Q9-質(zhì)量風(fēng)險評估(徐禾鋒)

1、人用藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議三方協(xié)調(diào)后的指南質(zhì)量風(fēng)險管理Q9人用藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議指導(dǎo)委員會于2005年11月9日按照人用藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議第四步程序推薦采納本指南由人用藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議專家工作組根據(jù)人用藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議程序開發(fā)并提交各方的藥政部門咨詢。根據(jù)人用藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議程序第四步，推薦給歐盟、日本和美國藥的政部門采用的最終及本。翻譯：徐禾豐2005年12月第1稿質(zhì)量風(fēng)險管理經(jīng)過人用藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議三方協(xié)調(diào)的指南在2005年11月9日的人用藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議會議上，本指南已經(jīng)通過人用藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議第四步程序，本

2、指南已經(jīng)推薦給人用藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議三方的藥政部門采用。目錄 TOC o 1-5 h z HYPERLINK l bookmark45 o Current Document 簡介1 HYPERLINK l bookmark49 o Current Document 范圍1 HYPERLINK l bookmark53 o Current Document 質(zhì)量風(fēng)險管理的原則1 HYPERLINK l bookmark57 o Current Document 一般質(zhì)量風(fēng)險管理程序2職責(zé)3啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序3風(fēng)險評估3風(fēng)險控制4風(fēng)險溝通4風(fēng)險審核5 HYPERLINK l bookma

3、rk80 o Current Document 風(fēng)險管理方法學(xué)5 HYPERLINK l bookmark93 o Current Document 質(zhì)量風(fēng)險管理與企業(yè)及藥政運行整合6 HYPERLINK l bookmark105 o Current Document 定義6 HYPERLINK l bookmark109 o Current Document 參考文獻8 HYPERLINK l bookmark113 o Current Document 附錄I:風(fēng)險管理方法和工具10基礎(chǔ)風(fēng)險簡易方法10故障方式和效果分析(FMEA)10故障模式影響與嚴重性分析(FMECA)10故障樹分析

4、(FTA)10災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(HACCP)11危害可操作性分析(HAZOP)11初步危害分析(PHA)12風(fēng)險排序及過濾12輔助性統(tǒng)計學(xué)工具12 HYPERLINK l bookmark145 o Current Document 附錄II：實施質(zhì)量風(fēng)險管理的潛在機會14綜合質(zhì)量管理部分的質(zhì)量風(fēng)險管理14管理操作部分的質(zhì)量風(fēng)險管理15開發(fā)部分的質(zhì)量風(fēng)險管理15廠房，設(shè)備和公用設(shè)施的質(zhì)量風(fēng)險管理16物料管理部分的質(zhì)量風(fēng)險管理17生產(chǎn)部分的質(zhì)量風(fēng)險管理17實驗室控制和穩(wěn)定性研究部分的質(zhì)量風(fēng)險管理17包裝和標簽部分的質(zhì)量風(fēng)險管理18質(zhì)量風(fēng)險管理簡介風(fēng)險管理原則被有效地應(yīng)用于許多商業(yè)和政府領(lǐng)域，

5、包括金融、保險、職業(yè)安全、公 共衛(wèi)生、藥物預(yù)警，以及這些行業(yè)的管理主管部門。如今，盡管在制藥行業(yè)也有一些 運用質(zhì)量風(fēng)險管理的例子，但其非常有限，且不能體現(xiàn)出風(fēng)險管理能提供的全部貢 獻。另外，制藥行業(yè)已經(jīng)認識到質(zhì)量體系的重要性，且質(zhì)量風(fēng)險管理對于一個有效的 質(zhì)量體系來說是一個有價值的組成。通常認為風(fēng)險是由危害發(fā)生的可能及危害嚴重性構(gòu)成的。然而，在不同的風(fēng)險承擔(dān)者 中對風(fēng)險管理的應(yīng)用達成共識仍是困難的，因為每個風(fēng)險承擔(dān)者可能感覺到不同的潛 在危害，對每個所發(fā)生的危害設(shè)置不同的可能性以及為危害歸屬不同的嚴重性。對于 藥品來說，盡管有不同的風(fēng)險承擔(dān)者，包括病人和醫(yī)護人員以及政府和企業(yè)，運用質(zhì) 量風(fēng)險管

6、理都應(yīng)該以保護病人為基本出發(fā)點。藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品制造和使用，包括它的組份，必然要承擔(dān)一定程度的風(fēng)險。其質(zhì)量風(fēng) 險僅是全部風(fēng)險中的一個。重要的是要了解，產(chǎn)品的質(zhì)量在其整個產(chǎn)品生命周期中都 應(yīng)該保持一致，以確保那些與藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的重要屬性與在臨床研究時運 用的是一致的。一種有效的質(zhì)量風(fēng)險管理方法在進行研發(fā)和生產(chǎn)時能提供一個具有預(yù) 應(yīng)性的方法以明確和控制潛在的質(zhì)量風(fēng)險，因此可以進一步地確保提供高品質(zhì)的藥物 （醫(yī)療）產(chǎn)品給患者。而且，如果出現(xiàn)質(zhì)量問題，則采用質(zhì)量風(fēng)險管理可以提高所做決 策的正確性。有效的質(zhì)量風(fēng)險管理可以促使做出更好、更合理的決策，可以為藥事部 門提供更強大的企業(yè)應(yīng)對潛在風(fēng)險

