生物鐘Per1基因在腫瘤和正常組織中表達(dá)的晝夜節(jié)律及意義3900字

1、生物鐘Per1基因在腫瘤和正常組織中表達(dá)的晝夜節(jié)律及意義3900字 摘要：自然界各種生物體的晝夜節(jié)律性生理活動由生物鐘基因控制和調(diào)節(jié)。已有研究證實，生物鐘基因不僅在生物體晝夜節(jié)律的維持中起重要作用，而且參與調(diào)控機體內(nèi)多種其他重要生理活動。生物鐘基因表達(dá)異常可能引起一系列病理改變，導(dǎo)致嚴(yán)重疾病的發(fā)生，如各種惡性腫瘤，心血管疾病，精神疾病，藥物依賴等。Per1作為重要的核心生物鐘基因，在中樞系統(tǒng)及周圍組織中均有表達(dá)，其表達(dá)異常與惡性腫瘤的發(fā)生開展有著密不可分的關(guān)系，理解其在正常組織及腫瘤組織中表達(dá)的晝夜節(jié)律變化及在二者中的表達(dá)差異，有利于臨床上對腫瘤進展早期診斷，早期治療，尤其是時辰治療，在將治療

2、時對機體的損害控制在最小化的情況下，到達(dá)療效最大化。故本文將對Per1基因在腫瘤和正常組織中的表達(dá)及晝夜節(jié)律及意義進展綜述。關(guān)鍵詞：腫瘤;Per1;晝夜節(jié)律;表達(dá)惡性腫瘤是威脅人類生命安康的重要疾病，其對人體的嚴(yán)重危害僅次于心血管疾病，且近年來全世界惡性腫瘤的發(fā)病率持續(xù)增高，已經(jīng)引起了人們的高度重視。人們對腫瘤的發(fā)生、開展及預(yù)后做了大量實驗室及臨床研究，并分別從基因、分子、細(xì)胞程度獲得了重要成果。近年來對生物鐘基因的研究獲得了打破性進展，生物鐘基因在癌癥中的作用也越來越受到人們的重視，大量研究證明生物鐘基因不僅對機體的生理性晝夜節(jié)律活動進展調(diào)控，同時生物鐘基因在腫瘤的發(fā)生、開展中起著重要作用，

3、生物鐘基因的表達(dá)異常與體內(nèi)多種癌癥的發(fā)生、開展、轉(zhuǎn)移、治療效果及預(yù)后等關(guān)系親密。對生物鐘基因尤其是核心生物鐘基因的研究將為探究癌癥的發(fā)生開展和治療提供新的思路和方法。一、生物鐘基因及生物鐘Per1基因概述生物鐘系統(tǒng)1普遍存在于自然界中的各種生物體中，起著調(diào)節(jié)控制生物體從細(xì)胞新陳代謝到機體睡眠-覺悟，從細(xì)胞增殖、凋亡到機體的生長發(fā)育，從生物體內(nèi)生化指標(biāo)到機體的行為活動等一系列生理活動，使生物體的生理活動呈現(xiàn)出約24 h周期的晝夜節(jié)律性變化以適應(yīng)外環(huán)境的變化。生物鐘系統(tǒng)由一系列生物鐘基因組成，目前已經(jīng)證實：生物體至少包括9個核心生物鐘基因2：period1(Per1)period2(Per2)，p

4、eriod3(Per3)CLOCK，cryptochrome1(CRY1)，cryptochrome2(CRY2)，BMAL1，casein kinase1 epsilon(CSNK1E)，timeless(TIM)。哺乳動物的生物鐘系統(tǒng)(節(jié)律中樞)位于下丘腦視上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)3，外界信號通過輸入通道傳到達(dá)SCN，在中樞系統(tǒng)產(chǎn)生晝夜節(jié)律性震蕩后通過輸出通道到達(dá)相應(yīng)靶器官，使機體的生理活動形成與外界環(huán)境相適應(yīng)的晝夜節(jié)律性改變。當(dāng)構(gòu)成生物鐘系統(tǒng)的核心生物鐘基因的表達(dá)量、表達(dá)節(jié)律及其振幅等改變會導(dǎo)致一系列病理改變及疾病，如晝夜節(jié)律消失，腫瘤的發(fā)生、記憶力

5、衰退，心血管疾病、精神障礙及藥物依賴性等。二、生物鐘Per1基因在腫瘤中的表達(dá)及晝夜節(jié)律在一定條件下細(xì)胞內(nèi)原癌基因被激活、表達(dá)增高，抑癌基因突變或缺失、表達(dá)下降或不表達(dá)，在二者表達(dá)失衡的根底上，細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)功能下降或缺失，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞增殖程序與凋亡程序的平衡被打破，致使細(xì)胞增殖、分化異常，形成腫瘤。Per1具有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期及促進DNA修復(fù)的作用，從而預(yù)示著Per1的表達(dá)異常與腫瘤的發(fā)生開展有著重要關(guān)系。既往的研究也證實了Per1表達(dá)異常會導(dǎo)致機體多種腫瘤的發(fā)生、開展。對Per1在各種腫瘤中的表達(dá)及晝夜節(jié)律的研究可在人體組織、動物及體外培養(yǎng)細(xì)胞中進展。由于在人體內(nèi)取材及倫理的限制，所

