分析課程XXXX級(jí)4創(chuàng)新藥物研發(fā)設(shè)計(jì)模式XXXX

1、創(chuàng)新藥物研發(fā)設(shè)計(jì)模式1New Drugs 新藥系指我國(guó)未生產(chǎn)過(guò)的藥品。按審批管理的要求，新藥分為中藥、化學(xué)藥品和生物藥品（新藥審批辦法）新化學(xué)實(shí)體 NCE new chemical entities 首次成為藥品的新化學(xué)結(jié)構(gòu)26-12 Years Basic ResearchProductGoalsHypothesis GenerationCandidate DevelopmentCommercializationPhase IIISubmitGlobal LaunchGlobal OptimizationPrototypeDesignOrDiscoveryPre-Clinical Studi

2、esPhase IAPhase IB/II創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)程3新藥研發(fā)過(guò)程1、制定研究計(jì)劃，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案并實(shí)施之，獲得 潛在NCE2、臨床前研究，獲得 IND（investigational new drug）3、臨床試驗(yàn)（或臨床驗(yàn)證），獲得 NDA（new drug approval）4、上市后研究4新藥研發(fā)特點(diǎn) 投資高 周期長(zhǎng) 風(fēng)險(xiǎn)高 回報(bào)高56發(fā)現(xiàn)I 期II 期III 期IV 期政府審批臨床前研究臨床試驗(yàn)平均約15年78AtorvastatinSimvastatinLansoprazoleErythropoietinOlanzapineErythropoietinSertralineCele

3、coxibGabapentinEsomeprazole 9醫(yī)藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題新藥開(kāi)發(fā)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題藥物研發(fā)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題行政保護(hù)商標(biāo)新藥保護(hù)專利行政保護(hù)和新藥保護(hù)，是特定發(fā)展階段的特殊規(guī)定，將逐步取消今后醫(yī)藥行業(yè)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題將突出表現(xiàn)在專利方面10醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)明專利分類 醫(yī)藥專利疾病診斷和治療方法 制備方法 活性物質(zhì)（藥物化合物）醫(yī)藥用途藥物組合物(制劑) .醫(yī)療器械 如雙氫青蒿素的制備方法 如“以青蒿素為原料的抗瘧疾制劑”如“青蒿素”如“全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng) ”如“用青蒿素治療瘧疾”如“用拉米夫定制備抗艾滋病藥物“我國(guó)現(xiàn)行專利法保護(hù)的類別我國(guó)現(xiàn)行專利法尚不保護(hù)的類別11Me-too

4、藥物的定義Metoo藥“沿用”了創(chuàng)新藥物的研發(fā)思路、作用機(jī)理和作用靶點(diǎn)，卻在化學(xué)結(jié)構(gòu)上進(jìn)行了一定的創(chuàng)新，規(guī)避了專利侵權(quán)。利用已知藥物的作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系的研究成果，在分析已知藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成該藥物的衍生物、結(jié)構(gòu)類似物和結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物，并通過(guò)系統(tǒng)的藥理學(xué)研究，所產(chǎn)生的新藥與已知藥物比較，具有活性高或活性類似等特點(diǎn)的新藥稱為“模仿(metoo)藥”，有別于完全照抄他人化學(xué)結(jié)構(gòu)的“仿制藥”。模仿性創(chuàng)新是多數(shù)企業(yè)在發(fā)展初期或創(chuàng)新能力較弱時(shí)的合理選擇。12臨床研究的內(nèi)容與階段（ICH E8）研究類型目標(biāo)設(shè)計(jì)進(jìn)行分析報(bào)告人體藥代動(dòng)力學(xué)和藥理學(xué)開(kāi)發(fā)階段時(shí)間單個(gè)研究治療應(yīng)用療效確證療效探索II

5、IIIIIV13國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)ChallengeFollow the international standards?Impact on National and International Applications?Possibilities to shorten the timeline for clinical trial application?No demand on approval of clinical trial?Concerns on the ethnical difference, validity of data & bridging study?Risk and

6、beneficial on early international clinical trial?Increase communication between western and eastern investigator,industry,scientist,agencyshare exiperience and ideasLearn more science and managementImprove our knowledge on new drug developmentFor Chinese patients: the possible benefit on new and ear