7、的能力的保證，并且會對直接藥事監(jiān)督的水平和范 圍產(chǎn)生有利影響。本文件的目的是提供一個質(zhì)量風(fēng)險管理的綜合方法。作為一份獨立的基礎(chǔ)文件或源及 件以支持其它的ICH質(zhì)量文件，并對現(xiàn)有的質(zhì)量實踐、要求、標準以及制藥行業(yè)指南 與藥事環(huán)境進行補充。它將明確給出質(zhì)量風(fēng)險管理的原理以及一些工具，這些原理和 工具可以確保在藥事部門和行業(yè)在考慮到貫穿在整個產(chǎn)品生命周期的原料藥和藥物（醫(yī) 療）產(chǎn)品的質(zhì)量時，做出更有效和更一致的基于風(fēng)險的決策。它并未試圖建立任何超越 當(dāng)前管理要求的新的要求。盡管在質(zhì)量風(fēng)險管理中通常傾向于采用一種系統(tǒng)的方法，但在一個正式的風(fēng)險管理程 序中它并非總是適合的和必需的。采用非正式的風(fēng)險管理程

8、序也是可以接受的。正確 地運用質(zhì)量風(fēng)險管理可以促進但并不能免除企業(yè)遵守注冊要求的責(zé)任并且不能取代企 業(yè)和藥事部門之間適當(dāng)?shù)臏贤?。范圍本指南給出了質(zhì)量風(fēng)險管理的原理并舉例說明了一些工具，其可以應(yīng)用于不同方面的 制藥質(zhì)量。這些方面包括開發(fā)，制造，分銷以及原料藥整個生命周期的工藝檢查和提 交/審核，藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品，生物和生物技術(shù)產(chǎn)品（包括在藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品，生物和生物 技術(shù)產(chǎn)品中使用到的原料，溶劑，賦形劑，包裝和標簽材料）。質(zhì)量風(fēng)險管理的原則質(zhì)量風(fēng)險管理有兩個基本原則：評估對于質(zhì)量的風(fēng)險應(yīng)該基于科學(xué)知識和最終與對患者的保護相關(guān)聯(lián);以及質(zhì)量風(fēng)險管理程序的力度、正式程度和文件化程度都應(yīng)該與風(fēng)險水平相適

9、應(yīng)。一般質(zhì)量風(fēng)險管理程序質(zhì)量風(fēng)險管理指的是對貫穿于藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品的生產(chǎn)周期中的風(fēng)險進行評估、控制、 溝通及審核的系統(tǒng)程序。圖1中列出了質(zhì)量風(fēng)險管理的模式?？梢允褂闷渌Ｊ?。對 于構(gòu)架中的每個組成的強調(diào)可能依不同情況而有所不同的，但一個強健的程序會更加 詳細地結(jié)合考慮到所有的因素，其與具體的風(fēng)險有相同的水平。圖1 ：典型的質(zhì)量風(fēng)險管理程序概述風(fēng)險溝通風(fēng) 險 管 理 工 具在上圖中并未標明判斷點，因為判斷可出現(xiàn)在這個程序中的任何一個點。這些判斷將 會退回到前一步并尋求進一步的信息以調(diào)整風(fēng)險模型，甚至根據(jù)支持這個判斷的信息 來終止風(fēng)險管理程序。注：在流程圖中的“不接受”不僅僅是依據(jù)法定、立法或藥事

10、 要求，同樣也需要返回風(fēng)險評估過程。職責(zé)風(fēng)險管理活動通常，但并不總是，需要多學(xué)科的團隊參與。當(dāng)形成一個團隊時，應(yīng)當(dāng) 要包括適當(dāng)領(lǐng)域的專家（即質(zhì)量部門、商業(yè)開發(fā)、工程、藥事生產(chǎn)運行、銷售和市場、 法律和臨床），及精通質(zhì)量風(fēng)險管理程序的個人。決策者應(yīng)當(dāng)：要負責(zé)在其組織的各職能部門間調(diào)整質(zhì)量風(fēng)險管理；和，確保定義、開展與評審了質(zhì)量風(fēng)險管理程序，并有適當(dāng)?shù)馁Y源。啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序質(zhì)量風(fēng)險管理包括那些用于協(xié)調(diào)，促進和提升做出與風(fēng)險相關(guān)的基于科學(xué)的決策的系 統(tǒng)程序?？赡苡糜诎l(fā)起和計劃一個質(zhì)量風(fēng)險管理程序的步驟可能包括以下幾點：明確問題和/或風(fēng)險疑問，包括識別風(fēng)險潛在性的相關(guān)假設(shè)；收集與風(fēng)險評估相關(guān)的潛在

11、危險，危害或人體健康影響的背景信息和資 料和/或數(shù)據(jù)；確定一位領(lǐng)導(dǎo)者和必須的資源；說明風(fēng)險管理程序的時間期限及可交付性。風(fēng)險評估風(fēng)險評估包括危害的識別與暴露在這些危害（定義于后）相關(guān)風(fēng)險的分析和評估。質(zhì)量 風(fēng)險評估開始于一個明確的問題或風(fēng)險問題。當(dāng)被討論的風(fēng)險是被明確定義的，則將 會很容易確定適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險管理工具（見第5節(jié)中的例子）和需要用于風(fēng)險問題說明的資 料之類型。在風(fēng)險評估時，作為明確定義風(fēng)險的輔助，通常如下這三個基本問題是非 常有用的：什么可能出錯？會出錯的可能性（必然性）是什么？結(jié)果（嚴重性）是什么？風(fēng)險識別是指參照風(fēng)險疑問或問題描述，系統(tǒng)地運用信息來識別危害。這些信息可能 包括歷史數(shù)

