缺血再灌注損傷(5)

1、第十三章 缺血再灌注損傷Ischemia-reperfusion Injury精選ppt缺血-再灌注損傷的定義 組織、器官在缺血后，結(jié)構(gòu)和功能受到一定程度的損傷，但是在恢復(fù)血流后，不僅不能使組織器官功能恢復(fù)，反而加重的現(xiàn)象稱為缺血再灌注損傷。精選ppt概述一、研究簡史精選ppt1. 發(fā)現(xiàn)1955年 Sewell結(jié)扎狗冠狀動脈復(fù)灌室顫死亡未提出概念、也未引起重視精選ppt2. 缺血-再灌注損傷概念的提出1960年 Jenning提出心肌缺血-再灌注損傷結(jié)扎冠脈恢復(fù)再灌心肌損傷暴發(fā)水腫結(jié)構(gòu)崩解收縮帶形成線粒體內(nèi)Ca2+積聚1968年Ames率先報道了腦缺血-再灌損傷心肌缺血-再灌注損傷的提出精選p

2、pt3. 臨床應(yīng)用普遍關(guān)注，廣泛應(yīng)用溶栓療法、動脈搭橋術(shù)、導(dǎo)管技術(shù)、 經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTCA)、斷肢再植、 器官移植等精選ppt4. 機(jī)制的認(rèn)識可發(fā)生器官：幾乎全部器官機(jī)制的認(rèn)識：自由基損傷鈣超載白細(xì)胞的作用精選ppt相關(guān)概念：氧反常(Oxygen paradox)鈣反常(Caldium paradox)pH反常(pH paradox)提示：氧、鈣、pH可能參與再灌注損傷精選ppt第一節(jié) 缺血再灌注損傷的原因和條件精選ppt一、原因 所有在缺血基礎(chǔ)上的血液再灌注的因素全身循環(huán)障礙后恢復(fù)血液供應(yīng)組織器官缺血后血流恢復(fù)某一血管再通后精選ppt二、條件缺血時間：不同動物、器官，不一致側(cè)支循環(huán)：

3、容易形成者、不易發(fā)生需氧程度：高者易再灌注條件：低壓、低溫、低pH、低鈉、低鈣時損傷輕精選ppt第一節(jié) 缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制精選ppt一、自由基的作用 Effect of Free Radical精選ppt(一)自由基的概念與類型概念：外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱種類：繁多，最重要的是氧自由基氧自由基分為非脂質(zhì)氧自由基：脂質(zhì)氧自由基精選ppt(二)自由基的代謝Metabolizability of Free Radical精選ppt1. 自由基的生成 線粒體：其他自由基和活性氧產(chǎn)生基礎(chǔ)O2 O2 H2O2 OH H2O H2O 其它氧化過程： Fenton反應(yīng)

4、：在Fe3+、Cu2+催化下 與H2O2反應(yīng)生成OH e e+2H+ e+H+ e+H+ -精選ppt2. 自由基的作用生理條件下：生成=清除參與電子轉(zhuǎn)移殺菌物質(zhì)代謝病理條件下：生成清除 氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞損傷或死亡精選ppt(三)缺血-再灌注時氧自由基生成增多的機(jī)制精選ppt1. 黃嘌呤氧化酶途徑 AMPADPATP 腺嘌呤核苷 黃嘌呤脫氫酶 Ca2+依賴性蛋白酶 次黃嘌呤核苷 黃嘌呤氧化酶 O2 次黃嘌呤 黃嘌呤 尿酸 +O2+H2O2OH-精選ppt正常時產(chǎn)生大量自由基缺血時 吸引白細(xì)胞再灌時：中性粒細(xì)胞呼吸暴發(fā)2. 中性粒細(xì)胞激活補(bǔ)體系統(tǒng)趨化活性物質(zhì)精選ppt3. 線粒體缺血ATPC

