大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的研究進展(共9頁)

1、微生物藥品(yopn)學(xué)課程論文羅紅霉素的研究進展 學(xué) 院：生命科學(xué)學(xué)院(xuyun)專 業(yè)：生物制藥姓 名：xxx學(xué) 號：2011xxx指導(dǎo)(zhdo)教師：xx 教授2014年5月20日大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的研究進展 羅紅霉素的研究進展 摘要(zhiyo)：文章綜述了羅紅霉素治療呼吸道感染、泌尿生殖感染、五官感染等方面的臨床應(yīng)用，同時歸類綜述了羅紅霉素的不良反應(yīng)發(fā)生情況，重點分析了過敏反應(yīng)、頭痛等不良反應(yīng)。隨著(su zhe)羅紅霉素的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)發(fā)生情況呈現(xiàn)多樣化，需要引起廣大醫(yī)師的重視，臨床應(yīng)用時應(yīng)全面觀察患者反映，確保用藥安全。關(guān)鍵詞：羅紅霉素;抗菌活性;藥代動力學(xué);臨床(ln

2、chun)應(yīng)用Research Progress on RoxithromycinAbstract：This article summarizes clinical application of the roxithromycin treatment of respiratory tract infections，genitourinary infections，facial infection，the classification of roxithromycin the occurrence of adverse reactions，focusing on allergic reactio

3、ns，headaches and other adverse reactionsWith the extensive application of roxithromycin，the occurrence of adverse reactions will becoming diversified，physicians need to attract impoance to the instanceRoxithromycin was clinical application should be comprehensive observation reflects patients to ens

4、ure that medication safetyKey words：Roxithromycin；Antibacterial activity; Pharmacokinetic; Clinical Applications1.前言(qin yn) 以紅霉素為其代表的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一族化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗菌譜均極為相似的抗菌藥物,它們對革蘭陽性菌包括金葡球菌(qijn)、化膿鏈球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌以及部分革蘭陰性菌和厭氧菌均有較強的抗菌作用。此類抗生素雖然早已(zoy)被廣泛應(yīng)用,但是由于其口服吸收不理想,血液及組織內(nèi)藥物濃度不高，因此療效不能讓人十分滿意。羅紅霉素1( roxithro

5、mycin ),結(jié)構(gòu)式: 9-O-( 2-methoxyethoxy)-methyl oxime是在80年代初期開發(fā)成功的新的14員大環(huán)內(nèi)酯類半合成抗生素。這種新的抗生素不僅保留了紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯所共有的抗菌活性,而且具有口服吸收良好、組織穿透力強、血藥濃度高等特點,是大環(huán)內(nèi)酯類藥物中比較理想的品種。羅紅霉素(roxithromycin)是紅霉素C9位結(jié)構(gòu)改造的衍生物,是新一代14元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,對酸穩(wěn)定性好,口服易吸收,有較好的藥代動力學(xué)特點,給藥劑量和給藥次數(shù)均少,抗菌譜廣,抗菌活性強,尤其對某些特殊的致病原如軍團菌、支原體、肺炎衣原體等有很好的抗菌作用2。2羅紅霉素的概述羅紅霉素(r

6、oxithromycin,RXM)，是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，化學(xué)名為（9E）-0-(2-甲氧基乙氧基) )甲基肟基紅霉素,一類由紅霉素結(jié)構(gòu)改造的半合成衍生物。這種新的抗生素不僅保留了紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯所共有的抗菌活性, 而且具有口服吸收良好、組織穿透力強、血藥濃度高等特點, 是大環(huán)內(nèi)酯類藥物中比較理想的品種。羅紅霉素是一種白色或類白色、沒有臭味、具有苦味,略有吸濕性的結(jié)晶性粉末。它易溶于乙醇和A溶劑,溶于甲醇和乙醚,在水中幾乎不溶。在紅霉素的9一位引入一個肟醚側(cè)鏈,因而提高了其耐酸穩(wěn)定性3。羅紅霉素對酸穩(wěn)定,是目前臨床上使用廣泛、療效優(yōu)良的新型紅霉素產(chǎn)品。3.羅紅霉素的研究進展3.1國內(nèi)的研究進展3

7、.1.1抗菌作用(zuyng)機制：羅紅霉素抗菌作用機制為抑制細菌蛋白質(zhì)合成。其抑制過程早期認(rèn)為大環(huán)內(nèi)酯類的作用是與細菌50 s核蛋白亞單位結(jié)合,結(jié)合的部位(bwi)在核蛋白體的供位(D位),該位點是蛋白質(zhì)合成過程中肽鏈伸長階段所必需,正在伸長中的肽鏈和與肽鏈相連接的tRNA,每接受一個新的氨基酸都是在受位(A位)接受后移至供位4。60年代的學(xué)說認(rèn)為紅霉素等與供位結(jié)合,阻止了肽鏈伸長的移位(y wi)反應(yīng)(translocation reaction),此反應(yīng)受移位酶(translocase)催化。羅紅霉素或其它大環(huán)內(nèi)酯類由于競爭性與供位結(jié)合就制止了肽鏈從受位移至供位,從而阻斷了肽鏈伸長并由此