12、據(jù)，理論分析，精辟的意見以及對風(fēng)險承擔(dān)者的考慮。風(fēng)險識別說明了 “什么可能出錯? ”這個問題，包括明確了可能的結(jié)果。這為進一步的質(zhì)量風(fēng)險管理程 序提供了基礎(chǔ)。風(fēng)險分析是對風(fēng)險所關(guān)聯(lián)的確定危害進行估計。它是對于事件之間相識性以及災(zāi)害的 嚴重性的定量或定性的過程。在一些風(fēng)險管理工具中，探測災(zāi)害的能力（可檢測性）同 樣是在估計風(fēng)險中的因素。風(fēng)險評價是比較已經(jīng)識別和分析的風(fēng)險與給定的風(fēng)險標準進行比較。風(fēng)險評價考慮到 了所有這三個基本問題的證據(jù)強度。在進行一個有效的風(fēng)險評估時，數(shù)據(jù)設(shè)定的強健很重要，因為它決定了產(chǎn)出的質(zhì)量。 顯示出不確定性的假設(shè)以及合理資源將會加強這個產(chǎn)出的可靠性并且/或有助于識別它 的

13、局限性。不確定性是由于關(guān)于工藝不完整的知識以及其期望的或非期望的變動綜合 造成。典型的不確定資源包括知識缺陷，在制藥科學(xué)和工藝理解的缺陷，危害來源（如 一個工藝的失敗模型，可變性來源）以及確定問題的發(fā)現(xiàn)概率。風(fēng)險評估的輸出既是一個風(fēng)險定量估計也是一個風(fēng)險范圍的定性描述。當(dāng)風(fēng)險被定量 地表達，則運用數(shù)值表達它的可能性。另外，風(fēng)險還可以運用如“高”，“中等”或 “低”等定量描述詞來表達，并且他們應(yīng)該盡可能詳細地被定義。一些時候，使用 “風(fēng)險記分”來進一步定義描述風(fēng)險的排列。在定量風(fēng)險評估中，一個風(fēng)險估計能提 供一個特定結(jié)果的可能性，給出一系列的風(fēng)險產(chǎn)生的環(huán)境。因此，定量風(fēng)險評估對于 在某個時間的特

14、定結(jié)果非常有用。另外，一些風(fēng)險管理工具采用了相對的風(fēng)險方法將 多種級別的嚴重性和可能性合并到一個完整的相對風(fēng)險評估中。在一個劃定程序的中 間步驟有時候可以使用定量風(fēng)險評估。風(fēng)險控制風(fēng)險控制包括為了減少和/或接受風(fēng)險所做的決定。風(fēng)險控制的目的是為了降低風(fēng)險到 一個可接受的水平。用于風(fēng)險控制所作的努力應(yīng)該與風(fēng)險的顯著性相稱。決策者可能 會采用不同的程序，包括收益成本分析，來了解最佳的風(fēng)險控制水平。風(fēng)險控制可能會集中在下列問題：是否風(fēng)險超過了一個可接受的水平？什么可以用來降低，控制或消除風(fēng)險？效益，風(fēng)險和資源之間的合適平衡是什么？當(dāng)所識別的風(fēng)險被控制后是否導(dǎo)致新的風(fēng)險產(chǎn)生？風(fēng)險降低是著眼于當(dāng)風(fēng)險超過

15、了某個具體（可接受）水平（見圖1）后緩和或避免質(zhì)量風(fēng)險 的程序。風(fēng)險降低可能包括用于減緩危害的嚴重性和可能性所采取的行動。改善危害 和質(zhì)量風(fēng)險可檢測性的程序也可能作為一個風(fēng)險控制策略中的一部分。通過實施風(fēng)險 降低措施，新的風(fēng)險可能被引入到系統(tǒng)中或者顯著增加其它已經(jīng)存在的風(fēng)險。因此， 在實施風(fēng)險降低過程后，可能會適當(dāng)?shù)胤祷氐斤L(fēng)險評估中對風(fēng)險中任何可能的改變進 行辯識和評估。接受風(fēng)險是一個接受風(fēng)險的決定。風(fēng)險接受可能是一個接受殘存風(fēng)險的正式?jīng)Q定或者 是當(dāng)殘存風(fēng)險未被定性時的被動接受。對于一些類型的危害，甚至最好的質(zhì)量風(fēng)險實 踐也未必能全部消除風(fēng)險。這些情況下，可以認為已應(yīng)用了恰當(dāng)?shù)馁|(zhì)量風(fēng)險管理策略