5、a2+進(jìn)入線粒體 線粒體功能障礙 細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng) 再灌注時O2經(jīng)單電子還原氧自由基精選ppt(四)自由基損傷的機(jī)制自由基會形成級聯(lián)反應(yīng) 至遇自由基清除劑為止精選ppt1. 膜脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)破壞膜的正常結(jié)構(gòu) Ca超載間接抑制膜蛋白的功能Ca超載、細(xì)胞腫脹、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙促進(jìn)自由基及其他生物活性物質(zhì)生成減少ATP生成 能量代謝障礙精選ppt2. 抑制蛋白質(zhì)的功能 結(jié)構(gòu)蛋白和酶 肌纖維蛋白 自由基 二硫鍵形成 巰基化氨基酸殘基氧化 對Ca2+反應(yīng)性 交聯(lián)成二聚體 心肌收縮力精選ppt3. 破壞核酸及染色體多由OH所致 堿基的羥化或DNA斷裂 染色體的畸變或細(xì)胞死亡 精選ppt改變細(xì)胞其它功能：滅活

6、NO，血管舒縮功能促進(jìn)白細(xì)胞粘附到血管壁多種因子促進(jìn)組織因子生成和釋放，加重DIC丙二醛的作用精選ppt二、鈣超載 Calcium Overload精選ppt(一)細(xì)胞內(nèi)鈣超載的機(jī)制鈣超載主要發(fā)生在再灌注期鈣超載主要是內(nèi)流精選ppt1. Na+/Ca2+交換異常 激活異常的反向轉(zhuǎn)運精選ppt正常時Na+/Ca2+交換蛋白正向轉(zhuǎn)運：正常時3Na+：Ca2+ Ca2+出細(xì)胞反向轉(zhuǎn)運：細(xì)胞內(nèi)高Na+、膜正電位時 Ca2+入細(xì)胞精選ppt(1)細(xì)胞內(nèi)高Na+直接激活缺血ATPNa泵細(xì)胞內(nèi)Na再灌注 氧供應(yīng)恢復(fù) 鈉泵 Na+/Ca2+反向轉(zhuǎn)運 大量Ca2+進(jìn)入細(xì)胞精選ppt缺血ATP細(xì)胞內(nèi)高 H+ 再灌

7、注時： Na+/H+交換蛋白激活 細(xì)胞內(nèi)Na+不能及時被Na泵排出時 Na+/Ca2+交換蛋白(2)細(xì)胞內(nèi)高H+間接激活精選ppt(3)蛋白激酶C(PKC)活化間接激活內(nèi)源性兒茶酚胺釋放 1受體興奮 磷脂酰肌醇 G蛋白-磷脂酶C IP3 DG 細(xì)胞內(nèi) 促進(jìn) Ca2+釋放 Na+/H+交換PKC精選ppt2. 生物膜損傷精選ppt(1) 細(xì)胞膜損傷細(xì)胞膜外板和糖被膜被Ca2+緊密聯(lián)結(jié)無Ca灌流二者分離肌膜屏障 Ca2+順濃度差入細(xì)胞對Ca通透性 磷脂酶激活 膜磷脂降解 自由基生成再灌注精選ppt(2) 線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷自由基損傷 + 膜磷脂分解肌漿網(wǎng)膜損傷 線粒體膜損傷 鈣泵抑制 ATP 肌

8、漿網(wǎng)攝Ca Ca泵能量供應(yīng)Ca 超 載精選ppt(二)鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制精選ppt1. 線粒體功能障礙代償：線粒體攝Ca失代償：攝Ca過多ATP消耗Ca2+磷酸根不溶性的磷酸鈣精選ppt2. 激活多種酶 ATP酶ATP 磷脂酶磷脂分解 蛋白酶膜和骨架蛋白破壞 核酶染色體損傷精選ppt3. 再灌注性心律失常Na+/Ca2+交換 一過性內(nèi)向電流 心肌動作電位后形成延遲后除極精選ppt4. 促進(jìn)氧自由基生成Ca2+ Ca2+依賴性蛋白水解酶 黃嘌呤脫氫酶 黃嘌呤氧化酶精選ppt5. 肌原纖維過度收縮收縮帶形成機(jī)制： Ca2+肌原纖維過度收縮 細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)損傷心肌纖維斷裂缺血期堆積的H+迅速移

