慢阻肺的膽堿能機(jī)制與抗膽堿能治療課件

1、慢阻肺膽堿能神經(jīng)粘液纖毛功能障礙結(jié)構(gòu)改變氣道炎癥全身效應(yīng)氣流受限1慢阻肺的發(fā)病機(jī)制2一、慢阻肺膽堿能神經(jīng)增高的可能機(jī)制迷走神經(jīng)反射增強(qiáng)2. M受體及其亞型的數(shù)量和功能異常氣道炎癥對迷走神經(jīng)的影響4. 突觸前受體的功能異常5. 非腎上腺素能非膽堿能功能障礙6. 基礎(chǔ)迷走神經(jīng)張力作用增強(qiáng)31. 迷走神經(jīng)反射增強(qiáng) 氣道慢性非特異性炎癥 刺激性受體（分布于氣道上皮間及上皮下） 活化閾值降低 迷走神經(jīng)反射 乙酰膽堿釋放42. M受體及其亞型的數(shù)量和功能異常慢阻肺的肺癌患者手術(shù)切除的支氣管和肺組織標(biāo)本放射配基結(jié)合實(shí)驗(yàn)M受體數(shù)量及親和力特異性競爭抑制實(shí)驗(yàn)M受體亞型離體支氣管收縮功能實(shí)驗(yàn)離體支氣管環(huán)張力變化M

2、受體數(shù)量和功能（）M1R、M3R、M2R姚婉貞、王國揚(yáng)等，CMJ2001.1；沈?qū)?、姚婉貞，中華結(jié)核和呼吸雜志，2001.4姚婉貞、劉亞，北醫(yī)學(xué)報(bào)，2000.253. 氣道炎癥對迷走神經(jīng)的影響 炎性細(xì)胞 炎性介質(zhì)、煙霧、SO2、有害顆粒 炎性介質(zhì) 傳入神經(jīng)C-纖維末梢 通過 軸索反射 氣道感覺受體活化 釋放速激肽 迷走神經(jīng)反射 膽堿能神經(jīng)釋放Ach64. 突觸前受體的功能異常乙酰膽堿 如組胺H3受體、2受體、2受體、M2受體(負(fù)反饋抑制作用受體）75. 非腎上腺素能非膽堿能功能障礙非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)（iNANC） 血管活性腸肽乙酰膽堿86. 基礎(chǔ)迷走神經(jīng)張力作用增強(qiáng) 正常人在安靜時(shí)迷走神

3、經(jīng)持續(xù)發(fā)放一定的沖動，維持氣道一定的張力 正常人吸入抗膽堿能藥物或肺移植時(shí)切斷迷走神經(jīng)均能引起氣道舒張 證實(shí)基礎(chǔ)迷走神經(jīng)張力存在因此，臨床上治療慢阻肺抗膽堿能藥物較受體激動劑更有效 9氣道中的膽堿能調(diào)控10氣道內(nèi)毒蕈堿型膽堿受體亞型節(jié)前纖維 副交感神經(jīng)節(jié) 節(jié)后纖維乙酰膽堿氣道平滑肌煙堿受體 (+)M1-受體 (+)M1起信息傳遞作用，促進(jìn)膽堿能神經(jīng)反射，從而引起支氣管收縮M2抑制乙酰膽堿釋放，使支氣管舒張M2-受體 ()M3-受體 (+)M3介導(dǎo)Ach，使支氣管收縮，粘液分泌增多Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996)11抗膽堿能支氣管擴(kuò)張劑膽堿能神經(jīng)異丙托溴銨噻托溴銨

4、M1M2M3(34.7 hours)支氣管平滑肌(0.26 hours)12抗膽堿能藥物效應(yīng)的持續(xù)時(shí)間對照 阿托品異丙托溴銨噻托溴銨洗脫洗脫洗脫Takahashi T et al. AJRCCM 199513抗膽堿能藥物對粘液分泌的作用慢阻肺患者存在粘液高分泌氧托溴銨痰量(g/天）Tamaoki J et al. Thorax 199414M3毒蕈堿受體mRNA：人體氣道人體支氣管：原位雜交（M3乙酰膽堿受體）SM=平滑肌G=黏膜下腺體Mak J et al：AJRMCB 199215毒蕈堿受體采用3HQNB結(jié)合的放射自顯影圖像人體外周肺外周氣道的M3受體（M1+ M2 antagonists