16、 因此質(zhì)量風(fēng)險已降低到一個具體（可接受）的水平。這個（具體）可接受的水平將會取決于 許多參數(shù)并且應(yīng)該逐項決定。風(fēng)險溝通風(fēng)險溝通是在決策者和其它人員之間分享有關(guān)風(fēng)險和風(fēng)險管理的信息。各方之間可以 在任何風(fēng)險管理程序階段進行溝通（見圖1的點劃線箭頭）。質(zhì)量風(fēng)險管理的輸出/結(jié)果 應(yīng)當(dāng)進行適當(dāng)?shù)臏贤ê痛鏅n（見圖1的實線箭頭）。溝通有可能包括這些相關(guān)方，例 如，藥事與行業(yè)，行業(yè)與患者，在一個公司、行業(yè)或藥事當(dāng)局內(nèi)部，等。所包括的信 息應(yīng)該與質(zhì)量風(fēng)險的存在性，性質(zhì)，形式，可能性，嚴重性，可接受性，控制，處 理，可檢測性或其它有關(guān)方面。溝通不需要對每個風(fēng)險接受都進行。如果在企業(yè)和藥 事當(dāng)局之間，進行就質(zhì)量風(fēng)

17、險管理的決定溝通的，則這些溝通可能通過現(xiàn)有的規(guī)章或 指南中所說明的渠道來進行。風(fēng)險審核風(fēng)險管理應(yīng)當(dāng)是質(zhì)量管理的過程中的一個進行部分。應(yīng)當(dāng)實施一個審核或?qū)κ录M行 監(jiān)控的機制?？紤]采用新的知識和經(jīng)驗，應(yīng)該對風(fēng)險管理程序的輸出/結(jié)果重新進行審核。一旦發(fā)起 了某個質(zhì)量風(fēng)險管理程序，則該程序應(yīng)該一直應(yīng)用于可能影響初始質(zhì)量風(fēng)險管理決策 的事件，而不管那些事件是已被計劃的（如產(chǎn)品審核，檢查，審計，變更控制結(jié)果）或 未計劃的（如從失敗調(diào)查的根本原因，檢查，召回）。審核的頻率應(yīng)該取決于風(fēng)險水 平。風(fēng)險審核可能包括對風(fēng)險接受決定的再審核（4.4節(jié)）。風(fēng)險管理方法學(xué)質(zhì)量風(fēng)險管理支持科學(xué)和實際的制定決策。在現(xiàn)有關(guān)于

18、風(fēng)險概率、嚴重性和一些事件 的可檢測性評估知識的基礎(chǔ)上，其提供文件的，透明的和可重復(fù)的方法來實現(xiàn)質(zhì)量風(fēng) 險管理程序的步驟。傳統(tǒng)上，對于質(zhì)量的風(fēng)險的評估和管理是基于多種非正式的方式（經(jīng)驗的，和/或，內(nèi) 部程序），例如，現(xiàn)象匯總、趨勢和其他資料。此類方法提供有用的信息，這些信息可 以支持如處理投訴，質(zhì)量缺陷，偏差與資源分配。此外，制藥界與藥政界可以使用公認的風(fēng)險管理工具，和/或，內(nèi)部程序來評估和管理 風(fēng)險。以下并非是這些工具的一個詳盡的列表（詳細在附件1和第8章）:基本風(fēng)險管理簡易方法（流程圖、核對單等）；故障方式和效果分析（FMEA）；故障模式影響與嚴重性分析（FMECA）；故障樹分析（FTA）

19、；危害分析及臨界控制點（HACCP）；危害可操作性分析（HAZOP）；初步危險分析（PHA）；風(fēng)險評級和過濾；輔助性統(tǒng)計工具。在涉及原料藥和藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品質(zhì)量的特定領(lǐng)域運用這些工具是合適的。質(zhì)量風(fēng)險管 理方法以及輔助性統(tǒng)計工具可以聯(lián)合使用（如，概率性風(fēng)險評估）。聯(lián)合使用提供了靈 活性，而這種靈活性可以促進質(zhì)量風(fēng)險管理原則的應(yīng)用。質(zhì)量風(fēng)險管理的嚴格性和形式應(yīng)當(dāng)反映可利用的知識和所關(guān)注問題的相當(dāng)?shù)膹?fù)雜性， 和/或嚴重性。質(zhì)量風(fēng)險管理與企業(yè)及藥政運行整合質(zhì)量風(fēng)險管理是一個程序，將其整合到質(zhì)量系統(tǒng)中時（見附錄II）可以提供科學(xué)和實踐決 策的基礎(chǔ)。如在簡介中所提到的，適當(dāng)?shù)剡\用質(zhì)量風(fēng)險管理并不能免除企

20、業(yè)遵守管理 當(dāng)局的要求。然而，有效的質(zhì)量風(fēng)險管理可以促使做出更好的和更有遠見的決策，它 可以為管理者提供更多的企業(yè)應(yīng)對潛在風(fēng)險能力的保證并且可能會影響直接監(jiān)管的范 圍和水平。另外，質(zhì)量風(fēng)險管理可以促使資源能被所有部門更好地運用。對企業(yè)以及藥政人員進行質(zhì)量風(fēng)險管理的培訓(xùn)可以更好地了解決策程序并且對質(zhì)量風(fēng) 險管理的結(jié)果建立信心。質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)該與現(xiàn)有的操作和相應(yīng)文件系統(tǒng)整合起來。附錄II提供了一些用到質(zhì) 量風(fēng)險管理程序的例子，它們可能對不同的制藥生產(chǎn)提供信息。所提供的這些例子只 是出于舉例的目的。它們不應(yīng)該被認為是一個限定性的或祥盡的列表，而且它們也沒 有試圖建立任何新的超越當(dāng)前管理文件中列出的要

