外周神經系統(tǒng)藥理介紹第五章傳出神經系統(tǒng)藥理概論

1、1外周神經系統(tǒng)藥理介紹第五章 傳出神經系統(tǒng)藥理概論2神經系統(tǒng)中樞神經周圍神經中樞神經抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等中樞興奮藥：咖啡因等傳出神經系統(tǒng)藥傳入神經：局麻藥傳出神經：感受器 中樞神經 效 應 器傳入神經傳出神經局麻藥傳出藥物 交感副交感 運動神經3第一節(jié) 傳出神經系統(tǒng)的結構與功能目前將周圍神經分自主神經非自主神經：運動神經副交感神經交感神經傳入神經4一、傳出神經的解剖分類 傳出神經分類模式圖 Ach:乙酰膽堿 NA:去甲腎腺素5二、傳出神經突觸的超微結構一、膨體1、膨體含義：交感神經末梢分為許多細微的神經分支，其分支都有連續(xù)的膨脹部分，呈稀疏串珠狀，稱為膨體(varicosity)。2、膨體數量

2、作用：每個神經元約有3萬個膨體。膨體內有線粒體,每一個膨體內約有1000 個囊泡,囊泡內可合成遞質,貯存遞質。67二、突觸：1、含義：節(jié)前纖維與次一級神經元的連接；神經末梢與效應器的連接部分。突觸是傳出神經系統(tǒng)完成傳遞信息的重要結構。2、組成：由突觸前膜、突觸間隙、突觸后膜三部分組成81）突觸前膜：神經末梢靠近間隙的細胞膜稱突觸前膜，前膜是神經遞質合成、貯存、釋放的部位，前膜存在受體。2）突觸后膜: 效應器或次一級神經元靠近的細胞膜稱突觸后膜,后膜上有與遞質相結合受體。93）突觸間隙(synaptic cleft): 前膜與后膜間的空隙，間隙寬約有151000nm,間隙內存在有遞質及滅活遞質的

3、酶。 10第二節(jié) 傳出神經系統(tǒng)的遞質與受體遞質(transmitter):當神經沖動到達末梢時,從末梢釋放的一種化學傳遞物稱為遞質.遞質傳遞神經的沖動和信號,與受體結合產生效應。遞質是由神經末梢膨體內合成、貯存、前膜釋放，釋放的遞質與受體結合產生效應，或被酶所滅活。 11一.傳出神經按遞質的分類 乙酰膽堿(Ach)去甲腎上腺素(NA)傳出神經系統(tǒng)遞質12根據神經末梢所釋放的遞質不同，將傳出神經分為膽堿能神經去甲腎上腺素能神經。 1.膽堿能神經:當神經興奮時,其末梢釋放乙酰膽堿的稱之 包括運動神經等.2.去甲腎上腺素能神經:當神經興奮時,其末梢釋放去甲腎 上腺素(NA)的稱之. 包括交感神經節(jié)后

4、纖維等.131、膽堿能神經(cholinergic nerve)：興奮時神經末梢能釋放Ach的神經。(1) 全部交感和副交感神經節(jié)前纖維；(2) 全部副交感神經節(jié)后纖維；(3) 運動神經；(4) 極少數交感神經節(jié)后纖維：汗腺、腎上腺 髓質。142、去甲腎上腺素能神經興奮時神經末梢能釋放NA的神經。包括：絕大部分交感神經節(jié)后纖維15二、遞質的合成、釋放和消除(一)去甲腎上腺素 的合成 囊泡胞漿酪氨酸多巴胺-羥化酶多巴脫羧酶多巴多巴胺酪氨酸羥化酶NAAd苯乙胺-N-甲基轉移酶16的貯存NA與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結合,貯存于囊泡中，一個囊泡內約含有10000分子的NA。17的釋放(1) 胞裂外排(e

5、xocytosis)：當神經沖動到達末梢時，Ca2+進入末梢，Ca2+降低胞漿粘稠度，促進囊泡向前膜移動，囊泡與前膜融合，形成裂孔，NA排入突觸間隙。18(2) 量子化釋放(quantal release)：每一個“量子”相當一個囊泡的釋放量，一個“量子”釋放不引起動作電位，數百個“量子”釋放才引起動作電位的產生及效應。(3) 從囊泡中溢出、置換出NA。19的消失(1) 攝取(uptake) 攝取-1 (uptake-1)或神經攝取(neuroal up-take)或攝取貯存型。釋放到間隙的NA約有7590%被神經末梢攝取到囊泡內貯存重新利用。主動轉運機制。 20攝取-2 (uptake-2)

