大豆異黃酮防治阿爾茨海默病作用研究進(jìn)展(共11頁(yè))

1、大豆異黃酮防治(fngzh)阿爾茨海默病作用研究進(jìn)展王龍梓（山東(shn dn)淄博職業(yè)學(xué)院護(hù)理(hl)學(xué)院 山東淄博 255314）中圖分類號(hào) R742 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A 文章編號(hào)1005-9202(2014)0-;doi: 10.3969/j.issn.1005-9202.2014.01.001摘要 黃酮類化合物大豆異黃酮（soy isoflavones，SI）具有弱雌激素活性，被稱為植物雌激素。近年研究發(fā)現(xiàn)SI可通過(guò)抗氧化作用、抗炎作用等多種機(jī)制抑制阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）病理過(guò)程。SI及其主要活性成分有望成為防治AD的藥物。本文綜述了近年來(lái)SI防治AD的研

2、究進(jìn)展。關(guān)鍵詞 大豆異黃酮；雌激素；阿爾茨海默??；淀粉樣蛋白；氧化應(yīng)激；炎癥反應(yīng)Research progress of Alzheimers disease prevention and treatment effect of soy isoflavones Wang Long-zi(Institute of Pharmacy, Zibo Vocational College, Zibo 255314, China)【Abstract】Flavonoids of soybean isoflavones(SI) have weak estrogenic activity, called phy

3、toestrogens. Recent studies showed that SI can inhibit the pathological mechanism of Alzheimers disease(AD) by antioxidant, anti-inflammatory effect and Other mechanisms.SI and its main active component is expected to become drug prevention and treatment of AD.This article reviewed the research prog

4、ress of soy isoflavone in prevention and treatment of AD in recent years.【Key words】Soy isoflavones；estrogen；Alzheimers disease；amyloid-；oxidative stress；inflammatory reaction 阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease，AD）是一種進(jìn)行性致死性神經(jīng)退行性疾病。隨著社會(huì)人口老齡化的發(fā)展，AD發(fā)病率逐年增加，嚴(yán)重威脅人類生命健康。AD主要表現(xiàn)為記憶障礙和認(rèn)知障礙，主要病理學(xué)特征是老年斑（senile plaques，

5、SP）和神經(jīng)元纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）的形成，以及神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)突觸的丟失。SP的主要成分是淀粉樣蛋白（amyloid- 第一作者 王龍梓（1976-），男，醫(yī)學(xué)(yxu)碩士，山東淄博職業(yè)學(xué)院護(hù)理(hl)學(xué)院講師。研究(ynji)方向：神經(jīng)藥理學(xué)和腦血管藥理學(xué)。Tel：（0533）2342139，E-mail： HYPERLINK mailto: . ，A），微管相關(guān)蛋白tau蛋白高度磷酸化導(dǎo)致NFTs形成。AD的形成和發(fā)展與A毒性、氧化損傷、炎癥反應(yīng)等原因?qū)е碌纳窠?jīng)元細(xì)胞變性、凋亡和壞死密切相關(guān)1。近年來(lái)，植物雌激素對(duì)AD的影響受到學(xué)者的廣泛關(guān)

6、注。植物雌激素主要來(lái)源于大豆。大豆中的植物雌激素即大豆異黃酮（soy isoflavones，SI），可模擬雌激素激動(dòng)雌激素受體產(chǎn)生弱的雌激素活性。SI是一種黃酮類化合物，主要活性成分有染料木黃酮（ Genistein,GEN），大豆黃素（Daidzein, DAI），黃豆黃素（Glycitein, GLY）等。近年來(lái)大量研究顯示SI及其活性成分可通過(guò)多種作用機(jī)制抑制A毒性、tau蛋白表達(dá)和磷酸化以及抑制神經(jīng)元細(xì)胞丟失，從而產(chǎn)生防治AD的作用。筆者綜述了近年來(lái)SI防治AD作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展。1 SI影響AD病理學(xué)特征1.1 SI調(diào)節(jié)A代謝1.1.1 SI抑制A生成A為AD的主要病理變化，目