21、求的期望。企業(yè)與藥政運行的例子（見附錄II）：質(zhì)量管理。企業(yè)運行的例子（見附錄II）：開發(fā)；廠房、設(shè)備和設(shè)施；物料管理；生產(chǎn)；實驗控制和穩(wěn)定性試驗；包裝和標簽。藥政運行的例子（見附錄II）：檢查活動和評估活動。當(dāng)藥事決策將會持續(xù)在某個區(qū)域基礎(chǔ)上應(yīng)用時，對質(zhì)量風(fēng)險管理原則的一般了解和應(yīng) 用可以在相同的信息基礎(chǔ)上促進管理者之間的相互信心并且促使他們做出更一致的決 策。這個合作對于整合和支持質(zhì)量風(fēng)險管理實踐的政策和指南的開發(fā)非常重要。定義判斷決策者：有能力和權(quán)力做出恰當(dāng)?shù)牟⒓皶r的質(zhì)量風(fēng)險決策的人?？蓹z測性：發(fā)現(xiàn)或測定存在的、出現(xiàn)的或危害事實的能力。危害：對健康的損害，包括可能由于產(chǎn)品質(zhì)量或有效性損失

22、引起的損害。危害：潛在的傷害來源（ISO/IEC指南51）。產(chǎn)品生命周期：從最初的開發(fā)到上市，直到產(chǎn)品的停止這產(chǎn)品個生命的所有階段。質(zhì)量：對于一個產(chǎn)品，系統(tǒng)或工藝實踐內(nèi)在性質(zhì)要求的程度（見ICH Q6A definition specifically for quality of drug substance and drug （medicinal） products）。質(zhì)量風(fēng)險管理：貫穿在整個產(chǎn)品生命周期，用于評估，控制，溝通和審核藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險的 一個系統(tǒng)化程序。質(zhì)量體系：實施質(zhì)量方針保證符合質(zhì)量目標所有系統(tǒng)的總合。要求：明示或隱含的需求或患者或其代理的期望（例如：保健專家，藥政

23、或立法人員）。在本 文件中，“要求”不僅僅指法定的、立法或藥政的要求，也包括其需求或期望。風(fēng)險：傷害發(fā)生的可能性以及傷害的嚴重性的結(jié)合（ISO/EC指南51）。風(fēng)險接受：接受風(fēng)險的決定（ISO指南73）。風(fēng)險分析：對于風(fēng)險及明確危險的估計。風(fēng)險評估：在一個風(fēng)險管理程序中用于支持所做的風(fēng)險決定的組織信息的系統(tǒng)程序。其包含災(zāi)害 的辨識、對暴露在該災(zāi)害相關(guān)的風(fēng)險分析、評價。風(fēng)險溝通：在決策者和其它風(fēng)險承擔(dān)者之間分享有關(guān)風(fēng)險以及風(fēng)險管理的信息。風(fēng)險控制：進行風(fēng)險管理決策的措施（ISO指南73）。風(fēng)險評價：運用一個定性或定量值對被評價的風(fēng)險與給定的風(fēng)險標準進行比較以確定風(fēng)險的重要 性。風(fēng)險辨識：關(guān)于風(fēng)險

24、問題或問題描述，系統(tǒng)地運用信息以確定潛在來源的傷害（危害）風(fēng)險管理：質(zhì)量管理方針，過程以及實踐在風(fēng)險的評估、控制溝通以及審核任務(wù)中的系統(tǒng)化應(yīng)用風(fēng)險降低：用于減少損害發(fā)生的可能性以及損害的嚴重性所采取的措施。風(fēng)險審核：考慮（如果可能）運用關(guān)于風(fēng)險新的知識和經(jīng)驗來審核或監(jiān)測風(fēng)險管理過程的輸出/結(jié) 果。嚴重性：對于某個損害的可能結(jié)果的度量。風(fēng)險承擔(dān)者：任何能影響，被影響到或認識到自己會被風(fēng)險所影響的個人，團體或組織。決策者也 許也會是。本指南的目的，主要的風(fēng)險承擔(dān)者是患者，衛(wèi)生職業(yè)者，管理當(dāng)局以及企 業(yè)趨勢：一個統(tǒng)計學(xué)術(shù)語，指一個變量的方向或比率變動。參考文獻ICH Q8 Pharmaceutica

25、l Development.ISO/IEC Guide 73:2002 - Risk Management - Vocabulary - Guidelines for use in Standards.ISO/IEC Guide 51:1999 - Safety Aspects - Guideline for their inclusion in standards.Process Mapping by the American Productivity & Quality Center, 2002, ISBN 1928593739.IEC 61025 - Fault Tree Analysi

26、s (FTA).IEC 60812 Analysis Techniques for system reliability Procedures for failure mode and effects analysis (FMEA).Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2nd Edition 2003, D. H. Stamatis, ISBN 0873895983.Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical

27、 Devices, 2003 Dyadem Press, ISBN 0849319102.The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, Michael R. Beauregard 1996, ISBN 0527763209.WHO Technical Report Series No 908, 2003, Annex 7 Application of Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to pharmaceuticals.IEC 618

