妊娠期與新生兒合理用藥-PPT課件

1、妊娠期與新生兒合理用藥 一、概 況 隨著優(yōu)生優(yōu)育政策的實施、圍產醫(yī)學的發(fā)展與進步，孕婦與胎兒的死亡率明顯降低。但是，妊娠期間某些疾病必需藥物治療或預防，勢必造成對胎兒的不良影響。例如，60年代初，因服用沙立度胺（thalidomide，反應停）治療妊娠嘔吐而造成800010000名短肢畸形“海豹兒”降生，震驚世界，喚醒了人們對藥物至畸作用的高度重視，亦改變了“胎盤是胎兒的天然屏障”的假想。據國內外報道，1971年孕婦用藥率為97%，而我國孕產婦用藥率高達85%，所以如何合理用藥并保證母嬰安全至關重要。 圍產期藥理學正是研究圍產期內藥物與胎兒和新生兒的相互作用及其規(guī)律性。圍產期系指孕婦分娩前后的

2、一段時間。WHO將其規(guī)定為：從妊娠第28周到產后1周。妊娠前3個月是藥物致畸作用的敏感期，凡可能致畸的藥物此時應禁用。從妊娠第14周到胎兒出生后4周，有些藥物如四環(huán)素、氨基糖苷類、氯霉素、磺胺類、安定和鎮(zhèn)痛藥對胎兒和新生兒可能發(fā)生不良反應，亦應禁用或慎用。 二、妊娠期藥動學特點 1.藥物吸收采取口服途徑用藥，生物利用度（F）與其吸收有關，而妊娠期間胃酸分泌減少，胃排空時間延長，胃腸平滑肌張力減退，蠕動減慢，造成藥物吸收延緩，Tamx（血濃度達峰時間）延長，Camx（峰濃度）偏低。 2藥物分布 表觀分布容積 妊娠期婦女血容量增加3550%，血漿增加多于紅細胞增加，引起血液稀釋（生理性貧血），心輸

3、出量增加，體液總量平均增加8000ml，Vd增大。所以，一般說來孕婦的血藥濃度低于非妊娠期婦女。 藥物與蛋白結合妊娠期白蛋白減少，未與血漿蛋白結合（游離型）的藥物極易轉運至各房室，表觀分布容積增大；同時，在妊娠期許多蛋白結合部位被內分泌激素類物質占據，使妊娠期藥物蛋白結合率進一步降低，故游離部分比例增高，藥效增強，如地西泮、苯妥英鈉、苯巴比妥、水楊酸等。 3藥物代謝 妊娠期肝血流量的改變不大，然而肝微粒體酶活性有較大變化。由于此階段受高水平雌激素影響，膽汁淤積，藥物消除變慢，即肝臟消除減慢。 4藥物的排泄隨著心搏量和腎血流量增加，腎臟負擔加重，小球濾過率增加50%，肌酐清除率（Clcr）亦增加

4、，特別是主要隨尿排出的藥物（如地高辛）。妊娠后期，仰臥時腎血流量的減少使腎排出的藥物作用延緩，尤其是合并高血壓者，腎功能受損，藥物排泄進一步減少，易在體內蓄積致毒副作用。 三、藥物在胎盤的轉運 在妊娠過程中：母體胎盤胎兒形成一個生物學和藥動學的單位。胎盤對藥物起重要傳送作用。 1胎盤的結構特點與功能 胎兒與母血不直接流通，由胎盤絨毛膜板相隔，有轉運、代謝和內分泌功能，并具有生物膜特性，所以有很多藥物可通過胎盤屏障進入胎兒體內。藥物在胎盤的運輸部位是血管合體膜（vasculo-syncitical-membrane，VSM），隨妊娠期的延長，膜厚度減小，到后期僅為妊娠產早期的10%。 有些藥物如