7、前將A作為研究防治AD藥物的主要靶點(diǎn)。A的前體蛋白為淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)，APP異常代謝使A生成增多，形成SP。位點(diǎn)剪切酶(BACE)即分泌酶和分泌酶，水解APP，促進(jìn)A形成2。早老素1（presenilin-1，PS-1）是分泌酶的催化部位和活性基團(tuán)。PS-1的病理作用是促進(jìn)A沉積，損傷線粒體，產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，增加 tau 蛋白磷酸化及釋放調(diào)亡因子和提高糖原合成激酶3( GSK-3)活性而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡3，最終導(dǎo)致SP和NFTs的形成。在AD動(dòng)物模型中，SI可抑制A和D-半乳糖誘導(dǎo)的PS-1表達(dá)。方正清等4將A2535注入大鼠

8、單側(cè)大腦海馬制備AD大鼠模型。造模3天后給予SI 1，3，9mgkg-1灌胃給藥21天，檢測(cè)結(jié)果顯示：與對(duì)照組大鼠相比，三組SI組AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力明顯改善，海馬組織PS-1表達(dá)明顯降低。 HYPERLINK /pubmed?term=Hsieh HMAuthor&cauthor=true&cauthor_uid=23469956 Hsieh HM等5將D-半乳糖連續(xù)給予小鼠50天誘導(dǎo)衰老小鼠模型，在此期間給予SI每周5天。發(fā)現(xiàn)SI明顯抑制D-半乳糖誘導(dǎo)的腦中PS-1和A蛋白的表達(dá)，抑制APP裂解，高劑量SI完全逆轉(zhuǎn)上述指標(biāo)變化。 HYPERLINK /pubmed?term=Okumura

9、 NAuthor&cauthor=true&cauthor_uid=23519932 Okumura N等體外實(shí)驗(yàn)6研究發(fā)現(xiàn)GEN下調(diào)PS-1蛋白和基因的表達(dá)，這可能與下調(diào)淋巴樣細(xì)胞中泛素蛋白（ubiquilin）基因的表達(dá)有關(guān)。上述研究提示SI可通過(guò)抑制A的生成產(chǎn)生防治AD的作用。1.1.2 SI抑制(yzh)A沉積(chnj) HYPERLINK /pubmed?term=Hirohata MAuthor&cauthor=true&cauthor_uid=23519932 Hirohata M等7的體外實(shí)驗(yàn)(shyn)研究發(fā)現(xiàn)，SI中的活性成分GLY在生理pH值和溫度下可與不同的A片段如A

10、1-42, A1-40, A1-16 和A25-35等相互作用。熒光分析顯示，GLY與A25-35 作用發(fā)出的熒光最強(qiáng)。研究者推測(cè)GLY通過(guò)與 A單體、寡聚體和纖維特異結(jié)合發(fā)揮抗A沉積的作用。提示SI可抑制A沉積，可作為防治AD的候選藥物。1.1.3 SI影響Apo-E4的表達(dá)載脂蛋白E（ApoE）可促進(jìn)A形成，減少A清除,促進(jìn)tau蛋白高度磷酸化和形成雙股螺旋細(xì)絲以及使乙酰膽堿合成減少8。蔡標(biāo)等9發(fā)現(xiàn)SI可明顯改善A2535誘導(dǎo)AD大鼠模型的學(xué)習(xí)記憶能力，使海馬神經(jīng)元丟失減少，顯著性降低ApoE4含量。1.2 SI抑制tau蛋白磷酸化蔡標(biāo)等10，11采用A2535海馬注射建立AD大鼠模型，造