28、82 - Hazard Operability Analysis (HAZOP).ISO 14971:2000 - Application of Risk Management to Medical Devices.ISO 7870:1993 - Control Charts.ISO 7871:1997 - Cumulative Sum Charts.ISO 7966:1993 - Acceptance Control Charts.ISO 8258:1991 - Shewhart Control Charts.Ishikawa (Translated byWhat is Total Qual

29、ity Control?; The Japanese Way, Kaoru David J. Liu), 1985, ISBN 0139524339.附錄I:風(fēng)險管理方法和工具本附錄的目的在于提供一些企業(yè)界和藥政界用于質(zhì)量風(fēng)險管理的主要工具的概述和參 考一個總體輪廓。這些參考是作為一個輔助以獲得某一特定工具的更多知識和細節(jié)。 其并不是一個完整的列表。重要的是，知道并不是任何一個或一套工具都可以應(yīng)用于 每一個質(zhì)量風(fēng)險管理程序的具體情)兄。基礎(chǔ)風(fēng)險簡易方法一些簡單的技術(shù)常用來組織資料以及簡單決策制構(gòu)成風(fēng)險管理。這些簡單技術(shù)包括：流程圖核對單過程圖因果圖(也稱為石川圖或魚骨圖)故障方式和效果分析(F

30、MEA)FMEA(見IEC 60812)提供了一個評價工藝的可能故障模式以及在輸出和/或產(chǎn)品性能 上的可能效應(yīng)。一旦建立了故障模式，可以采用風(fēng)險降低可以用于消除，包容，降低 或控制可能的故障。FMEA取決于對產(chǎn)品和工藝的了解。FMEA有系統(tǒng)地將復(fù)雜工藝 的分析方法分解為易操作的幾個步驟。其是用于匯總故障重要模式，引起這些故障的 因素以及這些故障的可能效應(yīng)是一個強有力的工具。潛在的應(yīng)用區(qū)域FMEA可以用來列出需優(yōu)先考慮的風(fēng)險并且監(jiān)督風(fēng)險控制措施的有效性。、FMEA可以用于設(shè)備和廠房設(shè)施，并且可能用于分析一個制造操作，以及對產(chǎn)品和工 藝的影響。其辨識在一個脆弱系統(tǒng)中要素/操作。FMEA的輸出/結(jié)果

31、可以作為設(shè)計，或 進一步分析或作為部署資源的指導(dǎo)。故障模式影響與嚴重性分析(FMECA)FMEA可能會延伸成為一個對結(jié)果的嚴重程度的調(diào)查，它們各自發(fā)生的可能性以及它 們的可檢測性，并且可能成為一個故障模式影響與嚴重性分析(FMECA ；見IEC 60812)。為了進行這樣一個分析，應(yīng)該建立產(chǎn)品或工藝規(guī)范。FMECA可以辨識在哪 里應(yīng)該有另外的預(yù)防措施以使風(fēng)險最小化。潛在的應(yīng)用區(qū)域FMECA在制藥企業(yè)里的應(yīng)用最可能是用于與制造工藝相關(guān)的故障以及風(fēng)險；然而， 它并不局限于這方面的應(yīng)用。FMECA的輸出是對于每個故障模式給出一個相對的風(fēng) 險“分值”，其被用于在風(fēng)險基礎(chǔ)上對這些模式進行排序。故障樹分析

32、(FTA)FTA方法(見IEC 61026)是一個用來假設(shè)一個產(chǎn)品或工藝中功能性故障的方法。該工 具評價一個系統(tǒng)(或子系統(tǒng))的故障，但可通過辨識因果鏈來合并引起故障的多種原 因。它的結(jié)果是以故障類型樹的形式以圖表現(xiàn)出來。在該樹的每個級，故障類型的結(jié) 合是以邏輯算符(與門，或門等)來描述的。FTA取決于專家對工藝的了解以辨識原因 因素。潛在的應(yīng)用領(lǐng)域FTA可以被用于建立達到故障根本原因的途徑。FTA可以用來調(diào)查投訴或偏差以便全 面地理解它們的根本原因并，且確保所預(yù)期改善將會完全解決該問題，并且不會導(dǎo)致 別的問題發(fā)生(如，解決了一個問題但引起了另不同的問題)。故障樹分析對于評價多 個因素如何影響一

33、個給定的問題來說是一個好的工具。FTA輸出結(jié)果包括了一個可視 的故障類型描述。它對于風(fēng)險評估以及開發(fā)監(jiān)督程序都非常有用。災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(HACCP)HACCP是確保產(chǎn)品質(zhì)量，可靠性及安全性的(見WTO技術(shù)報告系統(tǒng)No.908, 2003 附錄7)系統(tǒng)的，前瞻的以及預(yù)防性的方法。它是一個結(jié)構(gòu)性的方法，通過采用技術(shù)和 科學(xué)原則去分析，評價，預(yù)防和控制由于產(chǎn)品的設(shè)計，開發(fā)，生產(chǎn)和使用帶來的風(fēng)險 或負性結(jié)果及危害。HACCP由下列幾個步驟組成：對每一步工藝進行危害分析并辨識預(yù)防措施；確定關(guān)鍵控制點；建立關(guān)鍵限度；建立一個監(jiān)測關(guān)鍵控制點的監(jiān)控體系；建立當(dāng)監(jiān)測顯示關(guān)鍵控制點并不在控制狀態(tài)時應(yīng)該采取的

