動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)與免疫第二章消化道粘膜免疫()

1、動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)與免疫第二章消化道粘膜免疫三主要內(nèi)容一、黏膜免疫系統(tǒng)的組成二、黏膜免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)三、IgA與黏膜免疫IgA的特性、S IgA的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運(yùn)、S IgA合成和分泌的調(diào)節(jié)、S IgA的免疫功能四、黏膜免疫系統(tǒng)的功能與黏膜免疫疫苗腸道: 免疫器官腸道是人體最大的外周免疫器官。腸道黏膜相關(guān)的淋巴組織較身體其他組織含有更多的免疫細(xì)胞。小腸的腸道相關(guān)淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮組織（GALT）是體內(nèi)最豐富的淋巴樣組織。腸道: 最大的細(xì)菌庫(kù)小腸是機(jī)體內(nèi)最大的細(xì)菌庫(kù)腸腔內(nèi)容物細(xì)菌種類達(dá)500種以上。腸腔內(nèi)細(xì)菌密度高達(dá)1012/g。腸粘膜屏障：免疫屏障免疫屏障的作用機(jī)制：1、腸壁內(nèi)存在的淋巴樣組織（小腸最豐富）在抗原刺激

2、下，產(chǎn)生局部免疫反應(yīng)，中和抗原物質(zhì)（主要是產(chǎn)生大量sIgA） 。 2、 sIgA包被細(xì)菌，形成抗原抗體復(fù)合物，刺激腸道粘液分泌，加速流動(dòng)，阻止細(xì)菌黏附于腸粘膜，使細(xì)菌不能從腸內(nèi)進(jìn)入腸壁。腸道是人體最大的消化器官和免疫器官。腸道在維持機(jī)體正常營(yíng)養(yǎng)與免疫功能中起著極其重要的作用。腸道是外科應(yīng)激反應(yīng)的中心器官。腸道是人體最大的“貯菌庫(kù)”。某些情況下腸道是細(xì)菌及毒素侵入人體的危險(xiǎn)通道。對(duì)腸道功能的全面認(rèn)識(shí)腸粘膜支持能力下降：免疫屏障破壞第一防線：分泌sIgA形成局部反應(yīng)第二防線：腸壁或腸系膜淋巴結(jié)、肝脾網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)。免疫受損、侵入的細(xì)菌及毒素易于進(jìn)入循環(huán)或其他組織?？垢腥攫つっ庖唏妨^(qū)淋巴濾泡一、黏膜

3、免疫系統(tǒng)的組成黏膜免疫是指機(jī)體與外界相通的腔體黏膜表面的免疫。該系統(tǒng)主要由胃腸道、呼吸道、泌尿生殖道的黏膜和某些外分泌腺（如唾液腺、淚腺、乳腺等）黏膜相關(guān)的淋巴組織組成，是機(jī)體最大的屏障。人的黏膜面積400m2。Visual EffectsEnhancingin PowerPoint PresentationsVisual Effects 粘膜免疫系統(tǒng)（mucosal immune system）稱粘膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)包括nasal-associated lymphoid tissue-NALT (鼻相關(guān)淋巴組織),gut-associated lymphoid tissue-GAL

4、T (腸道相關(guān)淋巴組織) bronchus-associated lymphoid tissue-BALT (支氣管相關(guān)淋巴組織)lymphoid tissue associated with the genitourinary system -GUALT(泌尿生殖系統(tǒng)相關(guān)淋巴組織)。黏膜免疫系統(tǒng)的特點(diǎn)免疫球蛋白以分泌型IgA、IgM為主，數(shù)量均超過(guò)IgG；黏膜部位有特異的、具有調(diào)節(jié)或效應(yīng)功能的TC、MC和IEC(腸黏膜上皮細(xì)胞)；黏膜細(xì)胞交通系統(tǒng)使局部黏膜淋巴濾泡中受抗原誘導(dǎo)后的細(xì)胞經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)分布到廣泛的彌散淋巴組織中發(fā)揮作用。黏膜免疫系統(tǒng)是相對(duì)獨(dú)立于免疫系統(tǒng)的免疫體系。一、粘膜免疫系統(tǒng)的組