5、巴比妥、阿托品、抗生素、維生素等經1-8分鐘即可到達胎兒體內，并可與母體血運達平衡，如：阿托品1mg經6min可使胎兒心跳加快。 2胎盤的運輸方式 (1)擴散作用 脂溶性高、分子量低于250的中性分子和Na+、K+可通過胎盤。 (2)主動轉運 如氨基酸、水溶性維生素、鈣、鎂等，此時胎兒血中的藥物濃度高于母血。 (3)胞飲作用： 藥物通過合體細胞吞噬作用進入胎體，如蛋白質、病毒及抗體等。 (4)通過膜孔或細胞裂隙是少見的轉運方式。胎盤小孔與胃腸道及血腦屏障小孔相似。凡分子量小于100的藥物可以通過。 3影響藥物通過胎盤的因素 胎盤對藥物轉運的程度和速度受以下因素影響。 (1)藥物脂溶性 脂溶性高

6、的藥物易經胎盤擴散到胎兒血循環(huán)。如安替比林、硫噴妥鈉能很快地以擴散形式通過胎盤。反之，如非脂溶性藥物通過胎盤速度很慢，如肝素等。 (2)藥物分子量大小 小分子藥物比大分子藥物擴散速度快。分子量200500的藥物易通過胎盤，分子量7001000的如多肽及蛋白質等則穿過較慢。 (3)藥物的解離程度 離子化程度低的藥物經胎盤滲透較快，如Na+、K+、Cl。 (4)與蛋白的結合力 藥物與蛋白的結合力與通過胎盤的數量成反比。既藥物與蛋白結合后分子量越大越不易通過胎盤。 (5)胎盤血流量胎盤血流量對藥物經胎盤的轉運有明顯的影響，妊娠期婦女患感染性疾病、合并糖尿病、心臟病，妊娠高血壓等，可破壞胎盤屏障，使胎

7、盤的滲透及轉運發(fā)生變化，可使一些原本不易通過胎盤屏障的藥物變得易通過。四胎兒的藥動學特點 胎盤不能作為自然屏障有效保護胎兒免受藥物的影響，大多數藥物可經胎盤進入胎兒體內，有些藥物經過代謝形成有害物質使胚胎死亡或畸形。 1胎兒的藥物吸收 藥物經胎盤轉運進入胎體內，并經羊膜進入羊水中，而羊水中蛋白質的數量僅為母體蛋白質的1/10至1/20，故藥物多以游離形式存在。妊娠12周后，藥物可被胎兒吞飲進入胃腸道而吸收到血液循環(huán)，其代謝產物經胎尿排出后再次被胎兒吞飲，如此循環(huán)即形成羊水腸道循環(huán)。 2胎兒的藥物分布 血循環(huán)量對胎兒體內的藥物分布有很大影響。由于胎兒的肝、腦等器官血流量豐富，臍靜脈中的藥物約有6

8、080%進入肝臟，故肝內藥物濃度高。而妊娠中后期，1/32/3臍靜脈血繞過肝臟，經靜脈分流，大大增加了未經處理而具有活性的藥物到達心臟和中樞而產生毒性。 胎兒的血漿蛋白結合率明顯低于母體，故游離型藥物增加，導致毒性加大。 胎兒不同組織對藥物的攝取具有選擇性：卵巢、腎上腺、肝臟具有相當多的類脂質，對脂溶性藥物親和力大，可更多地吸收如安定、硫噴妥等；而胎兒的腦含較多的水分，腦磷脂相對較少，對脂溶性藥物親和力小。胎兒的血-腦屏障發(fā)育不完善，易造成藥物對中樞神經系統的毒性。 3胎兒的藥物代謝 胎兒藥物代謝的主要器官是肝臟。胎兒肝臟中酶的水平為成人的30-50%，故對藥物代謝能力較成人低。第一步反應過程

