結(jié)合多個(gè)研究實(shí)例-ITT分析和PP分析的區(qū)別

1、結(jié)合多個(gè)研究實(shí)例-舊分析和PP分析的區(qū)別Stuart J. Pocock 在 Journal of the American College of Cardiology 上發(fā)表了系歹 U 文章，介紹了臨床研究報(bào)告中一些統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮1。主要參考該文章的內(nèi)容，我們結(jié)合一些 實(shí)例，和大家說說ITT分析和PP分析。亶1分析意向性分析（1M。山心門。4他21 Analysis,門丁分析）意味著一個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)果包 含全部隨機(jī)分組患者的隨訪數(shù)據(jù)。目前，口仃研究都將舊分析作為臨床療效比較的主要 分析方法。ITT分析的優(yōu)勢(shì)在于它提供了一個(gè)沒有偏倚的療效比較方法（每一個(gè)研究對(duì)象無論是否 都隨訪至觀察終點(diǎn)，都將按照

2、最初的隨機(jī)分組全部參與最終的統(tǒng)計(jì)分析，即不會(huì)破壞組間可 比性），但是仍有兩個(gè)問題需要考慮：所有研究對(duì)象都有可供分析的全部數(shù)據(jù)嗎？一項(xiàng)臨床研究的成敗全部靠ITT分析結(jié)果合適嗎？有關(guān)第一點(diǎn)，研究隨訪過程中不可避免會(huì)出現(xiàn)失訪，這時(shí)候越多研究對(duì)象失訪，ITT 分析的結(jié)果就越遠(yuǎn)離真實(shí)情況。因此，在臨床試驗(yàn)的實(shí)施過程中，減少研究對(duì)象的失訪尤為 重要。保持研究對(duì)象較高的依從性是第一步。此外，當(dāng)研究對(duì)象退出臨床試驗(yàn)時(shí)，如果可能 的話，對(duì)他們的隨訪應(yīng)該繼續(xù)下去。在多數(shù)生存分析中，研究對(duì)象的實(shí)際隨訪情況差別很大。一般而言，研究對(duì)象的招募需 要1-2年，所有的研究對(duì)象都會(huì)按照一個(gè)固定的訪視時(shí)間進(jìn)行隨訪。如果所有沒有

3、出現(xiàn)主 要結(jié)局的研究對(duì)象都隨訪到了研究觀察終點(diǎn)，就可以獲得一個(gè)真實(shí)的ITT分析，并且繪制K-M生存曲線，這時(shí)候的刪失可以明確為未出現(xiàn)目標(biāo)結(jié)局。但是，如果患者在隨訪早期即發(fā)生失訪，這時(shí)候是很難假定其發(fā)生是隨機(jī)的。例如，失 訪的患者可能病情更嚴(yán)重，主要結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更高，但這些都是無法記錄的。因此，失訪 是潛在的信息刪失，并且可能導(dǎo)致臨床療效比較出現(xiàn)偏倚。如果失訪率以及失訪原因在治療 組間不同，療效比較的結(jié)果不免會(huì)遭到質(zhì)疑。舉個(gè)實(shí)例，ATLAS ACS 2研究2比較了利伐沙班兩個(gè)劑量和安慰劑對(duì)照治療急性冠脈 綜合征患者的獲益，共納入15526名患者，平均隨訪時(shí)間為13個(gè)月。已發(fā)表的研究結(jié)果 看起來

4、特別地支持利伐沙班低劑量組在主要復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡、心梗、卒中）以 及全因死亡方面，伐沙班低劑量組都表現(xiàn)十分優(yōu)異，盡管與安慰劑組比較會(huì)輕微地增加出血 事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而，在核查整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中，發(fā)現(xiàn)15.5%的研究對(duì)象過早的退出了臨床試驗(yàn)， 特別是8.3%患者撤銷了知情同意，并且無法獲知這部分研究對(duì)象在觀察終點(diǎn)時(shí)的健康狀態(tài)。 這種情況無疑會(huì)引起對(duì)于臨床試驗(yàn)結(jié)果的懷疑，并且影響審批機(jī)構(gòu)對(duì)于該藥物上市的批準(zhǔn)。 盡管很難做到100%隨訪，但是ATLAS ACS 2研究在這方面顯然做得不夠好。盡管報(bào)告了 ITT分析結(jié)果，ATLAS ACS 2將重點(diǎn)放在了所謂的校正ITT分析上，即研 究治療中斷超

5、過30天發(fā)生的任何事件在分析時(shí)都會(huì)被剔除掉，但是這種分析方法通常作為 次要分析。使用“校正ITT分析”在臨床試驗(yàn)報(bào)告中是非常普遍的，即獲得試驗(yàn)資料的“全分析 集”（通過對(duì)所有隨機(jī)化受試者的數(shù)據(jù)做最少和公正的剔除之后所得到的數(shù)據(jù)集，保持原始 數(shù)據(jù)集的完整性，減少偏倚），但是目前缺乏有關(guān)這一問題的共識(shí)。事后排除無疑可能會(huì)導(dǎo) 致偏倚發(fā)生，更多情況下，可接受的“校正”是排除那些被隨機(jī)分組的不合格研究對(duì)象，并 且在雙盲試驗(yàn)中，排除那些沒有接受任何治療的研究對(duì)象。APPROVe研究4說明了獲得一個(gè)合適的ITT分析對(duì)于得到一個(gè)可信的有效結(jié)論是多么重要。該研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)