8、終止了蛋白質(zhì)的合成。近年來根據(jù)許多分子基礎(chǔ)研究提出了新的引人注目的假說,認(rèn)為大環(huán)內(nèi)酯類由于刺激了帶著肽鏈的tRNA,使其在肽鏈伸長過程中從核蛋白體解離,由此導(dǎo)致抑制蛋白質(zhì)的合成5。3.1.2體外抗菌活性：羅紅霉素的體外抗菌譜與紅霉素基本一致,實驗證實,羅紅霉素對革蘭氏陽性球菌、桿菌,革蘭氏陰性球菌,如金黃色葡萄球菌,表皮葡萄球菌,肺炎鏈球菌,化膿性球菌,流感嗜血桿菌,淋病奈瑟氏菌及厭氧菌6等常見致病菌有較好的抗菌作用,對革蘭氏陰性桿菌如大腸桿菌無效,國內(nèi)試驗結(jié)果與國外報道的基本一致。國外文獻報道,羅紅霉素對一些特殊的致病菌如軍團菌、支原體、肺炎衣原體、沙眼衣原體有很好的抗菌作用,但是國內(nèi)這方面

9、的報道尚不多。3.1.3藥代動力學(xué)：口服吸收好，血藥峰濃度(Cmax)高，單劑量口服羅紅霉素150 mg后約2小時達血藥峰濃度（Cmax)，為6.67.9 mg/L，進食可使生物利用度下降約一半。分布廣，扁桃體、鼻竇、中耳、肺、痰、前列腺及其他泌尿生殖道組織中的藥物濃度均可達有效治療水平。其蛋白結(jié)合率在血濃度2.5 mg/L時為96%。以原形及5個代謝物從體內(nèi)排出，7.4%自尿液排出。血消除半衰期(t1/2?)為8.415.5小時7。3.1.4臨床(ln chun)應(yīng)用 治療(zhlio)呼吸道感染：作為大環(huán)內(nèi)酯類抗藥物的羅紅霉素，通過抑制細菌蛋白質(zhì)合成，且細胞膜的穿透性強，極易滲入肺、肝等組

10、織，起抑菌作用(y jn zu yn)。對呼吸道感染的主要致病菌肺炎雙球菌、溶血性鏈球菌、流感嗜血桿菌，尤其對某些特殊的制病菌如軍團菌、支原體、肺炎衣原體等有很好的抗菌作用。因此臨床上用于治療敏感菌引起的呼吸道感染效果顯著8。采用羅紅霉索治療支氣管哮喘，療效是非常值得肯定的。對患者給予常規(guī)吸氧、支氣管擴張劑、糖皮質(zhì)激素等治療的基礎(chǔ)上加用羅紅霉索150mg，2次d，療程2周。研究結(jié)果表明，用羅紅霉素配合糖皮質(zhì)激素和支氣管擴張劑的治療方法能較快消除癥狀和體征，提高肺功能，并能有效地降低患者EOS水平。治療前后對照有顯著差異。因此，對經(jīng)糖皮質(zhì)激素或支氣管擴張劑治療效果不理想的哮喘患者，加用羅紅霉素治

11、療有確切的效果9。歐陽喜雷 應(yīng)用羅紅霉素聯(lián)合雷米封治療肺炎支原體感染，療效總有效率為927 。研究表明由于兩者聯(lián)合應(yīng)用的雙重協(xié)同作用，更有利于促進炎癥滲出的吸收和消散，從而提高療效。尤其對緩解重而持久的咳嗽，效果較單用羅紅霉素理想10。 治療五官感染：吳炳光 采用小劑量羅紅霉素治療慢性鼻竇炎、鼻息肉患者，結(jié)果表明癥狀改善810 ，鼻內(nèi)窺鏡檢查治愈33例，好轉(zhuǎn)20例，無效5例，總有效率91411 。治療前后平均STY分別為(436102)min和(23558) min。通過本組觀察，長期小劑量羅紅霉素治療慢性鼻竇炎和鼻息肉，確實可改善慢性鼻竇炎的臨床癥狀，使鼻息肉縮小，且服藥劑量小、不良反應(yīng)少。