7、lier treatment!14人力資源有限是許多亞洲國(guó)家藥監(jiān)部門面臨的困境，必須通過(guò)合作來(lái)最大利用現(xiàn)有資源類似的人群特點(diǎn)及歷史文化使得亞洲國(guó)家有可能進(jìn)行合作 亞洲國(guó)家的合作正在開(kāi)始1516以臨床為導(dǎo)向的臨床開(kāi)發(fā)模式“以終為始”的思維方式和行為導(dǎo)向 希望獲得一份什么樣的說(shuō)明書(shū)？根據(jù)臨床存在的未滿足的需要，確定“目標(biāo)產(chǎn)品特征（TPP)”圍繞產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目標(biāo)進(jìn)行的一系列研究為進(jìn)入不同的研究階段提供支持性數(shù)據(jù)17適應(yīng)癥轉(zhuǎn)移性乳腺癌和結(jié)直腸癌目標(biāo)病人人群轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療;蒽環(huán)霉素和紫杉類藥物治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效-主要臨床終點(diǎn)指標(biāo) 結(jié)直腸癌 無(wú)進(jìn)展生存期增加 25 % 乳腺癌 緩解率20%療效-次

8、要臨床終點(diǎn)指標(biāo)結(jié)直腸癌緩解率, 總生存期乳腺癌 進(jìn)展時(shí)間療效-生活質(zhì)量與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療相比無(wú)顯著降低目標(biāo)產(chǎn)品特征 (Target Product Profile, TPP)18安全性（非臨床） 無(wú)與作用機(jī)理無(wú)關(guān)的毒性作用安全性（臨床）和耐受性 (1) Safety (1) (2) It is problematic if people feeldrug (2) as safe as (1)風(fēng)險(xiǎn),效益以及風(fēng)險(xiǎn)/效益的平衡(1)安全性 差有效性 差21細(xì)分臨床研究階段與關(guān)鍵決策點(diǎn)22對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化來(lái)幫助決策23利用技術(shù)手段早期預(yù)測(cè)，降低后期開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)廣泛性生物標(biāo)記物計(jì)劃 依據(jù)生物標(biāo)記物開(kāi)發(fā)診斷測(cè)試產(chǎn)品

9、將使藥廠從失敗的臨床試驗(yàn)中挖掘出有用的數(shù)據(jù)，從而重新向監(jiān)管部門提出申請(qǐng)，將新藥另行開(kāi)發(fā)用以治療小部分患者群，將失敗轉(zhuǎn)化為未來(lái)的成功。24應(yīng)用生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)療效，降低后期失敗風(fēng)險(xiǎn) 問(wèn)題結(jié)果Does it hit the target in man ?Proof of Mechanism (PoM)e.g. enzyme inhibition, receptor blockadeDoes it have an effect on the disease phenotype?Proof of Principle (PoP) e.g.Increased cell death markers (apo

10、ptotic markers)Does this result in a beneficial clinical effect?Proof of Concept (PoC) e.g. Tumour size reductionGo/No goGo/No GoGo/No Go25IntroductionSimulation more than just PK/PDSimulate range of outcomes in Phase 3Simulate to investigate sensitivities to key assumptionsSimulate to assess feasib

11、ility of trial conduct基于模型的藥物研發(fā)（model based drug development） Broad Perspective26Simulations not intended to replace clinical dataConducting Phase 3 always appropriateSimulation helps aid in design of trial by presenting possible outcome scenariosSimulation Broad Perspective27How to do modeling and

12、simulationPlaceboActive comparatorTest dose 1Test dose 2.Efficacy and safety response (Binary, categorical or continuous variables)InputOutput(1) Disease progression model(2) Placebo effect model(3) Drug effect model Population PK/PD model to connect the input (different treatments) and output (effi

13、cacy and safety response) of the system of the clinical study28Some real-world experience - Individual observation Population prediction (based on 70 kg typical body weight) Time, hrsTime, hrs X mg/day2X mg/dayDBP, mmHgDBP, mmHg Population prediction of the drug effect time profile ( PD)29Bayesian C

