中藥新藥有效性的立題依據(jù)

1、中藥新藥有效性的立題依據(jù)審評一部朱家谷有效性是注冊申請人研發(fā)新藥的動(dòng)力，在立題之初，研究者對擬開發(fā)的受試物的有效性 一般都有一定的認(rèn)識(shí)。對于化學(xué)合成藥而言，其有效性的探索猶如大海撈針，往往是以大量 化合物為基礎(chǔ)，經(jīng)多種篩選，才能獲知其可能會(huì)作用于機(jī)體的某一已知病理靶點(diǎn)，進(jìn)而推測 其可能具有某種藥理作用，再根據(jù)其藥理作用而推知其可能對某一疾病有效。對于化學(xué)藥而 言，即使有非臨床的有效性提示，由于動(dòng)物模型與人類疾病的差異，進(jìn)入臨床試驗(yàn)后，往往 能成功開發(fā)成一個(gè)安全、有效的藥物的可能性還非常小。相對而言，中藥的開發(fā)目的性更明 確，成功的可能性也非常大，主要是因?yàn)橹兴幵诹㈩}時(shí)的有效性依據(jù)更充分。本文根

2、據(jù)本人 從事中藥新藥研究與評價(jià)的經(jīng)驗(yàn)，對中藥新藥有效性研究思路與評價(jià)依據(jù)作一簡要分析。一、源于古方。中醫(yī)藥有幾千年的人類應(yīng)用史，并在此基礎(chǔ)上總結(jié)形成了獨(dú)特的理論體系，古人對于中 醫(yī)藥的認(rèn)識(shí)，是當(dāng)今中成藥新藥研發(fā)的豐富寶庫，大量的中國古代醫(yī)學(xué)寶典，是當(dāng)今中藥新 藥研究取之不竭的源泉，許多的中成藥是在挖掘中醫(yī)藥古籍的基礎(chǔ)上開發(fā)而成的，如以宋末 金初竇氏外科全書中的萬應(yīng)膏、宋和劑局方逍遙散、清醫(yī)林改錯(cuò)中的血府逐瘀 湯等，均已通過現(xiàn)代制備工藝，制成了不同的現(xiàn)代制劑，在臨床中發(fā)揮了極大的作用。但古代浩如煙海的醫(yī)方，也存在著良莠不齊的現(xiàn)象；對疾病認(rèn)識(shí)水平的不同，導(dǎo)致在治 法、治則上也有相應(yīng)的變化；現(xiàn)代社會(huì)

3、及自然環(huán)境的改變，使現(xiàn)代疾病在病因病機(jī)及疾病譜 上也會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的改變。如宋代創(chuàng)制的六味地黃丸，其臨床主治病證不斷擴(kuò)大，已廣泛應(yīng)用 于心腦血管、內(nèi)分泌、消化、泌尿生殖等臨床各科疾病。這種多系統(tǒng)、多病種的廣泛性的治 療作用為我們提出了全新的課題。因此，深入研究六味地黃丸的主治病證以及其作用機(jī)理, 結(jié)合現(xiàn)代疾病深入探討腎陰虛證或肝腎陰虛證的病理實(shí)質(zhì)，對進(jìn)一步揭示中醫(yī)異病同治的理 論基礎(chǔ)和提高臨床治療水平將具有重要的意義。也有許多的古方，或是由于當(dāng)初對其組方中 某些藥味認(rèn)識(shí)的偏差，或由于生長環(huán)境的改變，或由于疾病譜的變化，導(dǎo)致這些處方已不適 合制成現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑。源于古方的中藥新藥研究，其有效性依據(jù)

4、一般較為充分，但新的制備工藝可能對其有效 的物質(zhì)基礎(chǔ)產(chǎn)生影響，為了增加研發(fā)成功率，應(yīng)選擇主要藥效學(xué)指標(biāo)與傳統(tǒng)工藝進(jìn)行對比研 究，并通過廣泛的人群加以驗(yàn)證。二、依據(jù)臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。許多長期在一線工作的臨床中醫(yī)師，根據(jù)自己多年來的潛心研究與觀察，形成了對某一 疾病有獨(dú)特效果的經(jīng)驗(yàn)處方。這類處方有些是在古方的基礎(chǔ)上化裁而來，多數(shù)符合中醫(yī)藥理 論；有些是祖?zhèn)鹘?jīng)驗(yàn)方，這些組方中經(jīng)常含有較少應(yīng)用的中藥材，對其性味、歸經(jīng)等藥理特 性尚不夠明確，中醫(yī)藥理論難以解釋。這類處方的有效性基礎(chǔ)是肯定的，但又是相對的，一人、一地的經(jīng)驗(yàn)，不一定適合大規(guī) 模的人群。對于依據(jù)臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的復(fù)方制劑，如組方符合中醫(yī)藥理論，又有一

