表觀遺傳學—基因組印記(共5頁)

1、表觀(bio un)遺傳學基因組印記作者(zuzh)： 學號：單位(dnwi)： 摘 要：表觀遺傳學是指在基因的DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因的表達水平與功能發(fā)生改變，并產生可以遺傳的表型。表觀遺傳學研究的重點是基因表達的調控機制，包括DNA甲基化、染色質重塑、基因組印記、組蛋白共價修飾和非編碼RNA等 。在哺乳動物中，有一部分特別的基因，它們由于受到印記而只表達單一親本的基因，這種表遺傳的修飾現(xiàn)象就是基因組印記。本文主要總結了表觀遺傳學中基因組印記的相關研究，包括印記基因標記，母源效應蛋白以及一些印記缺陷引起的疾病。關鍵詞：表觀遺傳學，基因組印記，DNA甲基化，母源效應蛋白1.前言(qi

2、n yn)一直以來人們認為DNA的雙螺旋結構決定著物種(wzhng)生命的表型，所以當完成人類的基因組測序之后，很多人認為人類疾病的治療，控制人的樣貌、性狀等一切(yqi)問題都解決了。但隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)了越來越多的問題，人類離自己的期望還很遠。越來越多的現(xiàn)象不能用經典遺傳定律來解釋，公驢和母馬雜交會生下近似于馬的馬騾；而公馬和母驢雜交，則會生下近似于驢的驢騾，這兩種生物的性狀有著很大的區(qū)別。同卵雙生的雙胞胎，在胚胎時期雖然其細胞核DNA序列完全一致，但是在生長發(fā)育過程中，卻會培養(yǎng)出不同的性格，而且身體健康狀況也不盡相同。由此現(xiàn)象，人們開始深入研究其背后隱藏的原因。探索為何在DNA堿基

3、配對未變的情況下，生物體的表型卻發(fā)生了差異。由此人們發(fā)現(xiàn)了遺傳學中的另外一個范疇：表遺傳學。它補充了孟德爾遺傳學所不能解釋的現(xiàn)象。1.1表觀遺傳學的發(fā)展歷史1939年，生物學家 Waddington CH 首先在現(xiàn)代遺傳學導論中提出了epigenetics這一術語。并于1942年定義表觀遺傳學為“生物學的分支，研究基因與決定表型的基因產物之間的因果關系”。1975年，Hollidy對表觀遺傳學進行了較為準確的描述。他認為表觀遺傳學不僅在發(fā)育過程，而且應在成體階段研究可遺傳的基因表達改變，這些信息能經過有絲分裂和減數分裂在細胞和個體世代間傳遞，而不借助于DNA序列的改變，也就是說表觀遺傳是非DN

4、A序列差異的核遺傳。所謂表觀遺傳學是指研究生物通過調控基因表達，而不改變基因序列，所導致的遺傳現(xiàn)象的理論 。即在基因的DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因的表達水平與功能發(fā)生改變，并產生可以遺傳的表型。表觀遺傳學研究的重點是基因表達的調控機 制，包括DNA甲基化、染色質重塑、基因組印記、組蛋白共價修飾和非編碼RNA等等 。12表觀遺傳學的特點1）可遺傳，即這類改變通過有絲分裂或減數分裂，能在細胞或個體世代間遺傳；2）可逆性的基因表達調節(jié)，也有較少的學者描述為基因活性或功能的改變；3）沒有DNA序列的改變或不能用DNA序列變化來解釋。也就是說，表觀遺傳學信息是研究何時、何地、以何種方式去應用遺傳信

5、息。2.基因組印記2.1基因組印記簡介基因組印記（Genomic imprinting），又稱遺傳印記，是指基因的表達與否取決于它們是在父源染色體上還是在母源染色體上。這些基因被稱為印記基因(imprinting gene)。目前主要在高等生物如胎盤類哺乳動物中發(fā)現(xiàn)了基因組印記的現(xiàn)象1。有些印記基因只從母源染色體上表達，而有些則只從父源染色體上表達。根據 HYPERLINK /view/728527.htm 孟德爾遺傳定律,當一種性狀從親代傳到子代,涉及這種性狀的基因和 HYPERLINK /view/6633.htm 染色體無論是來自父方或母方,傳遞所產生的表型效應都應該是完全相同的.但是這

