第2章-抗微生物藥5廣譜抗生素

1、第十一章、抗微生物藥物六、四環(huán)素類抗生素 【來源和分類】 四環(huán)素類抗生素可分為天然品和半合成品。前者由不同的鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取獲得，包括四環(huán)素、土霉素、金霉素和去甲金霉素，金霉素由金色鏈絲菌產(chǎn)生，四環(huán)素由黑白鏈絲菌產(chǎn)生，土霉素由龜裂鏈絲菌產(chǎn)生。半合成衍生物如美他環(huán)素（甲烯土霉素）、多西環(huán)素（強力霉素、脫氧土霉素）和米諾環(huán)素（二甲胺四環(huán)素）等。分 類 天然 : 四環(huán)素（tetracycline） 4次/d 土霉素（terramycin） 4次/d 金霉素（aureomycin） 外用 地美環(huán)素（demeclocycline，去甲金霉素） 4次/d 半合成 : 多西環(huán)素（doxycycline，

2、強力霉素） 12次/d 米諾環(huán)素（minocycline，二甲胺四環(huán)素） 2次/d 美他環(huán)素（metacycline，甲烯土霉素） 2次/d【結(jié)構(gòu)與性狀】 四環(huán)素類均含有菲環(huán)結(jié)構(gòu)母核，僅是5、6、7上取代基團不同，是一類堿性化合物。常用其鹽酸鹽，黃色或淡黃色結(jié)晶粉末，易溶于水，水溶液呈酸性，不穩(wěn)定，宜現(xiàn)用現(xiàn)配。遇光易變色，在堿性溶液中易被破壞。 【藥效學(xué)】 四環(huán)素類藥物為快效抑菌藥，對多種革蘭氏陽性和陰性菌及立克次體屬、支原體屬、支原體、螺旋體和某些原蟲等均有效，概括為陰陽二性、四體加一蟲，半合成四環(huán)素類對許多厭氧菌有良好作用。其抗菌作用的強弱次序為米諾環(huán)素多西環(huán)素金霉素四環(huán)素土霉素。本類藥物

3、對革蘭氏陽性菌的作用優(yōu)于革蘭氏陰性菌，但對革蘭氏陽性菌的作用不及青霉素，對革蘭氏陰性菌作用不及鏈霉素和氯霉素類藥物。另外產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌對本類藥物敏感性差異較大，本類藥物抗菌作用也不一致，如土霉素對綠膿桿菌、立克次氏體效力較佳，但對一般細(xì)菌不如四環(huán)素。 抗菌作用1、抗菌譜（廣譜） G+ 菌：鏈球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、 破傷風(fēng)、產(chǎn)氣桿菌 G- 菌：腦膜炎球、大腸桿、痢疾桿、肺炎桿、流 感桿、布氏桿菌 四 體：支、衣、立克次體、螺旋體 某些原蟲：阿米巴原蟲 無效：綠膿、傷寒、結(jié)核、真菌、病毒抗菌活性：米諾環(huán)素 多西環(huán)素 地美、美他 四 土【作用機理】 抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，能

4、特異地與核蛋白體30S亞基的A位結(jié)合，阻止氨基酸t(yī)RNA在A位上連接，而干擾菌體蛋白的合成，還可作用于蛋白質(zhì)合成終止階段，使已合成的蛋白質(zhì)不能從核蛋白體釋放出來，呈現(xiàn)抑菌作用。 本類藥物對細(xì)菌核哺乳動物核蛋白無選擇性，但與細(xì)菌胞漿膜上Mg2+結(jié)合形成阻止藥物流出的屏障，使藥物只進不出，在菌體積聚，呈現(xiàn)選擇性毒性。【耐藥性】 細(xì)菌對本類藥物可產(chǎn)生耐藥性，且有交叉耐藥性，但天然品與半合成的四環(huán)素類藥物之間交叉耐藥性不明顯。主要因為屏障形成受阻，菌體內(nèi)藥物濃度低，達不到抑菌濃度，從而產(chǎn)生耐藥性?！舅幬锵嗷プ饔谩浚?）TMP對四環(huán)素有增效作用。（2）肝毒性藥物（紅霉素、竹桃霉素、利福平、對氨水楊酸鈉、