11、模3天后給予SI 1，3，9mgkg-1灌胃給藥21天后進(jìn)行指標(biāo)檢測(cè)，結(jié)果顯示：與對(duì)照組大鼠相比，SI可明顯改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，顯著降低AD大鼠海馬組織PKG的含量、Raf-1的表達(dá)、一氧化氮合酶（NOS）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）活性、NO含量和cGMP水平以及tau蛋白表達(dá)。提示SI可通過(guò)調(diào)節(jié)NO-cGMP信號(hào)途徑等抑制NO的神經(jīng)毒性，通過(guò)降低AD大鼠海馬PKG的含量和Raf-1的表達(dá)，抑制tau蛋白磷酸化和tau蛋白表達(dá),改善AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，DAI和GEN作用于人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SH-SY5Y，通過(guò)滅活GSK3和激活絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶2A(P

12、P2A)明顯降低同型半胱氨酸誘導(dǎo)的微管相關(guān)蛋白tau的磷酸化12。1.3 SI抑制神經(jīng)元細(xì)胞丟失(dis)，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞存活1.3.1 SI抑制(yzh)神經(jīng)元細(xì)胞丟失蛋白激酶C（Protein kinase C，PKC）途徑被認(rèn)為是調(diào)節(jié)(tioji)AD中神經(jīng)元細(xì)胞可塑性和存活率的重要分子機(jī)制。GEN是SI中最具活性的分子， HYPERLINK /pubmed?term=Luo SAuthor&cauthor=true&cauthor_uid=23519932 Luo S等13將神經(jīng)細(xì)胞株P(guān)C12細(xì)胞與GEN共同孵育2小時(shí)后然后與A25-35共同孵育24小時(shí)后發(fā)現(xiàn)，GEN預(yù)處理使A25-3

13、5損傷的PC12細(xì)胞活力明顯增加，細(xì)胞PKC活性也明顯增加，GEN同時(shí)降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平和阻斷細(xì)胞內(nèi)促凋亡蛋白caspase-3活性，而預(yù)先應(yīng)用PKC抑制劑 Myr則抑制GEN的神經(jīng)保護(hù)作用。研究提示，GEN可通過(guò)PKC途徑保護(hù)A25-35誘導(dǎo)的對(duì)PC12細(xì)胞的毒性，增加細(xì)胞活力，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡減少神經(jīng)細(xì)胞丟失。1.3.2 SI促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞存活神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在神經(jīng)元細(xì)胞的生存，生長(zhǎng)和功能發(fā)揮上起至關(guān)重要的作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)主要分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的細(xì)胞。 HYPERLINK /pubmed?term=Xu SLAuthor&cauthor=true&cauthor_uid=2387859

14、0 Xu SL等14將GEN應(yīng)用于培養(yǎng)的大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)GEN 誘導(dǎo)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)，神經(jīng)膠質(zhì)源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的合成和分泌。Trk受體是一個(gè)可調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物 HYPERLINK /wiki/神經(jīng)系統(tǒng) 神經(jīng)系統(tǒng) HYPERLINK /wiki/突觸 突觸強(qiáng)度與 HYPERLINK /wiki/突觸可塑性 可塑性的酪氨酸激酶 HYPERLINK /w/index.php?title=受體酪氨酸激酶&action=edit&redlink=1 受體家族， HYPERLINK /wiki/神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是Trk受體的共同

15、HYPERLINK /wiki/配體_(生物化學(xué)) 配體，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的結(jié)合使Trk受體激活最終導(dǎo)致細(xì)胞存活。 HYPERLINK /pubmed?term=Pan MAuthor&cauthor=true&cauthor_uid=23519932 Pan M等15將17-雌二醇、GEN或DAI與H19-7/IGF-IR神經(jīng)細(xì)胞系共同培養(yǎng)72小時(shí)。發(fā)現(xiàn)20 nM 至 2000 nM的17-雌二醇、GEN、DAI明顯促進(jìn)海馬神經(jīng)細(xì)胞的存活和增殖，誘導(dǎo)和增加DNA合成的S期細(xì)胞的百分率。而且，GEN、DAI明顯增加BDNFmRNA和蛋白的表達(dá)，其作用可被選擇性Trk受體抑制劑阻斷。結(jié)果提示GEN和