6、或非神經組織攝?。╪on- neuroal up-take)或攝取代謝型。心肌、血管、腸道平滑肌攝取NA,攝取的NA很快被COMT和MAO代謝。21(2).滅活 攝取-1的NA，部分末進入囊泡可被胞質中的線粒體膜上的單胺氧化酶(mono-anine ox-dase,MAO)破壞。攝取-2的NA被細胞內的兒茶酚氧位甲基轉移酶(actechol-O-ethyltransferease,COMT)和MAO所破壞。(3).釋放的NA與突觸后膜的受體結合產生效應。2223(二) 乙酰膽堿（Ach）的生物合成、貯存、釋放及消失過程的合成24的貯存Ach合成后進入囊泡，與囊泡內的ATP及蛋白結合，貯存于囊泡

7、中。每一個囊泡內約含100050000分子的Ach。25的釋放胞裂外排和量子化釋放。的消失Ach釋放到間隙后，被間隙內的乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AchE)所水解。每一分子的AchE 1min內可水解105分子Ach。26三、傳出神經系統(tǒng)的受體(一）、受體命名 根據遞質選擇性與受體結合的不同而命名。1、膽堿受體(acetylcholine receptor)：能選擇性與Ach相結合的受體。2、腎上腺素受體(adrenoceptor) ：能選擇性與NA、AD相結合的受體。27(二)、受體分型1、膽堿受體(1) M 膽堿受體(毒蕈堿受體，Muscarine recep

8、tor,M受體)用藥理學方法,以配體對不同組織M受體相對親和力不同,將M受體分為五種亞型,稱為M1、M2、M3、M4、M5。而用分子生物基因技術發(fā)現M受體也有五種亞型，分別用m1、m2、m3、m4、m5命名。這兩種亞型M受體的分布、效應基本相對應。 28M1：中樞皮質、海馬：中樞興奮。 突觸前膜：激動時抑制Ach釋放。 神經節(jié)：神經節(jié)除極化。 胃粘膜壁細胞：胃酸分泌；胃腸活動。 瞳孔括約肌、睫狀肌。M2：中樞、突觸前膜:激動時抑制Ach釋放。 心臟：竇房結、心房，房室結、心室， 激動時抑制。29M3: 外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加 胃腸平滑肌、支氣管平滑肌、膀胱逼尿 肌興奮收縮。 血管平滑肌

9、擴張 中樞抑制M4: 外分泌腺、平滑肌、中樞神經M5: 中樞神經30M受體小結M受體：心臟：抑制，四負。腺體：汗腺、唾液腺、胃腺、呼吸道腺。 分泌增加。眼睛：瞳孔、睫狀肌收縮。胃腸平滑?。号d奮時收縮，蠕動增加，括約肌 松弛。膀胱逼尿?。号d奮時收縮，蠕動增加，括約肌 松弛。支氣管平滑?。号d奮時收縮。31(2) N 膽堿受體（煙堿受體，Nicotine receptor)N1(NN)受體：神經節(jié)N受體N2(NM)受體：骨骼肌神經肌肉接頭N受體 322、腎上腺素受體(1) 受體1 受體：皮膚、粘膜血管，內臟血管， 1受體激動時血管收縮。冠狀血管收縮。胃腸平滑肌松弛。33 突觸前膜：激動時負反饋抑制N

10、A的釋放。 2受體 突觸后膜（20%）:皮膚、粘膜血管收縮， 胃、腸平滑肌松弛,脂肪分解。 34(2) 受體1受體：心臟， 1受體激動時心臟興奮性增加，心收縮力加強，傳導加快，心率加快，心輸出量增加。352受體：支氣管平滑肌、冠狀血管、骨骼肌血管的2受體激動時均表現為擴張。骨骼肌收縮。 糖原分解、糖異生、脂肪分解。36突觸前膜受體：激動時促進NA釋放。中樞受體：激動時交感神經活性增加。373、多巴胺受體（DA)(1)中樞DA(2)外周DA：腸系膜血管、腎血管、冠狀血管擴張。38受體分型 M膽堿受體亞型五種亞型：M1、M2、M3、M4、M5 乙酰膽堿受體 分布于心血管、腺體、眼、胃腸、支氣管等