5、成粘膜相關(guān)淋巴組織（mucosal associated lymphoid tissue，MALT） M細(xì)胞、派氏結(jié)（peyerspatches, PP）、淋巴濾泡；固有層彌散分布的免疫細(xì)胞 腸上皮細(xì)胞、上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞、固有層淋巴細(xì)胞二、 粘膜免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)大量免疫細(xì)胞及免疫分子彌散于黏膜上皮內(nèi)及黏膜固有層(lamina propria)，發(fā)揮免疫效應(yīng)。腸道淋巴細(xì)胞不少于脾臟淋巴細(xì)胞；40%-50%的外周循環(huán)淋巴細(xì)胞。一）、粘膜相關(guān)的淋巴組織M細(xì)胞穹窿區(qū)：PP結(jié)（Peyers patch）淋巴濾泡胸腺依賴區(qū)M細(xì)胞又稱膜細(xì)胞或微皺褶細(xì)胞，廣泛分布于支氣管、扁桃體和腸淋巴濾泡圓頂區(qū)之上，在遠(yuǎn)段結(jié)腸

6、、直腸黏膜分布豐富。扁平的、呈啞鈴狀的上皮細(xì)胞，刷狀緣發(fā)育不整齊，有稀落的多糖蛋白復(fù)合物，胞漿含大量吞飲小泡，但缺乏蛋白酶。作用 將抗原轉(zhuǎn)運(yùn)至上皮下區(qū)域，適用于病毒、細(xì)菌、原蟲(chóng)等微粒和可溶性蛋白。不表達(dá)MHC類抗原分子-與抗原遞呈無(wú)關(guān)。派伊爾氏淋巴結(jié)（Peyer patch）是小腸粘膜內(nèi)的一組淋巴濾泡，由巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞（CD4為主）等抗原遞呈細(xì)胞構(gòu)成。小腸潘氏結(jié)淋巴濾泡淋巴濾泡（lymphoid follicle）又稱淋巴小結(jié)（lymphoid nodule）其生發(fā)中心為高度分化狀態(tài)的B細(xì)胞，表面有IgD，約40%是SIgA+（即分泌型IgA），是IgA類B細(xì)胞發(fā)育基地，

7、但無(wú)分泌IgA的B細(xì)胞，認(rèn)為其在其他部位發(fā)育成熟。腸道集合淋巴濾泡胸腺依賴區(qū) 主要含有各種T細(xì)胞，表達(dá)TCR-CD3復(fù)合物，95%以上為/型TCR，約60%的T細(xì)胞為CD3+CD4+CD8+，為支持IgA產(chǎn)生的輔助性T細(xì)胞，少數(shù)CD8細(xì)胞被誘導(dǎo)成為CTL細(xì)胞。二）、彌散免疫細(xì)胞腸上皮細(xì)胞(IEC)上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(IEL)固有層淋巴細(xì)胞(LPL)腸上皮細(xì)胞(IEC)表面有致密的堿性磷酸酶，與SIgA、杯狀上皮細(xì)胞分泌的黏液形成一層屏障，阻止絕大部分的外來(lái)致病原侵入。表達(dá)MHC、MHC、CD1發(fā)揮抗原遞呈作用。產(chǎn)生分泌成分（SC）有效轉(zhuǎn)運(yùn)SIgA從固有層到腸腔，參與SIgA分泌。產(chǎn)生黏膜免疫調(diào)節(jié)因

8、子，如IL-4、IL-10等。上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(IEL)是體內(nèi)最大的淋巴細(xì)胞群，約占腸上皮細(xì)胞的5%-15%。80%-90%是CD3+(TCR)，其中，80%為CD8+(接受內(nèi)源性抗原刺激產(chǎn)生CTL)。/ 和 /型TCR大致相等。/型TCR細(xì)胞呈現(xiàn)特異的免疫功能：CTL活性、NK活性、分泌IFN-等。內(nèi)源性抗原-MHC類分子復(fù)合物提呈 給CD8+T細(xì)胞識(shí)別-產(chǎn)生IL-2、細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）和記憶性T細(xì)胞。外源性抗原-MHC類分子復(fù)合物提呈 給CD4+T細(xì)胞識(shí)別-遲發(fā)型超敏反應(yīng)；固有層淋巴細(xì)胞(LPL)包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和粒細(xì)胞等。漿細(xì)胞（以分泌IgA

9、）為主，也有分泌IgM、IgG、 IgE，當(dāng)IgA缺乏，則IgM代替IgA，其中， IgG的數(shù)量不增加。黏膜免疫應(yīng)答的輔助性T細(xì)胞以Th2為主。CD4+Th2細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子，如TGF-、IL-4、5、6、10。IL-4、5、6可協(xié)同誘導(dǎo)SIgA+ B細(xì)胞分化成IgA+的漿細(xì)胞。三）、共同黏膜免疫系統(tǒng) 在誘導(dǎo)部位致敏的免疫細(xì)胞，經(jīng)胸導(dǎo)管進(jìn)入血循環(huán)，逐步分化成熟，在特異性歸巢受體的介導(dǎo)下，多數(shù)免疫細(xì)胞（約80%）歸巢到抗原致敏部位（即黏膜固有層或上皮內(nèi)）發(fā)揮效應(yīng)功能(為黏膜歸屬性)，使黏膜免疫表現(xiàn)為局限性。另20%廣泛地分布于全身各處黏膜部位，發(fā)生效應(yīng)反應(yīng)，使不同黏膜部位的免疫反應(yīng)相關(guān)聯(lián)，