5、異煙肼、氯丙嗪、安定、噻嗪類利尿劑、保泰松等），四環(huán)素類可干擾這些藥物的腸肝循環(huán)，影響藥物療效，增加肝毒性反應(yīng)。（3）腎毒性藥物 （萬古霉素、桿菌肽和多黏菌素等）與四環(huán)素類聯(lián)用可加劇腎毒性反應(yīng)。（4）氯化胺可酸化尿液，可增強四環(huán)素在泌尿系統(tǒng)的抗菌作用（5）四環(huán)素類藥物改變腸內(nèi)菌群，可降低維生素B12、口服青霉素類和葡萄糖液等藥物的吸收。（6）四環(huán)素或氯霉素可促進細(xì)胞壁合成，與青霉素有頡抗作用（7）皮質(zhì)激素與四環(huán)素類抗生素長期聯(lián)用可產(chǎn)生嚴(yán)重感染。（8）含有鋁、鈣、鎂等離子的抗酸藥，能明顯降低口服四環(huán)素類抗生素的血藥濃度，并降低其療效。機制：形成螯合物或絡(luò)合物，減少吸收。（9）長期應(yīng)用巴比妥和苯妥

6、英鈉等抗驚厥藥，脫氧土霉素的血藥濃度可被降至最低治療濃度以下，其它四環(huán)素類藥物不受影響。（10）利尿藥增加四環(huán)素的腎毒性，使血中尿素氮增加。（11）鐵劑與四環(huán)素同時服用后，兩者在腸道吸收均降低，血藥濃度下降。（12）牛奶和奶制品可使四環(huán)素類藥物的吸收明顯降低，療效也受影響?！静涣挤磻?yīng)】 四環(huán)素類的不良反應(yīng)屬于毒性范圍。（1）消化系統(tǒng) 胃腸道最常見的不良反應(yīng)為胃灼熱、惡心、嘔吐等。長期大量服用四環(huán)素類抗生素，可使腸內(nèi)合成維生素B1和維生素K的細(xì)菌叢受到抑制，因而引起維生素B1和維生素K的缺乏，發(fā)生舌炎、口角炎、出血傾向等維生素缺乏癥。（2）神經(jīng)系統(tǒng) 四環(huán)素能增加箭毒的肌肉松弛作用，此作用可為鈣離

7、子所頡抗。前庭功能紊亂，米諾環(huán)素可引起眩暈、耳鳴、共濟失調(diào)，并伴有無力、惡心、嘔吐。（3）泌尿系統(tǒng) 腎功能不全病畜應(yīng)用四環(huán)素類藥物，易于發(fā)生血中尿素氮、磷酸鹽及硫酸鹽升高，并可有酸中毒及尿毒癥的癥狀。（4）血液系統(tǒng) 可發(fā)生溶血性貧血及巨細(xì)胞性貧血、中性粒細(xì)胞減少或輕度白細(xì)胞減少、血小板減少及再生障礙性貧血，但發(fā)生率極低。（5）二重感染 長期使用四環(huán)素類抗生素可造成機體正常菌群的分布發(fā)生改變，可使機體內(nèi)對四環(huán)素類敏感的病原菌和寄生菌都受到抑制，而不敏感或耐藥細(xì)菌得以滋生，造成新的感染，稱為二重感染。（6）變態(tài)反應(yīng) 可發(fā)生藥熱和皮疹。（7）致畸作用 四環(huán)素類藥物可致畸胎。四環(huán)素可通過胎盤屏障致胎兒

8、乳齒染色。妊娠后期大量應(yīng)用四環(huán)素類藥物，可能引起死胎。土霉素 【藥理】（1）藥效學(xué) 本品具廣譜抑菌作用，敏感菌包括肺炎球菌、鏈球菌、部分葡萄球菌、炭疽桿菌、破傷風(fēng)桿菌、棒狀桿菌等革蘭氏陽性菌以及大腸桿菌、巴氏桿菌、沙門氏菌、布魯氏菌、嗜血桿菌、克雷伯氏菌和鼻疽桿菌等革蘭氏陰性菌。對支原體（如豬肺炎支原體）、衣原體、立克次體、螺旋體等也有一定程度的抑制作用。 （2）藥動學(xué) 土霉素內(nèi)服易吸收，但不完全。一次內(nèi)服后，一般2-4h達血藥峰濃度，牛需4-8h才達峰濃度。如與乳類制品或含鈣、鎂、鉍、鉛、鐵等藥物同服時，因形成不溶性絡(luò)合物，不僅抑制吸收，且降低抗菌活性。吸收后廣泛分布于肝、腎、肺等組織和體液