11、傳出 N膽堿受體亞型 N1受體：分布于神經節(jié)等神經 N2受體：分布于骨骼肌受體 受體又分為 1分布于皮膚粘膜、內臟血管等 2分布于突觸前膜 腎上腺素受體 受體又分為 1分布于心臟 2分布于骨骼肌血管、支氣管 3分布于脂肪3940（三）、受體反應的分子機制 遞質、藥物與受體結合后，如何產生物效應，至今了解較少。目前認為存在幾種偶聯(lián)方式。1、受體與離子通道的偶聯(lián) N2受體屬于配體門控離子通道受體。N2受體是一種脂蛋白，分子量為25萬，由4種5個亞基組成，包括兩個亞基，分子量為40,000；一個亞基，分子量為50,000；一個亞基，分子量為57,000和一個亞基，其排列方式是：。41這5個亞基均貫穿

12、細胞膜，圍繞成圓筒狀，中間形成離子通道，在兩個亞基上各有一個Ach結合位點，當Ach與亞基結合后，促使門控離子通道開放，胞外Na+、Ca2+進入胞內，產生動作電位，導致肌肉收縮。42 圖5-5 N2煙堿受體5個亞基各含約450個氨基酸，此5個肽鏈形成一個跨膜的環(huán)，在細胞內固定于細胞骨架上，每一肽鏈跨膜4次，N 端和C端都位于胞外部(如亞單位剖面所示)。肽鏈在胞外被糖基化，在胞內被磷酸化，導致受體脫敏，2個單位各有一個Ach結合點，兩者都結合1分子Ach后，鈉離子通道開放，細胞除極興奮。432、受體與酶的偶聯(lián)(1) M受體與G-蛋白（鳥苷酸結合調節(jié)蛋白）偶聯(lián)M受體激動后，通過G-蛋白 激活 磷脂

13、酶C(phospha- Lipase C) 增加 三磷酸肌醇(IP3)和二?；视?DAG )的形成 產生 一系列的生物效應。44磷脂酰肌醇系統(tǒng)45 G-蛋白位于細胞膜內側，由、 三個亞單位組成的三聚體。 興奮性G-蛋白(Gs)：激活腺苷酸環(huán)化酶(AC) ， 使cAMP增加。 G-蛋白 抑制性G-蛋白(Gi)：抑制AC,使cAMP減少。 M受體激動時，抑制AC，激活K+通道而抑制Ca2+通道產生效 應。 46(2) 1受體與興奮性G-蛋白(Gs)偶聯(lián)1受體，通過Gs激活磷脂酶C，增加第二信使IP3和DGA的形成，而產生作用。(3)2受體與抑制性G-蛋白(Gi)偶聯(lián)2受體，通過Gi抑制腺苷酸環(huán)化

14、酶，使cAMP減少而產生作用。47(4) 2受體與(Gs) 偶聯(lián)2受體，通過Gs激活激活腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP增加，而產生作用。48 細胞間的信息傳遞有許多信息分子參與。細胞外的信息分子，將信息從某一細胞傳遞至另一細胞，即為第一信使，包括神經遞質、激素、細胞因子等；細胞內的信息分子，即為第二信使，包括cAMP、IP3、Ca2+、DG等，則承擔將細胞接受的外來信息轉導至細胞內，最終引起相應的生物效應，其信息傳遞過程一般為：第一信使 受體 第二信使 效應蛋白質 生物效應 49第三節(jié) 傳出神經受體的生物效應及機制50一、傳出神經的生理效應 去甲腎上腺素能神經興奮 膽堿能神經興奮心臟： 興奮 抑制血

15、管： 收縮 擴張胃腸平滑肌： 舒張 收縮支氣管平滑?。?舒張 收縮膀胱逼尿肌： 舒張 收縮瞳孔： 散大 縮小唾液： 稠 稀汗腺： 手心腳心分泌 全身分泌骨骼?。?收縮(2受體) 收縮51二、 傳出神經遞質效應的分子機制第四節(jié) 傳出神經系統(tǒng)藥物的作用方式和分類52一、藥物作用方式（一）作用于受體1.藥物直接與膽堿受體或腎上腺素受體結合，產生的效應與神經末梢釋放遞質的效應相似，稱為激動藥。2.藥物與受體結合后不產生或較少產生擬似遞質的作用，并妨礙遞質與受體結合，從而 產生遞質相反的作用，稱為阻斷藥或拮抗藥。53(二)影響遞質1.影響遞質釋放促進遞質釋放如麻黃素，間羥胺等。抑制遞質釋放如可樂定，碳酸鋰等。2.影響遞質轉運和貯存：如利舍平，去甲丙咪嗪等。3.影響遞質的轉化： 如AchE抑制藥：新斯的明，有機磷酸酯類等。54二、分類擬似