14、linical Trial SimulationBayesian Clinical Trial Simulation (BCTS)Each parameter is not fixed but sampled from the prior distribution from the elicitationParameters assumed to be independentIn-house development of simulation program (R)30自適應(yīng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) (Adaptive Design)31臨床開(kāi)發(fā)模式轉(zhuǎn)變32國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥主要類型仿制國(guó)外尚未上市在研新藥在現(xiàn)有

15、藥物基礎(chǔ)的化合物改構(gòu)中藥、植物藥的提取單體改劑型品種全新化合物占極少數(shù)自主創(chuàng)新研發(fā)臨床開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)尚不足33 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目標(biāo)不清晰缺乏對(duì)臨床實(shí)際需求的充分調(diào)研，無(wú)明確臨床定位：治療用藥或輔助用藥？單藥或聯(lián)合？缺乏對(duì)產(chǎn)品臨床價(jià)值的評(píng)估：是否相對(duì)現(xiàn)有治療具有優(yōu)勢(shì)？34例：某植物中提取的單體化合物，擬開(kāi)發(fā)為升白細(xì)胞藥理論依據(jù)：含有該單體的中藥少有用作升白藥物； 少有文獻(xiàn)報(bào)道該化合物具有升白藥理活性；實(shí)驗(yàn)依據(jù)：已經(jīng)完成的藥效學(xué)試驗(yàn)升白作用似有似無(wú)； 缺乏與目前臨床公認(rèn)升白藥物的對(duì)比； 潛在的過(guò)敏反應(yīng)可能是一安全性問(wèn)題； 半衰期非常短需要頻繁給藥；立項(xiàng)背景：因?yàn)橛谐墒斓奶崛〖夹g(shù)，所以想開(kāi)發(fā)成藥物；因?yàn)槠渌m應(yīng)

16、癥已被專利保護(hù)，所以選擇一個(gè)新適應(yīng)癥。35例：某靜脈改口服途徑二類創(chuàng)新藥,申報(bào)臨床現(xiàn)有靜脈用制劑存在的問(wèn)題：腎臟毒性大，需要預(yù)先水化治療。新劑型能否達(dá)到有效濃度？有效性是否下降？ 僅能達(dá)到靜脈小劑量給藥的濃度相對(duì)原有注射劑安全性是否有改善？ 腎臟毒性依然存在，消化道毒性有所增加臨床依從性是否能夠提高？ 仍需要預(yù)先的水化治療，仍需要聯(lián)合其他靜脈用藥改為口服是否很有必要？36機(jī)械套用法規(guī)要求的線性開(kāi)發(fā)模式依據(jù)法規(guī)要求依次進(jìn)行一項(xiàng)I、II、III期研究依據(jù)法規(guī)藥物注冊(cè)分類相應(yīng)的臨床研究要求進(jìn)行樣本量?jī)H考慮最低樣本量，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)考量缺乏發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、解決問(wèn)題的邏輯層次缺乏各專業(yè)數(shù)據(jù)之間的綜合分析37例：普通

17、注射劑改脂質(zhì)體、微球、乳劑 按照注冊(cè)分類5臨床研究要求設(shè)計(jì)，進(jìn)行簡(jiǎn)單的藥代或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)此類特殊劑型主要在于釋藥行為的改變，重點(diǎn)是否產(chǎn)生藥代行為的變化？藥代檢測(cè)方法的局限性使得藥代數(shù)據(jù)不能完全反映安全有效性改劑型的主要目的是否達(dá)到還需要臨床證實(shí)：降低毒性，提高療效？ 各個(gè)方面的對(duì)比研究是關(guān)鍵38例：改劑型改途徑品種：拓?fù)涮婵?、去氧氟尿苷口服制劑改靜脈注射劑 問(wèn)題：過(guò)去按四類新藥管理，現(xiàn)在按二類新藥管理，臨床該怎么做？國(guó)外已經(jīng)注射劑開(kāi)發(fā)，雖未上市，但有大量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，重復(fù)進(jìn)行的必要性不大重點(diǎn)在于分析已有的信息提示，合理設(shè)計(jì)39 例某化合物在臨床設(shè)計(jì)中對(duì)非臨床數(shù)據(jù)的應(yīng)用臨床前安全性發(fā)現(xiàn)-腎上腺胰