9、中，易滲入胸水、腹水、胎畜循環(huán)及乳汁中。不易透過血腦屏障。并能沉積于骨、齒等組織內(nèi)。主要以原形從尿中排出。一部分在肝臟膽汁中濃縮，排入腸內(nèi)，部分再被吸收，形成肝腸循環(huán)。腎功能減退時可在體內(nèi)蓄積?！居猛尽?用于防治巴氏桿菌病、布氏桿菌病、炭疽及大腸桿菌和沙門氏菌感染、急性呼吸道感染、馬鼻疽、馬腺疫和豬支原體肺炎等。對敏感菌所致泌尿道感染，宜同服維生素B6酸化尿液。亦常用作飼料藥物添加劑，除可一定程度地防治疾病外，還能改善飼料的利用效率和促進增重?！舅幬锵嗷プ饔谩俊咀⒁狻繀⒁娝沫h(huán)素類藥物。（1）本品應(yīng)避光密閉，在涼暗的干燥處保存。忌日光照射。忌與含氯量多的自來水和堿性溶液混合。不用金屬容器盛藥。（

10、2）休藥期：內(nèi)服：牛、羊5天，產(chǎn)奶期禁用；雞7天，豬5天。肌內(nèi)注射：豬、牛28天，靜脈注射：奶牛19天，產(chǎn)奶期禁用。 四環(huán)素【藥理】【用途】【藥物相互作用】【注意】參見四環(huán)素類藥物。內(nèi)服后血藥濃度較土霉素略高，對組織的透過率亦較高。休藥期，牛5天，豬5天，雞2天?！居梅ㄅc用量】鹽酸四環(huán)素可溶性粉，內(nèi)服：一次量，每1kg體重，豬、駒、犢、羔1025mg，犬1550mg，禽2550mg，一日23次，連用35日。 注射用鹽酸四環(huán)素，肌肉、靜脈注射：一次量，每1kg體重，家畜510mg，一日2次，連用23日。 多西環(huán)素【來源】 又稱強力霉素，由土霉素-位上脫氧而制成的半合成四環(huán)素類抗生素，所以也稱脫氧

11、土霉素。制品為鹽酸鹽半乙醇半水合物?！拘誀睢?淡黃色或黃色結(jié)晶性粉末；室溫中穩(wěn)定，遇光變質(zhì)。在水或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中幾乎不溶。 【藥理】（1）藥效學(xué) 本品是一種長效、高效、廣譜的半合成四環(huán)素類抗生素，抗菌譜與四環(huán)素相似，但抗菌作用較之強10倍，對耐四環(huán)素的細(xì)菌有效。（2）藥動學(xué) 內(nèi)服后易于吸收，與四環(huán)素或土霉素不同，進食對多西環(huán)素的吸收影響小，僅降低20%。多西環(huán)素廣泛分布于心、腎、肺、肌肉、腸組織、胸水、唾液、關(guān)節(jié)液和腹水內(nèi)。多西環(huán)素有較高的脂溶性，較之四環(huán)素或土霉素更易透入組織和體液。多西環(huán)素的排泄相當(dāng)獨特，主要以非活性形式沿非膽汁途徑排入糞便內(nèi)，即藥物在腸組織內(nèi)以螯

12、合形式部分被滅活，隨之排入腸腔。犬約有75%的用藥量以此種方式排泄，腎排泄僅占用藥量的25%，而膽汁排泄小于5%。由于經(jīng)腎排泄不占主要地位，故本品在腎功能損害動物體內(nèi)不易蓄積?！居猛尽?適應(yīng)癥同土霉素。尤適用于腎功能減退患畜?！舅幬锵嗷プ饔谩俊咀⒁狻繀⒁娝沫h(huán)素類藥物。（1）本品不宜與其它任何藥物混合。（2）犬、貓內(nèi)服常引起惡心、嘔吐，可進食以緩和此種反應(yīng)。（3）給馬靜脈注射多西環(huán)素，即使低劑量，亦常伴發(fā)心臟節(jié)律不齊、虛脫和死亡。（4）藥物溶解后室溫下可保存48h，保存和給藥時避免日光直射。七、氯霉素類抗生素 本類抗生素包括氯霉素、甲砜霉素和氟甲砜霉素（氟苯尼考）。此類藥物抗菌譜廣、吸收快、體內(nèi)