9、從妊娠3個月開始出現（此時胚胎器官已形成，胎兒肝細胞已開始發(fā)育），故妊娠前3個月任何藥物都可能對胎兒產生致畸作用；第二步反應是與葡萄糖醛酸結合形成苷類從尿中排出，但是，胎兒肝藥酶缺乏，對藥物代謝能力低，所以某些藥物在胎兒體內的濃度高于母體，如巴比妥、鎂鹽、維生素B、C等。此外，胎盤和腎上腺對甾體類和多環(huán)碳氫化合物也有代謝功能。胎兒的腎上腺比成年人相對大一些，具有高度活性的細胞色素P450，這種酶是胎兒肝臟中濃度的3倍。 4.胎兒的藥物排泄 妊娠1114周開始,胎兒的腎臟雖有排泄功能，但是因腎小球濾過率低，藥物及其降解產物排泄緩慢，尤其代謝后形成極性和水溶性大的物質較難通過胎盤屏障向母體轉運，而

10、在胎兒體內蓄積導致損害，沙立度胺（thalidomide）悲劇的發(fā)生就是形成的水溶性代謝物在胎體內蓄積的結果。 5胎兒藥物治療學 近年來臨床已證實有效的治療藥物如治療胎兒心律不齊的藥物，又如，對估計要早產的孕婦，妊娠期用腎上腺皮質類固醇促使胎兒肺提前成熟。用藥治療時，應選用經過胎盤轉運，但不經胎盤代謝、能保持藥效的藥物，如腎上腺皮質類固醇時宜選地塞米松。 五、妊娠期合理用藥的問題 孕婦罹患疾病，可影響子宮內的胚胎、胎兒。盡早治療有利于胎盤及胎兒的生長發(fā)育。因為對胎兒的胎盤損傷程度與用藥時的胎齡密切相關 。（一）常用藥物的致畸性 1.妊娠早期用藥 受精卵著床于子宮內膜前稱為著床前期，此期雖對藥物

11、高度敏感，若受藥物損害嚴重，可致早期流產，如受到部分損害，可有補償作用，不易有后遺作用，如曾短期服用少量藥物則不必擔憂。而受孕后312周（妊娠早期）是胚胎、和各器官處于高度分化、迅速發(fā)育的階段，藥物?？芍履承┫到y和器官畸形，可以說妊娠12周內是藥物致畸最敏感的時期。 (1)用藥與致畸關系畸形主要發(fā)生在器官形成初期即12周內，妊娠12個周后胎兒絕大多數器官已形成，藥物的致畸敏感性降低，但此時尚未分化完全的器官（生殖器）仍可受損。神經系統在整個妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，藥物對它的影響一直存在。除此之外，有些藥物的致畸作用，可能不表現在新生兒期，而是在若干年后才顯示出來。例如，孕婦因孕期服用乙烯雌酚致

12、女嬰生殖器畸形即陰道癌，在青春期表現出來；孕早期乙醇日用量超過2g/Kg時先天性畸形發(fā)生率增加23倍；白消安、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、青霉胺、四環(huán)素、氯霉素、苯妥英鈉、華法林、丙戊酸鈉等被列為孕早期禁用藥。 (2)藥物對胎兒危害的分類標準1979年美國FDA依據動物試驗及臨床實踐對胎兒不良影響，將藥物分成A,B,C,D,X五類：A類：是最安全的一類，青霉素鈉。B類：動物實驗對胎仔有危害，但臨床資料未能證實，或動物實驗未發(fā)現有致畸作用，但無臨床驗證資料。如紅霉素、磺胺類、地高辛。C類：僅在動物實驗證實對胎仔有致畸或殺胚胎作用，人類缺乏研究資料。（如慶大霉素，氯霉素） D類：有一定臨床資料