18、腺肝臟膽道系的非特異性改變-所有試驗(yàn)動(dòng)物明顯的高血壓-脈絡(luò)叢血管炎和腎小球硬化,也可能是高血壓作用的結(jié)果-大鼠中輕微的甲狀腺濾泡萎縮I期試驗(yàn)設(shè)計(jì)-血壓監(jiān)測(cè)-肌鈣蛋白/心肌酶譜的監(jiān)測(cè)-甲狀腺激素的檢查-腎功能的檢查40依據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行設(shè)計(jì)的慣性開(kāi)發(fā)模式依據(jù)以往批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品臨床設(shè)計(jì)依據(jù)國(guó)外開(kāi)發(fā)的品種臨床設(shè)計(jì)41例 某抗腫瘤藥，擬用于肺癌，完成期申報(bào)期問(wèn)題：期為單臂研究，單藥組客觀有效率僅2.6%，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療（NP方案）組46.9% ，是否可以看作是本藥具有協(xié)同作用？ 缺乏對(duì)照，無(wú)法肯定試驗(yàn)藥在聯(lián)合方案中的貢獻(xiàn)；歷史數(shù)據(jù)提示NP方案有效率可達(dá)到50%；本品作用機(jī)制尚不明確，與以往采用同樣設(shè)計(jì)品種

19、不完全相同劑型與國(guó)外在研產(chǎn)品有差別 建議暫緩進(jìn)行大樣本期研究，首先進(jìn)行小樣本對(duì)照的研究以獲得更大的有效性把握。困惑：循序漸進(jìn)式，還是大踏步式？42聯(lián)合用藥分組：AB A B 2A 2B 協(xié)同 AB 2A,2B 相加 AB A或B 拮抗 ABA或B Q值P(A+B)=PA+PB-PA*PB關(guān)鍵之一：AB劑量和A，B劑量一致43統(tǒng)計(jì)學(xué)原理在方案中的設(shè)計(jì)相對(duì)薄弱事后的亞組統(tǒng)計(jì)分析不能作為批準(zhǔn)注冊(cè)的依據(jù)44例：某抗腫瘤藥，擬用于肝癌，申報(bào)生產(chǎn)以6個(gè)月生存率為終點(diǎn)指標(biāo)-是否為可認(rèn)可終點(diǎn)指標(biāo)？以極低劑量為安慰劑對(duì)照-是否為可認(rèn)可對(duì)照？中、高劑量組獲得臨床生存延長(zhǎng)-是否有偏倚因素？?jī)山M初復(fù)治比例的不均衡-是

20、否影響生存結(jié)果？重新進(jìn)行亞組分析，亞組人群生存延長(zhǎng)-統(tǒng)計(jì)方法是否運(yùn)用得當(dāng)？所擬定適應(yīng)癥是否為得到驗(yàn)證人群？45臨床試驗(yàn)透明化案例一：隱瞞不利資料發(fā)表GlaxoSmithKline （GSK）隱瞞抗抑郁藥Paroxetine其抗抑郁作用增加青少年自殺危險(xiǎn)性的重要安全和療效信息所有抗抑郁藥中關(guān)于選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑（SSRIs）的資料都被隱瞞報(bào)告作者建議GSK“為了盡量減少潛在的對(duì)商業(yè)的任何負(fù)面影響，需有效地管理這些資料的傳播”2003年P(guān)aroxetine全球銷售額近49.7億美元 -CMAJ /46案例二：隱瞞上報(bào)相關(guān)研究資料2006年，2篇觀察性臨床研究指出抑肽酶（Aprotinin）可能存在嚴(yán)重安全性問(wèn)題FDA從Bayer公司獲得一些以前未上報(bào)的觀察性研究結(jié)果資料（30000/37000例）接受抑肽酶治療者增加死亡、腎衰、充血性心衰和卒中的危險(xiǎn)性與上報(bào)資料（RCT）完全不同 （1） （2）Hiatt WR. Observational studies of drug safety-aprotinin and the absence of transparency. N Engl J Med 2006, 355:2171-3. 4