5、） 拮抗劑Mak J et al：AJRCCM 199016噻托溴銨對人體小氣道的影響人體肺組織切片（培養(yǎng)4天）顯微錄像+圖像分析 細(xì)支氣管20%)在管徑最小的氣道中效果最顯著（4-6級）分級Hasegawa M et al：Thorax 200919小結(jié)膽堿能神經(jīng)功能紊亂是慢阻肺發(fā)病的重要機(jī)制LAMA：作用強(qiáng)，產(chǎn)生作用較慢，維持時(shí)間長；對M2受體作用時(shí)間短，對M2和M3受體表現(xiàn)為“動力型受體亞型選擇性”（kinetic receptor subtype selectivity ）；可抑制氣道粘液的高分泌更為遠(yuǎn)端的末梢小氣道與慢阻肺氣流受限相關(guān)。末梢小氣管是功能改善的重要部位 LAMA：反應(yīng)好

6、的患者，反應(yīng)部位在4，5，6級細(xì)支氣管（更遠(yuǎn)端）20二、膽堿能神經(jīng) 對氣道炎癥的作用 機(jī)械作用 對炎性細(xì)胞的作用抗膽堿能的抗炎效應(yīng)（神經(jīng)元外的乙酰膽堿）21慢阻肺的病理學(xué)附著消失纖維化、炎癥外周肺細(xì)支氣管肺泡壁正常慢阻肺Dr Manuel Casio22氣道的膽堿能反應(yīng)大氣道膽堿能神經(jīng)上皮細(xì)胞支氣管收縮乙酰膽堿乙酰膽堿毒蕈堿受體小氣道膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶高親和力膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體囊性乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體Wessler I Kirkpatrick CJ: Br J Pharmacol 200823輕度慢阻肺患者存在功能性損害對照組呼吸困難評分 呼吸困難功率 氧耗量下降20功率輸出下降20呼吸困難導(dǎo)致活動受限閉合容積

7、減少活動時(shí)深吸氣量減少GOLD stage 1 patients(n=21):FEV1=91 7% predictedFEV1/FVC=61 6%Ofir D et al., Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 622629, 200824氣道上皮受到擠壓內(nèi)皮素-1 壓縮組支氣管收縮壓縮Tschumperlin DJ et al: AJRCMB 200325細(xì)胞機(jī)械伸長可釋放IL-8可被Rho激酶抑制劑阻斷靜態(tài)靜態(tài)機(jī)械牽拉機(jī)械牽拉Thomas RA et al: Resp Med 200626GOLD 1級慢阻肺患者的炎癥情況總細(xì)胞數(shù)百分比炎性生物標(biāo)志物

8、痰液，TNF， IL-6Foschino-Barbaro MP et al:Int J Immunopath Pharmacol 200727乙酰膽堿的炎癥效應(yīng)？ 神經(jīng)元/神經(jīng)元外乙酰膽堿溶菌酶 Wessler I & Kirkpatrick CJ: Br J Pharmacol 20083128乙酰膽堿對巨噬細(xì)胞的影響 趨化現(xiàn)象（%自發(fā)性）肺泡巨噬細(xì)胞Buhling F et al: Resp Med 20073229纖維母細(xì)胞的毒蕈堿受體人肺纖維母細(xì)胞:MRC-53H脯氨酸攝入(%) Haaq S et al: ERJ 20083330上皮細(xì)胞的M3受體乙酰膽堿乙酰膽堿受體Profita

9、M et al: Eur J Pharmacol 20083431噻托溴銨與病毒感染 脫落Rho (Ras同源物）激酶Lesato K et al: Respirology 20083532乙酰膽堿介導(dǎo)炎癥介質(zhì)釋放，誘發(fā)氣道炎癥乙酰膽堿介導(dǎo)促炎細(xì)胞因子如IL-6、IL-8及LTB4的釋放，趨化和激活炎癥細(xì)胞（大多數(shù)為中性粒細(xì)胞），從而誘發(fā)氣道炎癥引起氣道阻塞誘發(fā)呼吸困難降低肺功能降低運(yùn)動耐受力Kistemaker LE,et al. Life Sci.2012;91(21-22):1126-33.環(huán)境因素(過敏原、吸煙等)氣道平滑肌趨化作用,激活氣道上皮細(xì)胞33乙酰膽堿激活A(yù)SM細(xì)胞及氣道成纖