13、分布廣泛。其中氯霉素和甲砜霉素己在我國畜牧業(yè)中廣泛應(yīng)用，對畜禽疾病控制及治療起到了重要作用。但由于氯霉素存在嚴(yán)重的副作用，能引起人的再生障礙性貧血、粒狀白細(xì)胞缺乏癥等疾病，國際上相繼禁止或嚴(yán)格限制使用氯霉素。另外，氟甲砜霉素抗菌活性優(yōu)于氯霉素和甲砜霉素，毒作用也小，雖然價格較高，但由于氯霉素和甲砜霉素都存在一定的副作用，目前使用最廣泛的仍為氟甲砜霉素。七、氯霉素類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)：酰胺醇類廣譜抑菌性抗生素。臨床應(yīng)用藥物：氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考（氟甲砜霉素）抗菌作用：作用于核蛋白體50S亞基，阻礙了肽?；D(zhuǎn)移酶的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)。對革蘭氏陽性菌和陰性菌都有作用，是傷寒桿菌、副傷寒桿菌、沙門氏菌感染的首

14、選藥。氯霉素【來源與性狀】 從委內(nèi)瑞拉鏈絲菌培養(yǎng)液中提取的抗生素。化學(xué)名稱為氯苯胺醇，為中性、無臭、味極苦，白色針狀結(jié)晶。微溶于水和乙醚，易溶于乙醇和丙酮。水溶液呈中性，pH值在29時對其效價無影響，0.25%飽和水溶液冷藏可保存數(shù)月，煮沸5小時不失效。【藥動學(xué)】 1、吸收：氯霉素口服易吸收，肌肉注射易滯留在局部，吸收反而比內(nèi)服慢（反芻獸除外），但氯霉素琥珀酸酯鈉鹽注射后易吸收；2、分布：在體內(nèi)分布廣泛，其中肝、腎中含量最高。易透過血腦屏障和胎盤屏障，在腦脊液中的含量高于其它任何抗生素，并可滲透入眼部各組織；3、代謝與排泄：氯霉素主要在肝臟代謝，大部分與葡萄糖醛酸結(jié)合而失效，僅有10%以原形由

15、腎小球濾過隨尿排出。幼畜肝臟中的葡萄糖醛酸結(jié)合能力差，腎臟功能不全，血液中濃度較高，應(yīng)適當(dāng)減少用量。 【抗菌作用】 氯霉素屬于廣譜抑菌抗生素，對大多數(shù)G-和G+都有較強的抗菌作用，敏感的G+包括：炭疽桿菌、鏈球菌、棒狀桿菌、肺炎球菌、葡萄球菌等。敏感的G-包括：傷寒桿菌、副傷寒桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌、布氏桿菌和巴氏桿菌等，但對G-作用比G+作用強，對傷寒桿菌、副傷寒桿菌和沙門氏菌作用最強，是它們感染的首選藥。 結(jié)核桿菌和綠膿桿菌對本品不敏感，對衣原體、立克次氏體、鉤端螺旋體、厭氧菌以及某些原蟲也有一定抑制作用；對真菌和病毒無效；氯霉素對魚類病原菌有較強的作用?！灸退幮浴?細(xì)菌在體內(nèi)外對氯霉素