12、李健鷹 應(yīng)用小劑量長時問口服羅紅霉素治療常年性變應(yīng)性鼻炎患者60例，治療l2周后，總有效率為80 ，鼻分泌物嗜酸性粒細胞(EOS)計數(shù)，血清細胞因子IL一5、IL一8濃度均較治療前明顯降低。研究表明小劑量長時間口服羅紅霉素治療常年性變應(yīng)性鼻炎有效?？赡芡ㄟ^減少機體細胞因子IL一5、IL一8，抑制EOS在鼻黏膜的聚集而發(fā)揮其抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用。劉瑞清應(yīng)用香菊片加羅紅霉素治療慢性副鼻竇炎280例，獲得較好療效。治愈203例，顯效3l例，好轉(zhuǎn)27例，無效I9例12。 治療(zhlio)泌尿生殖感染：羅紅霉素對由衣原體和支原體引起的尿道炎、宮頸炎和陰道炎治療是非常(fichng)有效的。高錫霞用羅紅

13、霉素治療非淋菌性尿道炎、宮頸炎88例，總有效率達921 。王紹鈞 采用(ciyng)芙欣(羅紅霉素)治療尿道非淋菌性炎132例，痊愈率為8088 ，總有效率為9118 ，病原體清除率為8235 。達到了良好的治療效果，且不良反應(yīng)均比較輕微，不影響治療。周德惠13采用羅紅霉素聯(lián)合維生素c陰道片治療解脲支原體所致陰道炎103例，結(jié)果治愈93例，顯效7例，無效3例，總有效率為971。停藥1個月后進行隨訪，復(fù)發(fā)7例，復(fù)發(fā)率為85 ，結(jié)果表明聯(lián)合用藥具有一定的優(yōu)越性。 細胞穿透作用改變膜的通透性： 使抗菌藥物不能進人細菌內(nèi)部是細菌對抗生素產(chǎn)生耐藥性的機制之一14。近年來有人發(fā)現(xiàn)羅紅霉素作為新的大環(huán)內(nèi)醋類

14、藥物, 不僅具有抑制蛋白質(zhì)合成的基本作用機制, 而且具有很強的細胞穿透作用, 在電鏡下可觀察到羅紅霉素破壞支原體外面的胞壁層, 也能影響胞漿膜的完整性。利用羅紅霉素的穿透作用, 與其他藥物聯(lián)合使用, 將其他藥物引人細胞內(nèi)而發(fā)揮更好的作用。3.1.5耐藥性與臨床不良反應(yīng)耐藥性（Resistanceto Drug ）又稱抗藥性，系指微生物、寄生蟲以及腫瘤細胞對于化療藥物作用的耐受性，耐藥性一旦產(chǎn)生，藥物的化療作用就明顯下降。耐藥性根據(jù)其發(fā)生原因可分為獲得耐藥性和天然耐藥性。自然界中的病原體，如細菌的某一株也可存在天然耐藥性。當(dāng)長期應(yīng)用抗生素時，占多數(shù)的敏感菌株不斷被殺滅，耐藥菌株就大量繁殖，代替敏

15、感菌株，而使細菌對該種藥物的耐藥率不斷升高。目前認(rèn)為后一種方式是產(chǎn)生耐藥菌的主要原因。有相關(guān)研究報道，在長期使用羅紅霉素的過程中，會與紅霉素產(chǎn)生交叉耐藥16。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素通常僅適用于輕、中度感染, 或急性、嚴(yán)重性感染在使用頭孢菌素、-內(nèi)酰胺類抗生素、氨基糖甙類抗生素等殺菌性抗生素后的替代治療。避免與-內(nèi)酰胺類抗生素等繁殖期殺菌劑合用, 以免發(fā)生拮抗反應(yīng)。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素為肝臟藥酶抑制劑, 而許多藥物如茶堿、卡馬西平、環(huán)抱霉素和華法令等可通過細胞色素P450酶進行代謝, 故大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與上述藥物合用時干擾其藥物代謝, 使其半衰期延長, 且濃度升高。因此與上述藥物合用時需注意相互作用, 并

16、調(diào)整劑量。羅紅霉素其不良反應(yīng)以腹痛、腹瀉、惡心( xn)、嘔吐等胃腸道反應(yīng)為主，偶見皮疹、皮膚瘙癢、頭昏、頭痛、肝功能異常、外周血細胞下降等。3.2國外的研究進展3.2.1羅紅霉素的合成(hchng)方法研究80年代初由法國Rouset一Uclaf公司開發(fā)成功,1987年首先在法國上市,迄今已在包括我國在內(nèi)的世界90多個國家和地區(qū)得到了廣泛的應(yīng)用。羅紅霉素的合成分為兩步。第一步:把紅霉素或硫氰酸紅霉素轉(zhuǎn)化為紅霉素肪;第二步:肪輕基與甲氧基乙氧基甲基氯在堿性條件下反應(yīng)生成(shn chn)羅紅霉素。在合成羅紅霉素的整個過程中,紅霉素肪的合成是一個技術(shù)難點,用甲氧基乙氧基甲基氯來保護肪基是整個合成