16、DAI增加體外培養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞的活性和增殖能力，這種作用由BDNF-Trk途徑中介。2 SI通過(guò)(tnggu)抗氧化和雌激素樣作用防治AD活性氧主要由線粒體產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體損傷與AD相關(guān)。此外，線粒體DNA（mtDNA）比其他(qt)生物大分子更容易受到氧化損傷，導(dǎo)致嚴(yán)重的線粒體功能失常。 HYPERLINK /pubmed?term=Ma WWAuthor&cauthor=true&cauthor_uid=24290604 Ma WW等16評(píng)價(jià)了在C6神經(jīng)(shnjng)膠質(zhì)細(xì)胞中GEN對(duì)A25-35誘導(dǎo)的mtDNA的保護(hù)作用：C6細(xì)胞首先與50M GEN共同孵育2小時(shí)

17、，然后與25M A25-35共同孵育24小時(shí)。結(jié)果顯示GEN通過(guò)多種途徑抑制A誘導(dǎo)的C6細(xì)胞的氧化損傷：A25-35誘導(dǎo)的C6細(xì)胞線粒體活性氧的增加可被GEN的預(yù)處理逆轉(zhuǎn)；與A組相比，還原型谷胱甘肽（GSH）與氧化型谷胱甘肽（GSSG）的比值在GEN組和GEN+A組均明顯升高；與A組相比，GEN明顯上調(diào)C6細(xì)胞和其線粒體DNA修復(fù)基因OGG1蛋白質(zhì)和mRNA的表達(dá)，增加線粒體錳超氧化物歧化酶（MnSOD）水平。此外，GEN預(yù)處理后，C6細(xì)胞中8-羥化脫氧鳥(niǎo)苷（8-OHdG）的水平和線粒體DNA的缺失均明顯減小。所有的膽固醇的氧化產(chǎn)物與AD的病變加重密切相關(guān)。24-羥基膽固醇促進(jìn)A在神經(jīng)血管膜積

18、聚，然后通過(guò)增加局部活性氧水平放大A的神經(jīng)毒性作用。研究發(fā)現(xiàn)，24羥基膽固醇明顯促進(jìn)A1-42誘導(dǎo)的SK-N-BE 和 NT-2神經(jīng)細(xì)胞系的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死。將上述神經(jīng)細(xì)胞與GEN共同孵育后，A誘導(dǎo)的死亡和凋亡被抑制，24-羥基膽固醇的過(guò)氧化作用同時(shí)被抑制1。在AD的早期階段主要臨床表現(xiàn)為短時(shí)記憶障礙和語(yǔ)言障礙17，而SI的主要活性成分GEN可改善短期記憶損傷。 HYPERLINK /pubmed?term=Bagheri MAuthor&cauthor=true&cauthor_uid=23519932 Bagheri M等18發(fā)現(xiàn)大鼠海馬注射A1-40后出現(xiàn)短期記憶損傷，氧化應(yīng)激標(biāo)記物丙

19、二醛（MDA）、亞硝酸鹽含量升高、超氧化物歧化酶（SOD）活性降低。應(yīng)用GEN預(yù)處理后，大鼠記憶損傷明顯改善，MDA含量的升高被抑制；而GEN預(yù)處理組同時(shí)雌激素受體阻斷劑fulvestrant側(cè)腦室注射則不出現(xiàn)上述指標(biāo)的改善。上述研究提示GEN預(yù)處理通過(guò)雌激素樣途徑和減弱氧化應(yīng)激的作用改善海馬注射A1-40誘導(dǎo)的大鼠短期記憶損傷。3 SI通過(guò)抗炎作用(zuyng)防治AD3.1 SI調(diào)節(jié)(tioji)炎癥信號(hào)通路 HYPERLINK /pubmed?term=Xi YDAuthor&cauthor=true&cauthor_uid=23469956 Xi YD等19給予Wistar大鼠側(cè)腦室微