6、一普遍規(guī)律現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在 HYPERLINK /view/30264.htm 哺乳動物某些 HYPERLINK /view/46944.htm 組織和 HYPERLINK /view/3687.htm 細胞中會出現(xiàn)例外,即控制某一表型的一對等位基因由于親源不同而差異性表達,也就是說,機體只表達來自親本一方的等位基因,而與其自身性別無關,屬于非 HYPERLINK /view/177172.htm 孟德爾遺傳學的 HYPERLINK /view/222577.htm 表觀遺傳學領域。人和小鼠的印記基因相類似，到2010年4月為止(wizh)，已被證實的人類印記基因61個，小鼠印記(yn j)基因和印

7、記候選基因約有120多個(http：/wwwotagoacnz/IGC)。印記基因(jyn)主要具有以下幾個特點：1）單等位表達，即性別特異性；2）很少單獨存在，約有80以上是呈簇排列，印記區(qū)域聯(lián)系緊密且相互依賴；3）含有一個或幾個差異甲基化區(qū)(differential methylation domain/region，DMD/DMR)，又稱印記調控區(qū)(imprinting control regions，ICR)。印記調控區(qū)(Imprinting control regions, ICRs)是印記基因表達的關鍵調控序列，來源于雙親等位基因中的一個ICR 會被DNA甲基化標記，這些區(qū)域的差異

8、性甲基化(Differentially methylated regions, DMRs)使雙親等位基因出現(xiàn)差異表達；4）在印記基因的ICR內富含胞嘧啶鳥嘌呤的CpG島，容易被甲基化修飾；5）可逆轉。以上這些特點，在一定的程度上揭示了印記基因的一些可能作用機制2 ADDIN EN.CITE 141414171414141713131317。2.2基因印記機制與DNA甲基化調控印記基因表達的表遺傳修飾的方式主要有DNA甲基化、組蛋白甲基化乙?；胺戳xRNA表達等。在脊椎動物中，DNA甲基化是產生基因組印記的主要調控機制，而甲基化的部位就在CpG島。DNA甲基化是指DNA雙螺旋胞嘧啶突出，并插入與

9、胞嘧啶甲基轉移酶結合部位的縫隙中，在胞嘧啶甲基轉移酶的作用下，S腺苷甲硫氨酸的甲基轉移至胞嘧啶環(huán)5位使其發(fā)生甲基化3，并與其3端的鳥嘌呤形成CpG。CpG島與轉錄調控區(qū)位置相近，因此CpG島的甲基化會對一些轉錄因子與基因調控區(qū)的結合產生干擾，此外也可能會直接影響RNA聚合酶活性從而影響了基因的表達。甲基化修飾對于印記狀態(tài)的保持有重要作用，大量的研究資料表明，基因組印記與DNA甲基化有著非常密切的關系。在胚胎時期，原始生殖細胞(primordial germ cell，PGC）形成期間，細胞中的印記被擦除(去甲基化)；當原始生殖細胞發(fā)育至成熟的配子這一階段，又重新建立起基因組印記(重新甲基化)3

10、；甲基化的重建決定了細胞分化的命運，形成的印記，在體細胞分裂中穩(wěn)定遺傳。在早期胚胎形成過程中，大部分基因組序列都經歷了一個去甲基化和重新甲基化的過程，但大多數的印記基因并不參與，在印記控制區(qū)，仍然維持著等位基因差異甲基化的狀態(tài)，這一狀態(tài)一直維持到成年，稱為印記的維持(甲基化維持)4。有研究者對全基因組的甲基化狀態(tài)進行了檢測，結果證明在受精前父母雙方的DNA均成高度甲基化狀態(tài)，卵母細胞的甲基化程度較低于精子的甲基化程度5。正是由于在配子形成時期，雄性和雌性配子甲基化程度有著明顯差異導致了基因組印記現(xiàn)象的產生6。2.3母源效應蛋白在卵母細胞成熟過程中，母源基因組轉錄本會不斷累積。大多會消失，但是仍