10、維細(xì)胞，參與氣道重構(gòu)引起氣道阻塞誘發(fā)呼吸困難降低肺功能降低運(yùn)動耐受力乙酰膽堿激活氣道平滑肌細(xì)胞、氣道成纖維細(xì)胞及氣道上皮細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞增殖，同時(shí)刺激間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)膠原沉積，參與氣道重構(gòu)氣道平滑肌細(xì)胞成纖維細(xì)胞氣道上皮細(xì)胞Ach、生長因子增殖細(xì)胞外基質(zhì)沉積增殖膠原沉積增殖粘蛋白釋放Kistemaker LE,et al. Life Sci.2012;91(21-22):1126-33.34乙酰膽堿導(dǎo)致氣道粘液過度分泌引起氣道阻塞痰液分泌增多氣道上皮細(xì)胞表達(dá)的M3膽堿能受體是調(diào)節(jié)粘膜下腺粘液分泌的主要受體，乙酰膽堿與M3受體結(jié)合后易致杯狀細(xì)胞增生，粘液過度分泌Kistemaker L

11、E,et al. Life Sci.2012;91(21-22):1126-33.增殖膠原沉積氣道上皮細(xì)胞35小結(jié)神經(jīng)元外的乙酰膽堿: 氣道上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等表達(dá)M受體，以M1和M3為主。乙酰膽堿存在炎癥效應(yīng)。氣體陷閉的機(jī)械作用可以引起細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。輕度慢阻肺患者存在功能性損害，應(yīng)該給予治療。36 三、噻托溴銨是慢阻肺長期治療的主要用藥37噻托溴銨選擇性抑制M1、M3受體, 特異性阻斷膽堿能神經(jīng)通路的致病機(jī)制抑制氣道平滑肌收縮和氣道張力增高，強(qiáng)效擴(kuò)張支氣管抑制炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)的釋放，減輕氣道炎癥抑制氣道平滑肌細(xì)胞及氣道成纖維細(xì)胞增殖，抑制氣道重構(gòu)抑制氣

12、道粘液過度分泌，減少痰液分泌 Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996)Wollin L, Pieper MP. Pulm Pharmacol Ther.2010;23(4):345-54. Matthiesen s et al. Am J Respir Cell Mol Biol.2006; 35: 621-627 噻托溴銨特異性阻斷M1和M3受體38噻托溴銨持續(xù)24小時(shí)擴(kuò)張氣道噻托溴銨對M1和M3受體的選擇性高于M2受體，能持續(xù)24小時(shí)擴(kuò)張氣道，是首個(gè)一天一次給藥的支氣管擴(kuò)張劑噻托溴銨Disse, Life Sci. 1999;64:457-464.39噻托溴銨抑制慢

13、阻肺中性粒細(xì)胞相關(guān)的氣道炎癥相比福莫特羅，噻托溴銨顯示了更好的抗炎活性，可有效抑制慢阻肺患者經(jīng)由fMLP激發(fā)的外周血中性粒細(xì)胞活性氧（ROS）超氧陰離子及白三烯B4（LTB4）的生成 Santus P,et al. Pharmacological Research 66 (2012) 343 348 研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)隨機(jī)隊(duì)列研究，通過檢測外周血中性粒細(xì)胞活性氧（ROS）尤其是超氧陰離子及LTB4的生成評估兩種不同的支氣管擴(kuò)張劑治療慢阻肺4周的療效。納入24例門診慢阻肺患者，隨機(jī)接受福莫特羅或噻托溴銨治療。治療開始及結(jié)束時(shí)收集外周血中性粒細(xì)胞，并評估超氧陰離子及LTB4的含量*p 0.01, n.

14、s.=無顯著差異噻托溴銨組福莫特羅組治療前治療后超氧陰離子生成(與未激發(fā)狀態(tài)相比的增加倍數(shù))超氧陰離子生成(與未激發(fā)狀態(tài)相比的增加倍數(shù))治療前治療后LTB4生成(占對照組的%)噻托溴銨組福莫特羅組 Santus P,et al. Pharmacological Research 66 (2012) 343 348 40噻托溴銨顯著減少痰液分泌噻托溴銨組痰液分泌減少的患者比例達(dá)33%，安慰劑組僅有7.9%，兩組有顯著性差異Powrie DJ, et al.Eur Respir J.2007; 30(3): 4728.p=0.001研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)維持1年、單中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究評估了噻托溴銨對慢阻肺患者痰液中炎癥標(biāo)記物及急性加重頻率的抑制效應(yīng)?；颊唠S機(jī)接受噻托溴銨或安慰劑治療，每天記錄日常癥狀、晨間呼氣流速及對藥物的依從性41噻托溴銨LAMA是GOLD 2018推薦的絕大多數(shù)類型慢阻肺的一線治療用藥Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Update 2018進(jìn)一步急性加重C組D組A組B組進(jìn)一步急性加重考慮大環(huán)內(nèi)酯類(既往吸煙者)維持，停用或替換為其他種類的支氣管舒張劑持續(xù)癥狀如果FEV150%