20、滲透(shntu)泵注射A1-42，后灌胃給予SI14天，發(fā)現(xiàn)SI可改善A1-42誘導(dǎo)的大鼠認(rèn)知和記憶的損傷，維持腦A平衡，在神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)中調(diào)節(jié)RAGE/LRP-1表達(dá)的失常，抑制RAGE 相關(guān)的 NF-B和炎癥細(xì)胞因子活性。提示SI保護(hù)AD機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血管A運(yùn)輸和血管炎癥反應(yīng)有關(guān)。劉長(zhǎng)安等20研究顯示，SI可顯著降低A2535誘導(dǎo)的AD大鼠模型海馬 RAGE 蛋白、IL-6、含量、Caspase-3 活性及 ERK1/2 蛋白磷酸化水平。提示SI通過(guò)下調(diào)海馬組織RAGE介導(dǎo)的炎癥信號(hào)通路，減弱炎癥反應(yīng)，從而降低A的神經(jīng)毒性，抑制海馬神經(jīng)元凋亡，產(chǎn)生防治AD的作用。3.2 SI抑制小膠質(zhì)細(xì)胞

21、活化炎癥反應(yīng)與AD密切相關(guān)，而AD的主要炎癥反應(yīng)由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。GEN、DAI可抑制AD中小膠質(zhì)細(xì)胞活化誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。 HYPERLINK /pubmed?term=Jantaratnotai NAuthor&cauthor=true&cauthor_uid=24290604 Jantaratnotai N等21研究發(fā)現(xiàn)GEN、DAI對(duì)NO的表達(dá)至少產(chǎn)生部分抑制作用：GEN、DAI的預(yù)處理可抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的HAPI大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞系NO的產(chǎn)生，抑制iNOS的mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)，控制iNOS表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子包括干擾素調(diào)節(jié)因子1和磷酸化STAT1的下調(diào)。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，GEN、DAI

22、預(yù)處理LPS活化的HAPI細(xì)胞也可使單核細(xì)胞趨化蛋白1和IL-6mRNA，以及與多種神經(jīng)功能失常相關(guān)的細(xì)胞因子和炎性趨化因子下調(diào)。Toll樣受體和NF-B中介的信號(hào)通路在炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。 HYPERLINK /pubmed?term=Zhou XAuthor&cauthor=true&cauthor_uid=24290604 Zhou X等22將小膠質(zhì)細(xì)胞先和GEN一起孵育2小時(shí)，再和25 M A25-35一起孵育24小時(shí)，發(fā)現(xiàn)GEN減弱A25-35誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性和炎癥損傷。同時(shí)，GEN顯著逆轉(zhuǎn)A25-35誘導(dǎo)的TLR4 和NF-B表達(dá)的增加，抑制DNA的聚合和NF-B的轉(zhuǎn)錄

23、激活。提示GEN能抑制A25-35導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，這可能與調(diào)節(jié)TLR4/NF-B炎癥反應(yīng)信號(hào)通路有關(guān)。3.3 SI與星形膠質(zhì)細(xì)胞(xbo)AD最早期(zoq)的病理改變是星形膠質(zhì)細(xì)胞在A沉積部位(bwi)聚集。 HYPERLINK /pubmed?term=Bagheri MAuthor&cauthor=true&cauthor_uid=23519932 Bagheri M等23發(fā)現(xiàn)GEN預(yù)先給予大鼠1小時(shí)可減輕A1-40誘導(dǎo)的AD大鼠模型認(rèn)知和記憶缺損，緩解星形膠質(zhì)細(xì)胞由于海馬注射 A1-40后誘導(dǎo)的擴(kuò)布，提示SI可通過(guò)抗炎作用緩解 A誘導(dǎo)的AD大鼠模型腦組織病理變化。 HYPERLINK

24、/pubmed?term=Liu MHAuthor&cauthor=true&cauthor_uid=19356315 Liu MH等24將LPS和A作用于培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞活力明顯降低，上調(diào)IL-1, IL-6, TNF- mRNA等炎性介質(zhì)。DAI預(yù)處理1小時(shí)可增加星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，恢復(fù)星形膠質(zhì)細(xì)胞活力，抑制A或LPS誘導(dǎo)的IL-1, IL-6, TNF-mRNA的表達(dá)。 HYPERLINK /pubmed?term=Valles SLAuthor&cauthor=true&cauthor_uid=23519932 Valles SL等25將體外培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞應(yīng)用GEN預(yù)治