6、羅非昔布預(yù)防結(jié)腸 直腸息肉再次復(fù)發(fā)的療效。2000-2001年間共招募了2587例有結(jié)腸直腸腺瘤病史的患者。 對(duì)受試者在治療期間及治療后14天內(nèi)發(fā)生的不良事件進(jìn)行隨訪。然而，該試驗(yàn)由于心血管毒性而提前終止，之后研究者嘗試在治療終止后隨訪所有隨機(jī) 化的患者至少1年。主要復(fù)合終點(diǎn)包括心梗、卒中以及全因死亡。84受試者獲得了治療 后延長(zhǎng)隨訪期間的心血管資料，95獲得死亡資料。該研究首次報(bào)告結(jié)果時(shí)，僅包括在治療期間（從開始治療一直到最后一次給藥后14天 內(nèi)）發(fā)生的終點(diǎn)事件，進(jìn)而認(rèn)為兩組的終點(diǎn)事件發(fā)生率在過去前18個(gè)月是相近的，而兩組 出現(xiàn)差異是在此之后。但是這種分析方法并沒有給出臨床試驗(yàn)的全貌，并且隨

7、后的ITT分析（包含失訪病例）， 顯示不同的結(jié)果羅非昔布組有59例，安慰劑組有34例發(fā)生主要終點(diǎn)事偉HR=1.79; 95% CI: 1.17-2.73, P = 0.006）。在治療終止后的第1年，主要終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)未觀察到顯著增加，即HR并未隨時(shí)間發(fā)生明顯變化。（圖1）Pl分折*示閽18個(gè)月通間療效無在用ITT分T墾承主察主點(diǎn)事時(shí)發(fā)，1 ,叫險(xiǎn)求視察學(xué)I處告塔加t血館觸班 analysis (NEJM 2005)G 1P=0 008Mwittn from RandomizationF4BUWE 1 Eaci Rhk nl ThramrtoRk &wenti oh RofONib in I

8、ha APPROVh Trial Fkit a& DnTireatment Amlys-ls and Subsequently UTT, .I Numb% at REk Rofe8Hti 12S711291057989今犯機(jī) 95t)5610791042Rof&caxib二30*896miomRofoxibNumber at Rrs 配儲(chǔ)6ub I2S7 1220 Placebo 1100 1249圖1. APPROVe研究ITT分析和PP分析結(jié)果PP 分析另外一種臨床研究常用的統(tǒng)計(jì)分析方法是符合研究方案(Per-protocol, PP)分析， 對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)資料“符合方案集”(是全分析集中一個(gè)

9、子集，其受試者對(duì)方案具有充分的依從 性，能夠用來對(duì)處理的效應(yīng)進(jìn)行估計(jì))。治療日組完成治療自未能完成治療S-靜止治療轉(zhuǎn)向治療喜比較+和+ 比較和ITT分析PP分析選擇病例I隨機(jī)分配治療心組 I停止治療未能完成治療A-完成治疔A一轉(zhuǎn)向治加一轉(zhuǎn)同其它治療例如，TECOS研究5比較了西他列汀與安慰劑在2型糖尿病中的獲益情況。主要復(fù)合 終點(diǎn)(心血管死亡、心梗、卒中、不穩(wěn)定型心絞痛)。ITT分析顯示，西格列汀組與安慰劑 組受試者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為11.4%與11.6%( HR=0.98; 95%CI; 0.89-1.08)。然而，在平均3年的隨訪過程中，有相當(dāng)一部分患者停止服藥。PP分析結(jié)果顯示，西

10、 他列汀組和安慰劑組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率均為9.6%( HR=0.98; 95%CI; 0.88-1.09)。在 兩個(gè)治療組中，ITT分析得到事件發(fā)生率比PP分析的要高。也就是說，依從性差的研究對(duì) 象往往有著較高的結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而這種情況在多數(shù)RCT中都比較常見。ROCKET-AF6比較了利伐沙班和華法林治療冠脈纖維化患者的療效，ITT分析和PP 分析是不一致的。ITT分析顯示，利伐沙班組主要終點(diǎn)事件(卒中、系統(tǒng)性栓塞)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 與華法林組并無顯著差異(HR= 0.88; 95%CI: 0.75-1.03, P=0.12)，進(jìn)一步采用PP分析， 結(jié)果卻支持利伐沙班獲益更高(HR=0.79; 95%CI: 0.66-0.96, P =0.02)。一般而言，PP分析會(huì)導(dǎo)致偏倚依從性差的研究對(duì)象是一個(gè)被選擇人群，經(jīng)常(非 隨機(jī)地)有著較高的結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因而會(huì)降低結(jié)果的可信性?？傊?，ITT分析傾向于低估真實(shí)的療效差異，而PP分析可能高估療效。兩種分析方法 的結(jié)果應(yīng)該被同時(shí)呈現(xiàn)在研究報(bào)告中，一致才能有助于確定研究結(jié)論，不一致則需要進(jìn)一步 的分析討論。參考文獻(xiàn)J Am Coll Cardiol.