6、以臨床實驗多是在腫瘤行手術(shù)切除時取局部腫瘤組織及瘤周正常組織作為標(biāo)本進展研究，實驗方法多項選擇用免疫組化、蛋白質(zhì)印跡(western blot)及RT-PCR等，因為條件的限制，故臨床上所得到多是某一時間點的Per1的表達(dá)量，而不是Per1表達(dá)的晝夜節(jié)律變化規(guī)律。為了研究Per1表達(dá)的晝夜節(jié)律變化規(guī)律，可采用細(xì)胞培養(yǎng)或在動物體內(nèi)建立的腫瘤模型進展研究，因動物模型可根據(jù)需要改變外界環(huán)境從而更接近人體內(nèi)腫瘤所處的內(nèi)環(huán)境，故目前對Per1基因表達(dá)晝夜節(jié)律變化規(guī)律的研究多數(shù)在動物模型上進展，而利用體外細(xì)胞進展實驗的還比擬少。2.1臨床研究 有人通過對慢性期(CP)、加速期(AP)及急變期(BP)、慢性

7、髓細(xì)胞樣白血病(CML)的骨髓取樣行RT-PCR檢測，結(jié)果顯示Per1的表達(dá)在CML中較正常組織中下降，且隨著CP、AP及BP期的變化，Per1的表達(dá)量呈遞減趨勢。Gery將人非小細(xì)胞肺癌癌癥組織及癌周正常組織進展western blot及RT-PCR檢測，二者比照發(fā)現(xiàn)Per1在癌癥組織中的表達(dá)較正常組織中降低。Sato等將在12001300獲得的胰腺癌腫瘤組織進展免疫組化染色發(fā)現(xiàn)：Per1表達(dá)的百分細(xì)胞比及表達(dá)強度均較正常組織中升高。將在12001400獲得的腦膠質(zhì)瘤腫瘤組織、瘤周正常組織及在10501430獲得口腔頰粘膜鱗狀細(xì)胞癌的癌癥組織和癌周正常組織進展免疫組化染色及RT-PCR檢測發(fā)

8、現(xiàn)Per1在腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤及口腔頰粘膜鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)均較癌周正常組織中降低，且Per1的表達(dá)量隨腦膠質(zhì)瘤的惡性程度增加表達(dá)量進一步降低，與口腔頰粘膜鱗狀細(xì)胞癌分期及有無轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，與患者性別、年齡及病理分級無明顯相關(guān)性。Per1在結(jié)腸癌中的表達(dá)與癌細(xì)胞的分化程度有關(guān)，Krugluger將于09001200從結(jié)腸癌手術(shù)患者體內(nèi)獲得的癌癥組織及癌周正常組織進展RT-PCR檢測，結(jié)果證實在未分化癌中Per1表達(dá)較正常組織顯著下降，而在分化癌中下降不顯著5。2.2動物 在以12 h12 h光照/黑暗(L/D)條件下以人體頰鱗癌及乳腺癌癌細(xì)胞建立的小鼠頰癌及乳腺癌模型中，Per1的表達(dá)均遵循余弦定律

9、，均以24 h為晝夜節(jié)律周期。其中Per1在口腔頰鱗癌中表達(dá)的峰值發(fā)生在19.48 HALO(hours after light onset)，谷值發(fā)生在7.64 HALO，而Per1在小鼠乳腺癌中的表達(dá)峰值約為11HALO，谷值約為22 HALO，如將最低表達(dá)量設(shè)為單位1，Per1表達(dá)相的振幅為2.5。Per1在腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤中呈嚴(yán)格的周期性節(jié)律性表達(dá)。在以12h：12hL/D實驗條件下建立的小鼠腦膠質(zhì)瘤模型動物實驗中，腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中per1的表達(dá)量較正常腦細(xì)胞中減少，振幅降低，周期縮短。在小鼠腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中Per1表達(dá)的波動周期縮短為12 h，在一天中Per1表達(dá)量在ZT(Zeitgeber

10、 time)4，ZT16降到谷值，在ZT12，ZT24升至峰值。三、生物鐘Per1基因在正常組織中的表達(dá)及晝夜節(jié)律目前已有的研究說明，SCN作為哺乳動物的近日節(jié)律中樞在對生物體的晝夜節(jié)律及相關(guān)生理活動的調(diào)節(jié)及控制中起著至關(guān)重要的作用。Per1基因作為核心生物鐘基因，不僅在SCN中表達(dá)，在腦組織的其他部位及機體周圍組織中也有表達(dá)，如在腦膠質(zhì)細(xì)胞、口腔、心、肝、腎、肺、乳腺、子宮及胃腸道等均有表達(dá)，起著調(diào)節(jié)機體諸如血壓、體溫、內(nèi)分泌、進食等生理活動的作用。四、對生物鐘Per1基因表達(dá)晝夜節(jié)律的研究意義由于證明Per1表達(dá)異?？梢砸饳C體的一系列病理改變，導(dǎo)致器官功能障礙，從而導(dǎo)致機體疾病，在不久的

11、將降臨床上有望根據(jù)測定機體內(nèi)Per1的表達(dá)量及晝夜節(jié)律表達(dá)規(guī)律的改變，到達(dá)早期診斷疾病的作用，調(diào)整體內(nèi)相應(yīng)器官內(nèi)Per1的表達(dá)，從而到達(dá)治療疾病，改善疾病預(yù)后等作用，如改善患者的藥物依賴作用，治療精神疾病、心血管疾病等。由此我們可以得出，對Per1在正常組織及腫瘤組織中的表達(dá)規(guī)律和機制的研究，有利于明確腫瘤的發(fā)生開展機制，為腫瘤的預(yù)防、診斷和治療提供一條新思路。參考文獻：1Hara Y，Onishi Y，Oishi K，et al.Molecular characterization of Mybbp1a as a co-repressor on the Period2 promoterJ.N

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