17、中的關(guān)鍵。原因在于紅霉素肟中不僅存在活性不等的6個輕基而且還存在著一個親核性很強的叔胺基,而甲氧基乙氧基甲基氯又是一很強的親電試劑,所有這些都給羅紅霉素的合成增加了難度17。在羅紅霉素的合成過程中，紅霉素肟的生成是研究難點。開始是南斯拉夫的兩位學(xué)者slobodan Djokic與ZrinkaTamburaaev為了進一步研究紅霉素中9位的酮撥基對其抗菌活性的影響,借用傳統(tǒng)的經(jīng)典撥基肪化反應(yīng),第一次用碳酸鋇游離的鹽酸經(jīng)胺在無水甲醇中,密閉回流的狀態(tài)下與紅霉素反應(yīng)22h,制備了紅霉素肪鹽,收率為50%左右18。到1987年,日本的安達孝與森本繁夫在PJ6281399中用咪吟來游離鹽酸經(jīng)胺。在室溫下

18、,于無水甲醇中用時4d,制得紅霉素肪,收率可達87.6%,此法雖然收率比較高,但溶劑為甲醇,對人體有害,且對環(huán)境造成嚴(yán)重污染,另外選用的咪哇價格比較昂貴,而且后處理繁雜加上反應(yīng)用時太長不利于工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)。同年他們用醋酸鈉代替咪吟,于50、攪拌13h的條件下制備紅霉素肪得到了84.9%的收率,此法對實現(xiàn)工業(yè)化比較有利。1991年,法國魯索公司的Gasc等人在合成羅紅霉素時,用三乙胺作為游離鹽酸輕胺的堿,甲醇做溶劑,回流反應(yīng)24h來制備紅霉素肪,但是收率僅約為73.0%，雖然工藝比較簡單,但是收率不高。到1999年,RobertR.wizkeningf19,在合成阿奇霉素中報道了一種用毗陡制備

19、紅霉素肪的方法,總收率約為93.0%。這一方法與其他方法有明顯的不同,首先它用毗咤游離鹽酸輕胺并用毗睫做反應(yīng)的溶劑,其次先得到紅霉素肪的鹽酸鹽, 然后再用氫氧化鈉中和后得到紅霉素腸,最后用正己烷進行重結(jié)晶。4.結(jié)語(jiy)羅紅霉素由于其良好的抗菌效果，廣泛的應(yīng)用于臨床，治療敏感菌所致(su zh)的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、耳鼻咽喉等。但是在大量(dling)的人群的使用時，也出現(xiàn)了惡心、嘔吐、腹瀉及腹痛，偶有 HYPERLINK /view/27646.htm t _blank 轉(zhuǎn)氨酶升高等不少的不良反應(yīng)，所以建議應(yīng)該在醫(yī)生的指導(dǎo)下合理用藥。羅紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物對某些特殊的致病原如

20、軍團菌、支原體、肺炎衣原體等有很好的作用。但直接分離這些致病原尚有不少技術(shù)問題, 一般臨床診斷均采用間接方法, 因此羅紅霉素對我國臨床所見致病原的作用有待進一步研究。5.參考文獻1孟彩紅.羅紅霉素的合成方法研究D.北京化工大學(xué),2006.2張淑秋.羅紅霉素代謝機理及種屬差異研究D.沈陽藥科大學(xué),2003.3魏瑾,侯平,李寨,李家泰.羅紅霉素體外抗菌作用的研究J.中國抗生素雜志,1994,04:299-302+298.4任淑萍,孟雅君.羅紅霉素國內(nèi)臨床應(yīng)用研究進展J.中國臨床藥理學(xué)雜志,1997,02:61-64.5張鳳凱,王琪,魏敏吉,趙秀麗,李家泰.國產(chǎn)羅紅霉素體外抗菌作用的研究J.中國藥學(xué)

21、雜志,1997,01:18-22.6張桂枝,羅永煌.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素研究進展J.動物醫(yī)學(xué)進展,2004,03:33-36.7徐冬東,馮銳,寧應(yīng)疆.羅紅霉素的合成(hchng)J.遼寧化工,2004,06:325-338.8黃敏文,王廣基,高凌,錢陳欽,吳起娟,陳先武.羅紅霉素分散片人體相對生物利用度及其藥代動力學(xué)研究J.中國(zhn u)藥科大學(xué)學(xué)報,2004,04:41-43.9盧玉秀,薛金春,嚴(yán)章勇.羅紅霉素的不良反應(yīng)J.海峽(hixi)藥學(xué),2005,01:103-105.10孫宏,徐秀梅,邢開宇,王淑娥,李玉鳳.羅紅霉素不良反應(yīng)分析J.中國醫(yī)藥指南,2011,11:32.11姚曉英,張

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