10、這種黏膜免疫共享的機(jī)制稱為共同黏膜免疫系統(tǒng)(common mucosal immune system, CMIS)。PP結(jié)誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞表面有一種黏膜定居受體，可使血循環(huán)中的免疫細(xì)胞滯留于此，并增殖。三、IgA與黏膜免疫IgA的特性S IgA的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運(yùn)S IgA合成和分泌的調(diào)節(jié)S IgA的免疫功能免疫球蛋白的單體結(jié)構(gòu)輕鏈(L鏈)和重鏈(H鏈)組成的四肽鏈 (H2L2)可變區(qū)(V區(qū))與恒定區(qū)(C區(qū)) 鉸鏈區(qū)四肽鏈(H2L2 )免疫球蛋白單體結(jié)構(gòu) 2個(gè)端N端C端 2 個(gè)區(qū)VHVL恒定區(qū) (C 區(qū))CHCL 抗原結(jié)合部位HVRFR 鉸鏈區(qū)(/)(,)可變區(qū) (V 區(qū))HL一)、IgA特性 IgA有

11、單體、雙體和三體之別。有血清型和分泌型之分。 血清中含量?jī)H次于IgG，占總量的1020。而黏膜免疫中產(chǎn)量大、合成率高，僅SIgA為50-100 mg/kgd，超過(guò)IgG為30 mg/kgd。 分類IgA1:約占循環(huán)IgA的80%，對(duì)細(xì)菌性蛋白酶敏感，受酶作用后活性明顯下降。IgA2在黏膜分泌物中最為豐富，在遠(yuǎn)側(cè)胃腸道約占IgA總量的60%，對(duì)細(xì)菌性蛋白酶有較強(qiáng)的耐受性。分泌片(secretory component, SC)由腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生的分子量約為95kDa的蛋白質(zhì)分子。與IgA二聚體結(jié)合，成為IgA聚合體的轉(zhuǎn)運(yùn)受體，也是IgA的一部分?？墒笽gA對(duì)蛋白酶敏感性下降，黏液更黏稠，增強(qiáng)黏附作

12、用及防御能力。分泌型IgA除含有兩個(gè)分子的單體IgA外，尚有一個(gè)分泌片。通過(guò)二硫鍵連接在重鍵的羧基端。此外兩個(gè)單體IgA之間，還有一多肽鏈，稱為連接鏈（J鏈），J鏈通過(guò)二硫鍵分別與兩個(gè)單體IgA連接。J chainSCIgA鉸鏈區(qū)有一富含脯氨酸的糖基化區(qū)域，比IgG更耐受蛋白酶的消化作用，因此， IgA在胃腸道的生存能力極強(qiáng)。Fc段-惰性不親和細(xì)胞，不通過(guò)胎盤(pán)，也不通過(guò)任何途徑活化補(bǔ)體，故其與炎性細(xì)胞及炎癥介質(zhì)無(wú)關(guān)，且游離的IgA還有抗炎作用；與乳鐵蛋白及乳過(guò)氧化物酶結(jié)合，增強(qiáng)抗菌特性；與殺傷細(xì)胞結(jié)合，介導(dǎo)產(chǎn)生ADCC效應(yīng)?？贵w依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(antibody-dependent

13、cell-mediated cytotoxicity,ADCC）IgG(Ab包被的靶細(xì)胞) ADCC- 指IgG類抗體與靶細(xì)胞表面抗原特異性結(jié)合后，表達(dá)IgG FcR的效應(yīng)細(xì)胞(NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞) 可通過(guò)與靶細(xì)胞表面IgG的Fc段結(jié)合，而直接殺傷被抗體包被 的靶細(xì)胞二)、SIgA的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運(yùn)IgA有單體、雙體和三體之別。有血清型和分泌型之分。血清中主要是單體，由骨髓產(chǎn)生，直接入血，稱為血清IgA；黏膜主要是雙體(9s)或三體(11s)IgA，黏膜分泌液中主要是雙體，稱為分泌型IgA。由SC介導(dǎo)的IgA轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生在上皮細(xì)胞中，也發(fā)生在肝臟細(xì)胞中，將IgA分泌入膽汁(腸道)，加強(qiáng)腸黏膜