13、表明對胎兒有危害，但治療孕婦疾病肯定有效、無替代藥物，效益遠大于危害（如苯妥英鈉，鏈霉素） X類：證實對胎兒有危害，是禁用藥物。2.中期與晚期用藥問題這一期對胎兒的致畸可能性減少，但此時牙齒、神經系統及女性生殖器仍在繼續(xù)發(fā)育，不良反應主要表現在這些器官（如四環(huán)素）。3.妊娠期用藥須知單藥有效則避免聯合用藥；盡量選用療效肯定的老藥，避用難以斷定對胎兒影響的新藥；小劑量開始，避免大劑量；早期勿用C類及D類藥物。 （二）煙酒與畸形 1.產生畸形的可能性與飲酒量成正比，死亡率高出17%。 酒精可損傷胎兒的循環(huán)系統，造成缺氧，損傷腦組織，其代謝產物乙醛具有致畸性。1978年，美國一項報告中指出：孕婦每天

14、飲酒量不可超過28g，否則會引起胎兒酒精綜合征（alcohol syndrome）:胎兒面容異常、嗜睡、震顫、肢體畸形，心臟畸形。2.吸煙：吸煙母親所產胎兒與不吸煙者相比體重平均降低170g，每天吸煙15支以上者，胎兒體重平均低300g。吸煙時，母體釋放兒茶酚胺，引起子宮血管收縮，致胎兒缺氧，且CO、氰化物對胎盤有直接損傷。 （三）化學物質致畸 1.有機物質：汽油可致胎兒大腦發(fā)育不全；生芽的土豆致無腦兒、脊柱裂胎兒。 2.金屬 3.霉菌毒素污染：黃曲霉菌毒素可致肝癌。4.遺傳因素：如G-6-PD缺乏癥 六、新生兒與藥物 （一）藥物的吸收 1.口服：新生兒胃酸水平低，吸收功能因藥物而不同。如：口

15、服氨芐青霉素新生兒比成人快1倍，但對苯巴比妥、核黃素、磺胺類則吸收慢。 2.肌注：新生兒臀部小，肌肉量少，吸收不充分。 3.皮膚粘膜薄：真皮層薄，體表面積與體重之比較成人大，因此皮膚吸收較快，特別是發(fā)炎或燙傷的皮膚。如：新霉素治療燙傷，可致聽力減退。4.靜脈注射：透皮靜脈吸收最好，但應控制速度。 （二）藥物分布 1.膜的通透性：新生兒血-腦屏障通透性強，故腦脊液血藥濃度比成人高。 2.蛋白結合率低，使游離藥物濃度升高，易導致中毒。如：苯妥英鈉在新生兒中游離占11%，而成人占7%。3.較高的細胞外液：新生兒體內水分占80%（成人占60%）；新生兒細胞外液占40%（成人20%）。故：新生兒細胞外液

16、中藥物濃度低，不易進入靶細胞。 （三）藥物代謝和排泄 1.肝臟微粒體酶發(fā)育不完全，故藥物代謝慢，游離型濃度高。如：給新生兒氯霉素100mg/d，可致Gray-syndrome（葡萄糖醛酸轉移酶缺乏）：呼吸、進食困難、腹脹、肌肉松弛，體重減輕，體溫低、灰色紫紺，24-48小時內即可死亡。2.腎小球濾過率低，腎小管重吸收功能低，對酸堿平衡調節(jié)功能較差。 七、藥物從乳汁中排泄 （一）乳汁轉運機制被動擴散 與藥物分子量大小、脂溶性、解離度、血漿和乳汁中濃度梯度以及乳腺血流量和乳汁中脂肪含量等因素有關。 （二）轉運到乳汁的藥物對嬰兒的影響 1.從母體血液排入乳汁中的藥量小于嬰兒當天的治療量，故一般無影響

