兒童免疫性血小板減少癥診治課件

1、 免疫性血小板減少癥的診治 兒童免疫性血小板減少癥診治 小兒最常見的出血性疾病，也是最常見的血小板異常性疾病 主要臨床特點(diǎn)為血循環(huán)中存在抗血小板抗體，使血小板破壞過(guò)多，血小板減少引起皮膚、粘膜自發(fā)性出血免疫性血小板減少癥(ITP) 兒童免疫性血小板減少癥診治定義的修改 Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (ITP)Immune Thrombocytopenia (ITP)2007強(qiáng)調(diào)強(qiáng)調(diào)本病為自身免疫性疾病許多患者僅存在血小板減少而臨床上并無(wú)真正的出血表現(xiàn) 兒童免疫性血小板減少癥診治原發(fā)性免疫性血小板減少癥原發(fā)性免疫性血小板減少癥（primary immun

2、e thrombocytopenia，ITP） 是一種兒童常見的獲得性自身免疫性出血性疾病，以短暫或持續(xù)存在的血小板減少為主要特點(diǎn)，出血風(fēng)險(xiǎn)隨血小板數(shù)量減少程度而加劇。多項(xiàng)研究表明，兒童與成人 ITP 在臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查上均有明顯差異。大多患兒呈急性起病且具有自限性，預(yù)后良好，出血癥狀多較輕微或不明顯，約半數(shù)患兒血小板數(shù)量會(huì)在診斷后兩個(gè)月內(nèi)達(dá)正常，近2/3患者3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)。兒童免疫性血小板減少癥診治發(fā)病機(jī)制免疫失耐受機(jī)制 免疫活性細(xì)胞接觸抗原性物質(zhì)時(shí)從無(wú)應(yīng)答狀態(tài)改變?yōu)楫惓?yīng)答的免疫狀態(tài)。其間包括免疫提呈細(xì)胞，體液免疫和細(xì)胞免疫的共同參與。但是異常的T細(xì)胞擴(kuò)增可能是自身免疫反應(yīng)的本質(zhì)。吞噬細(xì)

3、胞在其表面表達(dá)了血小板抗原決定簇并分泌細(xì)胞因子刺激，啟動(dòng)了原始CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生特異性克隆是關(guān)鍵步驟，CD4+Th細(xì)胞參與了自身免疫B細(xì)胞反應(yīng)，誘使B細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)血小板表面膜糖蛋白復(fù)合物GPb/a和GPb/等的抗體，導(dǎo)致血小板與網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)中組織吞噬細(xì)胞表面Fc受體結(jié)合，使血小板被內(nèi)吞，降解清除。另外T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用和NK細(xì)胞也參與了ITP發(fā)病和持續(xù)時(shí)間。兒童免疫性血小板減少癥診治發(fā)病機(jī)制 巨核細(xì)胞分化成熟不良、血小板生成減少也是其致病機(jī)制之一。 GPb/a和GPb/等表面抗原同時(shí)表達(dá)于巨核細(xì)胞和前體巨核細(xì)胞表面，同樣被自身抗體識(shí)別從而導(dǎo)致了巨核細(xì)胞生成，釋放和成熟障礙。 病毒感染

4、或疫苗接種 70-80%的患兒在發(fā)病前2-3周左右有明確的病毒感染史和疫苗接種史。病毒感染和疫苗接種誘發(fā)了一過(guò)性的免疫異常反應(yīng)（transit abnormal immune reaction)。當(dāng)機(jī)體接觸到外來(lái)病原后，機(jī)體針對(duì)這些病原微生物（細(xì)菌或病毒）抗原產(chǎn)生的抗體與血小板產(chǎn)生交叉反應(yīng)，引起血小板一過(guò)性的免疫破壞，隨著病原體清除，ITP病情可獲得緩解。兒童免疫性血小板減少癥診治前驅(qū)病毒感染病因及發(fā)病機(jī)制CMV EBV B19兒童免疫性血小板減少癥診治 白百破疫苗 麻疹疫苗 乙腦疫苗 乙肝疫苗 脊髓灰質(zhì)炎疫苗 國(guó)外最常見的是 “麻疹腮腺炎風(fēng)疹” 三聯(lián)疫苗 （MMR)已報(bào)道的可引起ITP的疫苗