5、定的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)， 其有效性依據(jù)一般也較充分，研發(fā)成功的幾率也較高。但新的制備工藝也可能對其有效的物 質(zhì)基礎(chǔ)產(chǎn)生影響，也應(yīng)選擇主要藥效學(xué)指標(biāo)與傳統(tǒng)工藝進(jìn)行對比研究，并通過廣泛的人群加 以驗(yàn)證。如為祖?zhèn)鹘?jīng)驗(yàn)方，且含有較少應(yīng)用的中藥材，中醫(yī)藥理論難以解釋，則應(yīng)進(jìn)行更為全面 的非臨床藥效學(xué)試驗(yàn)觀察。三、依據(jù)中醫(yī)藥理論指導(dǎo)組方。這類處方主要依據(jù)市場需求及近年來某一疾病的臨床研究現(xiàn)狀，根據(jù)當(dāng)今大多數(shù)中醫(yī)師 的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組成的新的處方。中醫(yī)藥學(xué)是一門經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)，其已形 成的理論是在過去的經(jīng)驗(yàn)上總結(jié)出來的，運(yùn)用該理論指導(dǎo)臨床用藥有很大的指導(dǎo)意義，但由 此組成的處方未經(jīng)過長期的臨床觀察，往

6、往有較大的開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)藥理論是指導(dǎo)臨床用藥的重要理論基礎(chǔ)，但中醫(yī)藥學(xué)是一門經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)。方中各味藥 的配伍及配比的合理性，往往需經(jīng)過臨床應(yīng)用后，經(jīng)反復(fù)調(diào)整才能加以確認(rèn)。如無臨床應(yīng)用 基礎(chǔ)，則應(yīng)在立題之初，對各味藥的比例進(jìn)行研究。中藥復(fù)方制劑中，成分極為復(fù)雜，靶點(diǎn)多，對某一疾病的療效往往是通過多途徑而產(chǎn)生 的，如單獨(dú)從某一方面的藥理作用活性比較，其臨床治療作用的價(jià)值往往都不大。對于以中 醫(yī)藥理論組成的復(fù)方制劑，為了考察其臨床的應(yīng)用價(jià)值，應(yīng)根據(jù)所選擇的適應(yīng)癥，通過多方 面的藥理活性及作用靶點(diǎn)的觀察，綜合分析其開發(fā)價(jià)值。四、依據(jù)現(xiàn)代藥理研究結(jié)果自上世紀(jì)三、四十年代以來，隨著化學(xué)分離純化手段的不斷發(fā)展，

7、中藥活性成分的研究 越來越多，許多中藥的有效性本質(zhì)在逐步地被揭示。許多中藥的作用本質(zhì)可通過現(xiàn)代藥理學(xué) 研究進(jìn)行解釋，如豆科植物中的大豆甾醇類成分的雌激素樣作用、多糖類成分的免疫調(diào)節(jié)作 用、香豆素類成分的抗凝作用和光敏作用等。根據(jù)對有效成分的藥理活性的研究結(jié)果而制成的制劑逐漸增多，這些制劑的臨床定位更 加明確，臨床研究的目的更加清楚，特別是質(zhì)量控制方面更加全面和有針對性。但是，由于 臨床疾病往往不是單一因素造成的，且人體疾病與動(dòng)物模型的病理基礎(chǔ)不同，根據(jù)非臨床的 研究結(jié)果進(jìn)入臨床研究后，受試物在人體的藥理作用往往不能與非臨床試驗(yàn)結(jié)果一致。所以， 根據(jù)對有效成分的藥理活性研究結(jié)果為線索研制的新藥，其開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是非常大的。結(jié)語：動(dòng)物試驗(yàn)可反復(fù)進(jìn)行在人體無法進(jìn)行的傷害性觀察，特別是在人為控制的條件下，排除各種干擾因素，將受試物對機(jī)體作用的某一過程表現(xiàn)出來，并進(jìn)行單因素分析，揭示藥 物作用的某些規(guī)律，為臨床應(yīng)用提供更多的在人體研究中無法獲取的有效性信息。非臨床的 有效性研究不能替代臨床研究，非臨床的藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果僅能給臨床研究提供參考；但非臨 床的有效性研究能彌補(bǔ)臨床研究的局限性，通過非臨床對動(dòng)物各組織器官的機(jī)能及形態(tài)學(xué)的 研究，進(jìn)行多指標(biāo)的動(dòng)態(tài)觀測，可深入了解受試物的各種藥理作用，獲得大量在人體無法或