17、。2.乳汁中藥物基本與母體藥物濃度一致，排藥量一般為母親用藥量的1%，一般對嬰兒無太大影響，但與嬰兒飲奶量和藥物酸堿性有關：乳汁pH=7，堿性藥物易轉運到乳汁，使其濃度高于母體幾倍，如嗎啡，故要注意成癮性藥物。 從乳汁中排泄足以影響嬰兒的藥物： 成癮性鎮(zhèn)痛藥，如嗎啡。 硫氧嘧啶類抗甲狀腺藥及放射性碘，可致嬰兒甲低。 抗凝血藥苯茚二酮因蛋白結合率低，故易進入乳汁，引起嬰兒嚴重的皮下出血，而肝素、華法林不易進入乳汁，故不屬于禁用之列。 抗生素：易引起嬰兒過敏及耐藥性。 母體缺乏VitB1時，乳汁對于嬰兒是有毒的，可致嬰兒呼吸中有丙酮酸的氣味，因為缺乏VitB1，碳水化合物氧化不完全，中間產物堆積。

18、 VitB1（硫胺素）在肝臟中與磷酸形成TPP（硫胺素焦磷酸酯），它是-酮酸氧化脫羧酶的輔酶。 八、新生兒用藥的特有反應 如上述新生兒的藥代動力學過程與大齡兒或大人有很大差別，用藥后可產生某些新生兒特有的反應。常見的有如下：（一）對藥物有超敏反應新生兒中樞神經系統尚未健全，對中樞神經系統的藥物敏感，用嗎啡可引起呼吸抑制；常規(guī)量的洋地黃即可出現中毒。對酸、堿和水、電解質平衡的調節(jié)能力差，過量的水楊酸鹽可致酸中毒，應用氯丙嗪易誘發(fā)麻痹性腸梗阻，使用糖皮質激素時間長即可誘發(fā)胰腺炎。 （二）藥物所致新生兒溶血、黃疽和核黃疽胎兒出生后23d出現生理性黃疽，大約2周自然消退。新生兒應用某些藥物可使血中游離

19、膽紅素升高，加重黃疸，甚或誘發(fā)膽紅素腦病或核黃疽。1.易引起新生兒溶血或黃疸的藥物 見表8。藥物引起黃疽或溶血的途徑可能有如下幾個方面：(1)溶血：紅細胞6磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏的新生兒發(fā)生溶血的機率高。此類新生兒應用水溶性維生素K、磺胺類、萘啶酸、呋喃唑酮和噻嗪類利尿藥后，因還原型輔酶缺乏，致紅細胞還原型谷胱甘肽水平低，因而紅細胞膜和血紅蛋白的硫基及含硫基的酶受上述藥物的氧化性損害所致。而新生兒維生素E缺乏也可使用維生素K制劑、磺胺類藥物后易導致溶血性貧血，而加重黃疽。 (2)影響肝細胞處理膽紅素的能力：膽紅素代謝過程中肝細胞膜上特異受體能攝取未結合膽紅素，并由載體蛋白將其轉運至內網質，在葡萄

20、糖醛酸轉移酶催化下與葡萄糖醛酸結合成結合型膽紅素。利福平競爭肝細胞膜特異受體，新生霉素有抑制葡萄糠醛酸轉移酶的作用，兩者均可使游離膽紅素增高。(3)增加膽紅素自腸道再吸收：應用減少腸蠕動的藥物或殺滅腸道菌群的藥物，一方面使膽紅素在腸內吸收量增多，另一方面使膽紅素不能正常地被正常菌群還原為尿膽原，結合膽紅素又被-葡萄糖醛酸酶水解，再吸收人血。另外肝功能損害用依托紅霉素）可引起處理膽紅素能力下降。這些均可造成血清膽紅素水平上升。 2.膽紅素腦病發(fā)病機理迄今對其發(fā)病機制未闡明，但是多數研究提示血清游離膽紅素升高或血腦屏障通透性降低與發(fā)病有關。因而能影響這兩個因素的藥物，有可能促使膽紅素腦病的發(fā)生。如