11、然還有一些母源轉錄本在合子中起作用，為早期胚胎正常發(fā)育所必需。在胚胎基因激活前，植入前期的早期胚胎發(fā)育很大程度上依賴于母源轉錄因子、多能因子和染色質重塑因子等母源效應蛋白。在配子發(fā)生和早期胚胎發(fā)育過程中，基因組印記甲基化經歷一個去除、重建和維持的復雜過程。這個過程中的任何環(huán)節(jié)被干擾都將導致印記紊亂，造成胚胎發(fā)生、胎盤形成及出生后發(fā)育異常。近來研究表明，早期胚胎發(fā)育過程中一些母源效應蛋白在印記基因表觀(bio un)調控中起重要作用。研究(ynji)的比較清楚的母源效應蛋白是DPPA3、ZFP57、TRIM28和DNMT1，他們(t men)可以保護印記基因的甲基化位點，在保護胚胎的發(fā)育的過程中

12、起著重要的作用。ZFP57通過結合甲基化DNA的六聚核苷酸序列TGCCGC，抑制基因表達7。TRIM28是一種轉錄中介因子，是許多基因轉錄調控復合體中的橋梁分子8。DNMT1屬于DNA甲基化轉移酶家族，既能催化重頭甲基化又能維持甲基化DNA9。因此，母源和胚胎DNMT1提供保護，使印記基因抵御植入前早期胚胎被動去甲基化的影響，這個作用得以實現(xiàn)，可能是通過ZFP57識別并結合ICR 中甲基化的TGCCGC序列，TRIM28與ZFP57結合，這樣ZFP57/KAP1復合物再招募與其相關的染色質修飾因子如DNMT1、SETDB1、HP1及NP95等，從而阻止了ICR的完全去甲基化，但是確切的機制仍然

13、不清楚10。3與印記異常的相關疾病印記的基因只占人類基因組中的少數，但在胎兒的生長和行為發(fā)育中起著至關重要的作用。印記的異常表達，通常帶來伴有復雜突變和表型缺陷的疾病主要表現(xiàn)為過度生長、生長遲緩、智力障礙、行為異常。目前在腫瘤的研究中認為印記缺失是引起腫瘤最常見的遺傳學因素之一。3.1BWS綜合征該病是由于11號染色體上兩個印記基因的錯誤表達引發(fā)的。患者存在印記丟失的現(xiàn)象，被印記的等位基因被重新激活，基因過度表達?；颊咧饕憩F(xiàn)為巨舌、臍凸出或其他臍異常、軀體巨大、肝大、一過性低血糖、上頜發(fā)育不良等癥狀11。3.2快樂木偶綜合癥(Angelman Syndrome，簡稱AS)該病是母源15號染色

14、體q11-q13缺失所致?；颊咧饕憩F(xiàn)為雙手舉高，揮舞，腳下不穩(wěn)，就像被人牽線的木偶;經常發(fā)笑，很快樂的樣子12。4結語與展望基因組印記與動物的生長發(fā)育、人類疾病的發(fā)生都有著密切的關系。由于印記基因對環(huán)境變化十分敏感，任何表遺傳上的改變都會影響印記基因的表達，人們可以通過研究印記基因對胚胎發(fā)育的影響，進一步發(fā)展動物的體細胞克隆技術，提高效率。同時也可以為人類表遺傳相關疾病的診斷和預防提供寶貴的參考資料。 ADDIN EN.CITE 6661710.3724/SP.J.1005.2014.0959參考文獻1Kaneda M.Genomic imprinting in mammalsepigene

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