5、有兒童免疫性血小板減少癥診治 Advisory-Committee on Immunization Practices (美國(guó)預(yù)防接種質(zhì)詢委員會(huì)) 現(xiàn)還不能絕對(duì)的認(rèn)為MMR就是引起ITP的原因 有人認(rèn)為，可能是兩者同時(shí)發(fā)生的巧合兒童免疫性血小板減少癥診治兒童免疫性血小板減少癥診治臨床表現(xiàn)多以皮膚黏膜的出血點(diǎn)，瘀點(diǎn)或瘀斑為主要表現(xiàn)。嚴(yán)重出血較少見，可見內(nèi)臟出血（消化道、鼻腔等），以顱內(nèi)出血為表現(xiàn)的嚴(yán)重出血少見。兒童免疫性血小板減少癥診治兒童免疫性血小板減少癥診治實(shí)驗(yàn)室檢查外周血圖片 顯示血小板計(jì)數(shù)100*109/L，（至少兩次），血小板形態(tài)可輕度增大。急性出血時(shí)期或者反復(fù)出血后，紅細(xì)胞和血紅蛋白

6、輕度減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞在大出血后可增多。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：典型改變提示增生活躍，巨核細(xì)胞增多及成熟障礙，建議在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療前進(jìn)行該項(xiàng)檢查。血小板相關(guān)抗體：是以人類組織相容性抗原（HLA)類為抗原靶位的抗體，由于除了血小板，該類抗原也表達(dá)于其他細(xì)胞表面或組織細(xì)胞上，盡管這類抗原敏感性高，但是特異性差，不能區(qū)分真正的抗血小板抗體與血小板表面非特異性吸附的IgG抗體。因此意義不大。血小板特異性抗體：以血小板膜糖蛋白為抗原靶位的抗體，與前者相比，特異性高。但是檢測(cè)比較復(fù)雜。TPO:兒童免疫性血小板減少癥診治診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查血小板膜抗原特異性自身抗體檢測(cè)： MAIPA（Monoclona

7、l antibody immobilization of platelet antigen assay）法檢測(cè)抗原特異性自身抗體的特異性高，可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。但實(shí)驗(yàn)方法尚待標(biāo)準(zhǔn)化。 血小板生成素（TPO）可以鑒別血小板生成減少（TPO水平升高）和血小板破壞增加（TPO正常），從而有助于鑒別ITP與不典型再障或低增生性MDS。 幽門螺桿菌檢測(cè)、HIV、HCV兒童免疫性血小板減少癥診治至少2次化驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無(wú)異常脾臟一般不增大骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙排除其它繼發(fā)性血小板減少癥，如：假性血小板減少、先天性血小板減少、自身免疫性疾

8、病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血小板減少等。診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查 ITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)（修訂）ITP的診斷兒童免疫性血小板減少癥診治 原發(fā)性ITP：一種以孤立性外周血血小板數(shù)量減少（100個(gè)，和/或5個(gè)、 觀察或選擇性治療 直徑3cm的小瘀斑，無(wú)粘膜出血三級(jí) 中等量出血，明顯的粘膜出血 臨床干預(yù)使患兒 病情達(dá)一/二級(jí) 四級(jí) 粘膜出血或懷疑有內(nèi)臟出血 緊急臨床干預(yù)兒童免疫性血小板減少癥診治但最新國(guó)際指南并未推薦出血程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；僅有的少數(shù)ITP出血程度的評(píng)估方法，均因未進(jìn)行大樣本、前瞻性研究而無(wú)法證實(shí)其可行性 。專家組認(rèn)為，無(wú)論處于疾病何種分期，嚴(yán)重 ITP 僅應(yīng)在有明顯臨床出血征象的患者中被定