21、頭孢美唑、頭孢曲松鈉和頭孢哌酮鈉等藥物在體內竟爭白蛋白結合位點，可致血清游離膽紅素增高；又如靜脈滴注脂肪制劑，體內游離脂肪酸增多，而游離脂肪酸也有競爭白蛋自位點的能力，故對上述藥物在新生兒時期要慎用，最好選用無競爭力的藥物，如頭孢唑林、頭抱噻肟、頭孢唑肟以及頭孢他啶等較為安全；既往在試驗動物中發(fā)現有不少藥物具有和膽紅素競爭白蛋白的作用，但在臨床用藥的資料表明較肯定在體內有競爭能力的藥并不多。近年研究說明羧芐西林、異惡唑西林、哌拉西林鈉、萘夫西林等也無與膽紅素竟爭白蛋白的能力。Brodcrson曾提出氨芐西林快速推注可產生與白蛋白結合位點競爭性奪位作用，但有的學者不同意這一觀點。 此外快速滴注高

22、滲葡萄糖或碳酸氫鈉可使患者血漿滲透壓達到或超過345mmolL，而動物實驗表明此數值的血漿滲透壓可致膽紅素沉積于腦組織誘發(fā)膽紅素腦病。因此，臨床用藥常以5葡萄糖作為稀釋液。某些藥物孕婦用后可通過胎盤進人胎兒體內產生不同影響。有文章報道分娩時孕婦用地西伴，其娩出的新生兒膽紅素水平超過 205.2mol/L者達20，機理不清楚。硬膜外麻醉注射丁呱卡因者其娩出的新生兒膽紅素水平高，可能與該藥使紅細胞變形性低下，紅細胞膜破壞有關。孕婦應用頭孢噻啶、頭孢噻吩鈉、氨芐西林、異煙肼、利福平、苯妥英鈉等具有引起免疫性溶血的藥物，并產生IgG抗體，該抗體可經胎盤進人胎體內使胎兒紅細胞致敏，出生后新生兒，如也用相

23、同藥物則可能發(fā)生藥物免疫性溶血，使黃疽加深加重。 3.新生兒黃疸的藥物治療(1)酶誘導劑：因新生兒肝微粒酶僅為成人的1一2，故未結合的膽紅素不能有效地與葡萄糖醛酸結合，而致高膽紅素血癥。酶誘導劑可誘導肝細胞微粒體，增加葡萄糖醛酸轉移酶的合成，使未結合的膽紅素與葡萄糖醛酸的結合力增加。肝清除膽紅素的能力提高，其結果是血清游離膽紅素水平下降，一般須用藥23d才開始顯效。常用藥物為苯巴比妥和尼可剎米，單獨應用苯巴比妥療效比單用尼可剎米好，兩藥聯合應用可提高效果。苯巴比妥還可增加肝細胞內蛋白含量，使肝細胞膜的通透性提高，從而增加肝細胞膜攝取未結合膽紅素的能力。(2)抑制溶血過程 常用的藥物為潑尼松或氫

24、化可的松，但有人認為無效。用量如下：潑尼松25mg/次，23次d；氫化可的松1020mgd，靜滴。(3)減少膽紅素形成 近年發(fā)現錫原葉琳與膽紅素結構相似，能抑制微粒體血紅素加氧酶，降低血清膽紅素水平，用于新生兒ABO溶血也有效。用量如下：錫原卟啉 0.5molkg(相當于0.25ml/kg)一般用 1次。-球蛋白 lg/kg，68h內靜脈滴注。為減少游離的未結合膽紅素，還可輸注白蛋白。據研究imp的白蛋白可與10吧膽紅素聯結，因而用白蛋白可減輕游離未結合膽紅素對腦細胞損傷，預防核黃疽發(fā)生，但有的白蛋白制劑含防腐劑，而防腐劑本身就可能具奪位作用伯苯甲酸鈉人近來生產的白蛋白制劑中有不含防腐劑者，則無此弊病。用量：白蛋白1g/kg加1020ml葡萄糖滴注，心衰者禁用，如無白蛋白可用血漿25ml/次滴注，l2次d。 （三）高鐵血紅蛋白癥新生兒對導致高鐵血紅蛋白癥的藥物極敏感，其主要