīng)列出回歸方程數(shù)和線性圖103藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析申報(bào)資料中存在的問題及解決辦法范圍：檢測(cè)方法能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性的高、低濃度或量的區(qū)間含量測(cè)定：測(cè)試濃度的8