14、免疫功能，以非炎癥形式清除有害抗原。分泌性IgA的胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)IgA（二聚體或多聚體）或IgM（五聚體）與上皮細(xì)胞基底側(cè)表面pIgR（多聚IgR，即分泌成分）結(jié)合內(nèi)吞、轉(zhuǎn)運(yùn)至上皮細(xì)胞粘膜側(cè) 胞吐至粘膜腔，參與粘膜局部免疫機(jī)制7/18/2022三)、 SIgA合成和分泌調(diào)節(jié)T細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用上皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用黏膜免疫系統(tǒng)的記憶功能神經(jīng)內(nèi)分泌因素病原菌營(yíng)養(yǎng)素T細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用SIgA的免疫應(yīng)答高度依賴于T細(xì)胞和可溶性因子。SIgM+B細(xì)胞轉(zhuǎn)換為SIgA +B細(xì)胞-釋放TGF- 和IL-4；促進(jìn)轉(zhuǎn)型后的SIgA +B細(xì)胞成為漿細(xì)胞-釋放IL-5、IL-6上皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用M細(xì)胞攝取抗原，但無(wú)抗原遞呈作用；上

15、皮細(xì)胞具備抗原處理和遞呈作用，但往往導(dǎo)致免疫無(wú)反應(yīng)。產(chǎn)生免疫耐受？黏膜免疫系統(tǒng)的記憶功能口服蛋白復(fù)合抗原，免疫力可持續(xù)2年，再次刺激可產(chǎn)生二次IgA應(yīng)答，但觀察發(fā)現(xiàn)，TI(T細(xì)胞非依賴性)抗原誘導(dǎo)的SIgA很難有二次應(yīng)答。神經(jīng)內(nèi)分泌因素SS(生長(zhǎng)抑素)：可直接或間接抑制淋巴細(xì)胞分裂和Ig合成。VIP(血管活性腸肽)：抑制絲裂原引起的淋巴細(xì)胞增殖；對(duì)IgA合成的影響大于IgM、IgG；減弱淋巴細(xì)胞定向遷往黏膜組織的能力。SP(P物質(zhì))：能抑制上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞中NK細(xì)胞的活性，顯著促進(jìn)ConA刺激的PP淋巴細(xì)胞和脾淋巴細(xì)胞的DNA合成，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞遷往黏膜能力，促進(jìn)Ig合成，對(duì)IgA合成的影響大于I

16、gM，IgG不變。病原菌病原菌(如白色念珠菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌)進(jìn)化出一種IgA蛋白水解酶，削弱SIgA的保護(hù)作用，便于侵入和定殖，是病原菌的重要致病機(jī)制。人類血清和外分泌液中有這類因子的抑制因子，還能對(duì)抗腸道動(dòng)力系統(tǒng)的干擾。在細(xì)菌感染恢復(fù)期血清水平最高。營(yíng)養(yǎng)素谷氨酰胺、精氨酸、蘇氨酸、VA、Zn及一些非營(yíng)養(yǎng)素如益生菌等，可通過(guò)促進(jìn)SIgA的合成與分泌、維持胃腸道黏膜的完整性來(lái)調(diào)節(jié)腸黏膜免疫和效應(yīng)分子SIgA的合成與分泌。四)、 SIgA的免疫功能阻抑黏附作用-免疫屏障 中和、清除病原微生物的黏附。免疫排除作用-凝聚細(xì)菌和中和毒素 結(jié)合抗原（中和病毒、中和毒素）、阻止進(jìn)入機(jī)體，局限病原和免疫反應(yīng)。促進(jìn)天然抗菌因子作用:增強(qiáng)肝褐質(zhì)、乳鐵傳遞蛋白、乳過(guò)氧化物酶和溶菌酶黏膜病原體的抗菌作用。五、黏膜免疫系統(tǒng)功能與疫苗保護(hù)機(jī)體不受病原微生物的侵害；對(duì)飲食中大量的抗原及正常菌群產(chǎn)生免疫耐受。非特異性黏膜保護(hù)的因素正常菌群、黏膜的機(jī)械運(yùn)動(dòng)、黏膜微循環(huán)中的抗菌物質(zhì)、黏性分泌物、微生物抑菌物。四、黏膜免疫系統(tǒng)的其他因素口服疫苗，如脊髓灰質(zhì)炎、布氏桿菌病等。持續(xù)存在的可復(fù)制抗原(如活病毒)或可直接通過(guò)黏膜表面的細(xì)菌都不誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫耐受性。用脂質(zhì)體、佐劑、植物血凝素等混合抗原，能增強(qiáng)黏膜免疫