34、糾正措施；確立證實HACCP體系在有效運轉(zhuǎn)的系統(tǒng)；建立一個保持記錄的系統(tǒng)；潛在的應(yīng)用區(qū)域HACCP可用于對與物理，化學(xué)和生物災(zāi)害(包括微生物污染)有關(guān)風(fēng)險的辨識及管理。 當(dāng)產(chǎn)品和工藝被充分充分理解來支持關(guān)鍵控制點辨識時，則 HACCP是最有用的。 HACCP分析的結(jié)果是一個促進對生產(chǎn)工藝中的關(guān)鍵點進行監(jiān)控的風(fēng)險管理工具。 HACCP分析輸出的是風(fēng)險管理資料，其有益于關(guān)鍵點的監(jiān)控，不僅僅在制造工藝 中，而且也在其它生命周期的階段。危害可操作性分析(HAZOP)HAZOP(見IEC 61882)是基于這樣一個理論基礎(chǔ)，假定風(fēng)險事件是由于設(shè)計或操作意 圖之間的偏差造成。它是采用所謂的“引導(dǎo)詞”來辨識

35、危害的系統(tǒng)頭腦風(fēng)暴技術(shù)。“引導(dǎo)詞”(如，否，更多，除了，部分等)被用在相關(guān)參數(shù)(如污染，溫度)上以幫助辨 識與正常使用和設(shè)計意圖之間的潛在的偏差。它通常起用一組具有覆蓋工藝設(shè)計或產(chǎn) 品及其應(yīng)用等專門技術(shù)的人員。潛在的應(yīng)用區(qū)域HAZOP可以應(yīng)用于原料藥和制劑產(chǎn)品制造工藝，包括外部生產(chǎn)以及配方，同樣上游 的供應(yīng)企業(yè)、設(shè)備和設(shè)施上。在制藥界，它還被主要用于評價工藝安全危害。與 HACCP類似，HAZOP分析的輸出也是風(fēng)險管理的關(guān)鍵操作列表。它有意于制造工藝 關(guān)鍵點的管理監(jiān)測。初步危害分析(PHA)PHA是一種基于應(yīng)用以前的經(jīng)驗或災(zāi)害知識及可能導(dǎo)致傷害的事件，并且對于某個既 定的措施，設(shè)施，產(chǎn)品或系統(tǒng)

36、它們發(fā)生的可能性進行估計的工具。該工具由以下組 成：1)辨識風(fēng)險事件發(fā)生的可能性，2)對于可能導(dǎo)致的健康傷害或損害程度的定性評 價，3)用合并嚴重性和事故的相識性對災(zāi)害進行相對排行，以及4)辨識可能的補救措 施。潛在的應(yīng)用領(lǐng)域PHA在可以使用已經(jīng)有技術(shù)，而無需使用更深入的技術(shù)的情)兄下對已有系統(tǒng)進行分析 或?qū)ξ：M行排序時，使用初步危害分析(PHA)是很有用的。它可被應(yīng)用于產(chǎn)品，工 藝和廠房設(shè)計等方面，也可被用于評估基本產(chǎn)品類型，產(chǎn)品分類和特殊產(chǎn)品的危害類 型。當(dāng)幾乎沒有設(shè)計或操作規(guī)程方面的信息時，初步危害分析(PHA)經(jīng)常會被用于項 目開發(fā)的早期階段，因此，它經(jīng)常作為進行進一步研究的鋪墊。典

37、型做法是，使用本 章節(jié)中所描述的其它風(fēng)險管理工具對用初步危害分析(PHA)所確定的危害進行進一步 的評估。風(fēng)險排序及過濾風(fēng)險排序及過濾是一個用于對風(fēng)險進行比較和排序的工具。對于復(fù)雜系統(tǒng)的風(fēng)險排序 典型地要求對每個風(fēng)險的多個不同因素進行定性和定量評估。該工具涉及到將一個基 本的風(fēng)險問題分解成所需要的多個組成以抓住風(fēng)險所涉及的因素。這些因素被整合成 一個單獨的相關(guān)風(fēng)險值，則該數(shù)值可以用于對風(fēng)險進行排序?！斑^濾器”，是以風(fēng)險 值的加權(quán)因素或截止的形式，可以用來衡量或使風(fēng)險排序與管理或政策目標相符合。潛在的應(yīng)用領(lǐng)域風(fēng)險排序及過濾可能用于管理者或企業(yè)優(yōu)先排序出用來做檢查/審計的生產(chǎn)地點。當(dāng)對 于風(fēng)險的組

38、合以及下面的處理結(jié)果是相反的并且難以用單個工具進行比較時，風(fēng)險排 序方法尤其有效。當(dāng)管理需要對相同的組織框架內(nèi)部對風(fēng)險進行定性和定量地評估 時，風(fēng)險排序也同樣有效。輔助性統(tǒng)計學(xué)工具統(tǒng)計工具可支持和促進質(zhì)量風(fēng)險管理。它們可以進行有效的數(shù)據(jù)評估并有助于確定數(shù) 據(jù)集的顯著性，并且促使決策更可靠。下面給出了在制藥企業(yè)里通常會用到的一些基 本的統(tǒng)計工具的列表：控制表格(舉例)：接受控制圖(見ISO 7966);帶有算術(shù)平均值和警戒限的控制表格(見ISO 7873);累積總表格(ISO 7871)；Shewhart 控制表格(見 ISO 8258)；加權(quán)移動平均。實驗設(shè)計(DOE)；柱狀圖；排列圖；工序能