16、均可產(chǎn)生遲緩的耐藥性，是通過基因的逐步突變和耐藥因子的傳遞而獲得的?？僧a(chǎn)生乙?；D(zhuǎn)移酶而耐藥，另外還可改變細(xì)胞膜的通透性使氯霉素不易進入菌體內(nèi)。與其它抗生素之間無交叉耐藥性。耐藥性發(fā)生緩慢，主要是腸道桿菌容易產(chǎn)生耐藥性?！舅幬锵嗷プ饔谩浚?）大環(huán)內(nèi)酯類和林可胺類抗生素的抗菌作用機理與氯霉素相似，可替代或阻止氯霉素與細(xì)菌核糖體的50S亞基相結(jié)合，故兩者同用可發(fā)生頡抗而不宜聯(lián)合應(yīng)用。（2）氯霉素是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抑菌劑，對青霉素類和頭孢菌素類殺菌劑的殺菌效果有干擾作用。應(yīng)避免兩類藥物同用。（3）氯霉素能頡抗維生素B6，使機體對B6的需要量增加，亦能頡抗維生素B6的造血作用。（4）氯霉素對肝臟微

17、粒體的藥物代謝酶有抑制作用，能影響其它藥物的藥效，如顯著延長動物的戊巴比妥鈉麻醉時間等。（5）本品與某些抑制骨髓的藥物如秋水仙堿、保泰松和青霉胺等同用，可增加毒性。（6）氯霉素阻礙苯妥英鈉代謝，使其血藥濃度升高，半衰期延長達2倍，可致苯妥英鈉中毒。（7）苯巴比妥能明顯降低氯霉素的血藥濃度，而苯巴比妥血藥濃度明顯升高。（8）利福平可使氯霉素血藥濃度明顯下降達64%85%。（9）氯霉素可引起嚴(yán)重的骨髓抑制，因而頡抗鐵劑和維生素B12抗貧血作用。（10）堿性藥物不宜與氯霉素同服或配伍注射，以免氯霉素分解失效。氟甲砜霉素 【來源】 氟甲砜霉素是美國先靈-保雅公司于80年代后期研制成功的新一代動物專用的

18、氯霉素類廣譜抗生素。結(jié)構(gòu)上與甲砜霉素、氯霉素相似，但抗菌活性及抗菌譜均明顯優(yōu)于甲砜霉素和氯霉素，主要用于防治魚類、牛及豬的細(xì)菌性疾病。 【性狀】 本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。本品在二甲基甲酰胺中極易溶解，溶于甲醇中，略溶于冰醋酸中，極微溶于水或氯仿中?！舅巹訉W(xué)】 氟甲砜霉素在各種動物的口服和肌注給藥后吸收迅速，肌注1小時后血液中可達治療濃度。1.5-3小時即可達藥峰濃度。 體內(nèi)分布廣泛，氟甲砜霉素穿透力強，組織藥物濃度高。半衰期長，血藥濃度高，能較長時間維持有效血藥濃度，一次給藥有效血濃度可維持48-72小時以上。能透過血腦屏障對動物細(xì)菌性腦膜炎的治療效果非其它抗菌藥能比。 氟甲砜霉素在

19、膽汁中的高濃度及口服吸收良好預(yù)示著氟甲砜霉素可能經(jīng)過一定的腸肝循環(huán)。關(guān)于氟甲砜霉素在動物體內(nèi)的代謝的報道較少，有50-65%的藥物以原形從尿排出。【抗菌作用】 抗菌譜廣而強。對G-和G+皆有強大的殺滅作用，對厭氧菌、革蘭氏陽性菌及陰性菌、螺旋體，立克次氏體，阿米巴原蟲等均有較強的抗菌作用。 氟甲砜霉素對95%的常見病原菌高度敏感，尤其對由巴氏桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌、支原體引起的感染有特效。 氟甲砜霉素抗菌機理與氯霉素及甲砜霉素相同，主要通過干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。但抗菌活性、抗菌譜及不良反應(yīng)方面明顯優(yōu)于甲砜霉素和氯霉素，其抗菌能力可達甲砜霉素的10倍之多。對一些耐氯霉素和甲砜霉素的細(xì)菌仍有效，無交叉耐藥性?！灸退幮浴?氟甲砜霉素在結(jié)構(gòu)上以F原子取代了氯霉素、甲砜霉素中丙烷鏈3碳位置上的OH，阻止了細(xì)菌乙酰轉(zhuǎn)移酶在此位置上的乙?；饔?，故不受該酶影響而被滅活；而乙酰轉(zhuǎn)移酶又與細(xì)菌經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)的對氯霉素、甲砜霉素的耐藥性有關(guān)