9、出 減輕或消除H+對心肌收縮的抑制作用精選ppt三、白細(xì)胞的作用 是無復(fù)流現(xiàn)象產(chǎn)生的基礎(chǔ)精選ppt(一)白細(xì)胞聚集與激活的機(jī)制細(xì)胞磷脂降解大量趨化因子釋放激活的中性粒細(xì)胞釋放具有趨化作用的炎性介質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子精選ppt(二)中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的再灌注損傷精選ppt1. 微血管損傷精選ppt(1) 微血管內(nèi)血液流變學(xué)的改變表現(xiàn)：中性粒細(xì)胞粘附在VEC上血小板沉積紅細(xì)胞緡線狀聚集機(jī)制：活性氧VEC合成P選擇素白細(xì)胞激活P選擇素受體整合素、E選擇素等粘附分子 -固定粘附-低親合粘附精選ppt(2) 微血管口徑的改變無復(fù)流現(xiàn)象縮血管物質(zhì)：白細(xì)胞釋放-內(nèi)皮素、 AT-、TXA2擴(kuò)血管物質(zhì)：NO毛細(xì)血

10、管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹管腔狹窄精選ppt(3) 微血管通透性增高自由基損傷中性粒細(xì)胞粘附、游走到細(xì)胞間隙： 釋放細(xì)胞因子細(xì)胞損傷精選ppt2. 細(xì)胞損傷中性粒C和VEC釋放大量致炎物質(zhì) 改變自身的結(jié)構(gòu)和功能 周圍組織細(xì)胞受到損傷精選ppt第三節(jié) 缺血再灌注損傷時機(jī)體的功能及代謝變化精選ppt一、心臟的功能、代謝變化心功能的變化心肌代謝變化心肌超微結(jié)構(gòu)變化精選ppt(一)心功能變化精選ppt1.再灌注性心律失常最常見：室性心律失常發(fā)生的相關(guān)因素：缺血時間缺血心肌的數(shù)量缺血的程度再灌注血流的速度電解質(zhì)紊亂精選ppt機(jī)制 (未完全闡明)鈣超載：Na+/Ca2+交換蛋白的反向轉(zhuǎn)運動作電位時程的不均一性：缺血2

11、030分鐘可與不可逆的分界點再灌注K+、H+ 電生理紊亂磷脂酰肌醇的作用精選ppt2. 心肌舒縮功能降低心肌頓抑心肌頓抑(myocardial stunning)概念心肌頓抑在臨床上的應(yīng)用機(jī)制：自由基爆發(fā)性生成鈣超載精選ppt(二)心肌代謝變化高能磷酸化合物缺乏呼吸鏈抑制還原型谷胱甘肽含量進(jìn)行性減少精選ppt(三)心肌的超微結(jié)構(gòu)變化細(xì)胞膜破壞線粒體腫脹、嵴斷裂、溶解、空泡形成 基質(zhì)內(nèi)致密顆粒增多Ca2+肌原纖維斷裂、節(jié)段性溶解、出現(xiàn)收縮帶心肌的出血、壞死精選ppt二、腦的功能、代謝變化精選ppt(一)細(xì)胞代謝變化 cAMP磷脂酶激活膜磷脂降解 游離脂肪酸自由基的作用生物電的改變：病理性慢波神經(jīng)遞質(zhì)的改變：抑制性、興奮性過氧化脂質(zhì)精選ppt(二)組織學(xué)變化腦水腫：細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞-脂質(zhì)過氧化鈉泵功能障礙腦細(xì)胞壞死精選ppt三、其他器官的變化腸：間質(zhì)水腫、粘膜損傷(特征)腎：腎功能障礙、組織學(xué)上的損傷骨骼?。杭∪馕⒀?、細(xì)胞損傷全身炎性反應(yīng)綜合征多器官功能障礙精選ppt第四節(jié) 防治的病生基礎(chǔ)精選ppt一、減輕缺血性損傷，控制再灌條件減輕缺血性損傷：多次短暫缺血預(yù)處理：控制再灌注條件：精選ppt二、改善缺血組織的代謝補(bǔ)充糖酵解底物外源性ATP氫醌、細(xì)胞色素C治療精選ppt三、清除自由基低分子清除劑存在于細(xì)胞脂