25、療48小時(shí)，然后用5M A治療24小時(shí)。發(fā)現(xiàn)A誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，例如環(huán)氧酶2(COX-2)，誘導(dǎo)型NOS，IL-1和TNF-等，這種作用可被過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）的作用所拮抗。研究應(yīng)用GEN對(duì)上述A誘導(dǎo)損傷的培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行預(yù)治療后發(fā)現(xiàn)，上述炎性介質(zhì)的產(chǎn)生減少，同時(shí)PPAR-表達(dá)的增加。結(jié)果提示，GEN抑制了A誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，這種抗炎作用可被 PPARs中介和活化。4 SI通過(guò)擬膽堿作用防治AD蔡標(biāo)等26發(fā)現(xiàn)SI治療可改善AD大鼠模型的學(xué)習(xí)記憶能力，增加海馬組織乙酰膽堿（Ach）、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）和乙酰膽堿酯酶（AchE）的表達(dá)。提示SI可

26、通過(guò)增強(qiáng)海馬組織乙酰膽堿的代謝防治AD。為了找到多靶點(diǎn)有效治療AD的化合物， HYPERLINK /pubmed?term=Shi DHAuthor&cauthor=true&cauthor_uid=23519932 Shi DH等27將GEN進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，合成了7位氧化修飾的GEN的衍生物GS-14，發(fā)現(xiàn)體外應(yīng)用0.17M濃度的GS-14選擇性的抑制乙酰膽堿酯酶，對(duì)丁酰膽堿酯酶幾乎無(wú)抑制作用；通過(guò)人乳腺癌細(xì)胞 MCF-7增殖實(shí)驗(yàn)闡明了GS-14的雌激素樣活性，且對(duì)ER選擇性高；應(yīng)用濃度1 nM GS-14產(chǎn)生對(duì)A誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞損傷的保護(hù)作用。上述結(jié)果顯示，GS-14可選擇性抑制乙酰

27、膽堿酯酶活性，選擇性激動(dòng)ER和神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用，有望成為一種多靶點(diǎn)治療AD的藥物。5 SI的安全性和應(yīng)用(yngyng)前景5.1 SI誘導(dǎo)癲癇(dinxin)發(fā)作 HYPERLINK /pubmed?term=Westmark CJAuthor&cauthor=true&cauthor_uid=23519932 Westmark CJ等28制備(zhbi)易發(fā)生癲癇發(fā)作的過(guò)表達(dá)APP和A的小鼠模型。每天給予兩種模型小鼠飼養(yǎng)含有750 mgkg-1DAI或GEN 的飲食3天后，DAI治療組而不是GEN組出現(xiàn)小鼠癲癇發(fā)作。單獨(dú)的體外實(shí)驗(yàn)研究顯示，DAI明顯增加體外培養(yǎng)野生型神經(jīng)元細(xì)胞樹(shù)突狀 AP

28、P表達(dá)。結(jié)果提示DAI而不是GEN有誘導(dǎo)嚙齒類動(dòng)物模型癲癇發(fā)作的作用，這對(duì)研究SI應(yīng)用的安全性有重要意義。5.2 SI防治AD的應(yīng)用前景大量研究已顯示SI的主要活性成分GEN、DAI、GLY以及GEN的衍生物GS-14等具有多靶點(diǎn)多機(jī)制防治AD的作用。SI應(yīng)用安全性高，但其安全性仍需進(jìn)一步研究。對(duì)SI防治AD及其作用機(jī)制的深入研究可以將SI或其衍生物開(kāi)發(fā)為安全有效防治AD的藥物，也可以以SI為工具，進(jìn)一步探索AD的病理生理機(jī)制。6 參考文獻(xiàn) HYPERLINK /pubmed?term=Gamba PAuthor&cauthor=true&cauthor_uid=23519932 Gamba

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