39、力分析。附錄II:實施質(zhì)量風(fēng)險管理的潛在機會本附錄旨在于使企業(yè)和藥政當(dāng)局辨識潛在運用質(zhì)量風(fēng)險管理原則與工具。然而，對于 特定質(zhì)量管理工具的選擇完全取決于特定的事件與環(huán)境。所舉的這些例子是出于說明的目的并且僅是建議可能采用質(zhì)量風(fēng)險管理。本附錄并不 試圖建立任何超越現(xiàn)有的管理要求的新的期待。綜合質(zhì)量管理部分的質(zhì)量風(fēng)險管理文件對于當(dāng)前的管理要求的應(yīng)用及解釋進行審核。決定對和/或開發(fā)SOP內(nèi)容，指南等需要等。培訓(xùn)及教育在員工的教育、經(jīng)驗及工作習(xí)慣基礎(chǔ)上辨識初始的和/或正在進行的培訓(xùn)，并且對先前 的培訓(xùn)進行周期性的評估例，起有效性）。辨識人員的培訓(xùn)，經(jīng)驗，資格以及實際能力以進行一個可靠的操作并且不會對產(chǎn)

40、品質(zhì) 量產(chǎn)生負面影響。質(zhì)量缺陷對所懷疑的質(zhì)量缺陷、投訴、趨勢、偏差、調(diào)查、OOS結(jié)果等提供辨識，評價以及溝 通所懷疑的質(zhì)量缺陷的潛在質(zhì)量影響，投訴、趨勢、偏差、調(diào)查以及超標數(shù)據(jù)結(jié)果等 的基礎(chǔ)。促使風(fēng)險溝通和確定適當(dāng)?shù)拇胧┮哉f明顯著的產(chǎn)品缺陷，與管理機構(gòu)聯(lián)合（如召回）。審計/檢查為了定義審計的頻率和范圍，內(nèi)部的和外部的都應(yīng)該考慮如下因素：現(xiàn)有的法規(guī)要求；公司或設(shè)備全部的依從狀態(tài)及歷史；一個公司的質(zhì)量風(fēng)險管理措施結(jié)果；位置的復(fù)雜性；生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性；產(chǎn)品及它的治療意義的復(fù)雜性；質(zhì)量缺陷的數(shù)量及顯著性（如召回）；先前審計/檢查的結(jié)果；建筑、設(shè)備、工藝、關(guān)鍵人員的重大變動；對于某產(chǎn)品制造經(jīng)驗（如頻率、

41、體積、批數(shù)量）；官方控制實驗室的檢測結(jié)果。定期審核在產(chǎn)品質(zhì)量審核之內(nèi)，為了選擇，評估和解釋趨勢數(shù)據(jù)結(jié)果。解釋監(jiān)測數(shù)據(jù)（如，為了支持一個再驗證的需要，取樣更改的評估）變更管理/變更控制在藥品開發(fā)和生產(chǎn)過程中的知識與信息基礎(chǔ)上進行變更管理；對變更造成可能的最終產(chǎn)品的影響進行評價；對廠房，設(shè)備，物料，制造工藝或執(zhí)行的技術(shù)轉(zhuǎn)移的變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響進行評 價；確定在變更之前要采取的措施，如另外的檢測，（再）定性，（再）驗證，與管理者溝通。持續(xù)改進貫穿產(chǎn)品生命周期的全部過程的公共設(shè)施持續(xù)改進。管理操作部分的質(zhì)量風(fēng)險管理檢查與評估活動促進資源分配包括，例如，檢查計劃，頻率和強度（見附錄II.1中的“審計”

42、部分）；評估其有效性，例如，質(zhì)量缺陷，可能的召回以及檢查發(fā)現(xiàn)；確定適當(dāng)性以及檢查后的管理類型；有系統(tǒng)地評估由企業(yè)遞交的信息，包括藥品開發(fā)信息；評估所計劃的變更或更改造成的影響；辨識哪些風(fēng)險是應(yīng)當(dāng)要讓檢查官和評審官共享的，以更好地理解如何控制風(fēng)險和/或進 行某次檢查的需要（比如：參數(shù)放行，工藝過程分析技術(shù)（PAT）。開發(fā)部分的質(zhì)量風(fēng)險管理設(shè)計產(chǎn)品質(zhì)量以及其制造工藝以便一貫地傳遞產(chǎn)品預(yù)期的性能（見ICH Q8）；加強對產(chǎn)品的更寬范圍的物料性質(zhì)（如，質(zhì)粒大小分布，含水量，流動性），工藝操作 以及工藝參數(shù)等的了解；對原材料，溶劑，活性藥物中間體（API）-起始原料，API本身的，賦形劑或包材的關(guān)鍵 性質(zhì)進行估計；建立適當(dāng)?shù)囊?guī)格標準，辨識關(guān)鍵的工藝參數(shù)以及建立制造控制（如，運用從藥品開發(fā)研 究得到的關(guān)