9、義 。及早、準(zhǔn)確判定個(gè)體化出血程度為早期干預(yù)治療提供了依據(jù)。兒童免疫性血小板減少癥診治有癥狀出血 PLT 30 x 109/L是安全的。 沒有威脅生命的出血，而不是強(qiáng)求血小板達(dá)到正常水平或輕度減少水平。 患兒的臨床表現(xiàn)和體征（黏膜出血提示比較嚴(yán)重的出血）比血小板更重要。建議，僅表現(xiàn)皮膚血，沒有黏膜或其它部位的較嚴(yán)重的血，不考慮治療。 美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)及英國(guó)血液學(xué)會(huì)(BSH)對(duì)兒童ITP的治療指南認(rèn)為：當(dāng)血小板計(jì)數(shù)20109/L時(shí),無(wú)需住院及藥物治療兒童免疫性血小板減少癥診治原則：血小板計(jì)數(shù)30 x109/L，無(wú)出血表現(xiàn)，且不從事增加患兒出血風(fēng)險(xiǎn)的活動(dòng)，發(fā)生出血的危險(xiǎn)性比較小，可不治療，僅

10、觀察隨訪，若患兒有出血癥狀，無(wú)論血小板減少程度如何，都應(yīng)該積極治療。 血小板的安全值（歐洲ITP診斷指南） 拔牙/補(bǔ)牙30 x109/L 小手術(shù)50 x109/L，大手術(shù)80 x109/L 正常分娩50 x109/L，剖腹產(chǎn)80 x109/LITP的治療原則兒童免疫性血小板減少癥診治糖皮質(zhì)激素：ITP首選有效：逐漸減量，血小板維持在安全水 平短期使用； 不能完全減停：強(qiáng)的松510mg(成人)可 保持血小板在安全水平，此劑量可以長(zhǎng)期口服； 大劑量地塞米松（HD-Dex）(亦稱脈沖式)：2040mg/m2，連用34天，據(jù)報(bào)道，成人效果較好，但兒童效果不理想。 糖皮質(zhì)激素副作用大，為保證一定量的血小

11、板數(shù)而長(zhǎng)期服用激素， 孰是？孰非？ 兒童免疫性血小板減少癥診治 靜脈輸注丙球（IVIg） 常用于ITP病人急性出血期，可快速提升血小板，改善出血； 反復(fù)使用IVIg，能使血小板穩(wěn)定在安全水平的不到10%； 作用短暫；花費(fèi)高；用法用量？ 劑量為0.4 /（Kg.d)x35天或1g/(Kg.d)x2, 目前國(guó)際上推薦后者。 兒童免疫性血小板減少癥診治一線治療1、糖皮質(zhì)激素：國(guó)內(nèi)外學(xué)者推薦的指征為血小板計(jì)數(shù) 30109/L,或伴有明顯出血癥狀或體征患兒。潑尼松常規(guī)劑量12mg/（Kg.d),最大劑量為60mg/m2.d,初始可選擇靜脈點(diǎn)滴，待出血傾向改善、血小板有上升可給以口服（等劑量靜脈換算）。血

12、小板正常后緩慢減量至停藥觀察。若糖皮質(zhì)激素治療2-4周仍無(wú)反應(yīng)者應(yīng)盡快減量和停用，并尋找原因。目前國(guó)際上推崇短期大劑量治療方法。腎上腺糖皮質(zhì)激素： 大劑量地塞米松(40mg/M24d），聯(lián)用4天，4周為一療程2、丙種球蛋白（IVIg）為重度出血或短期內(nèi)血小板進(jìn)行性下降選用，其作用機(jī)制為中和血小板抗體以及抑制其產(chǎn)生，有效率達(dá)到75%。劑量為0.4 /（Kg.d)x35天或1g/(Kg.d)x2, 目前國(guó)際上推薦后者。兒童免疫性血小板減少癥診治 促血小板生成藥物 - 重組人血小板生成素（rhTPO）- 艾曲波帕（Eltrombopag）- 羅米司亭（Romiplostim）起效快（1-2周）個(gè)體化

13、維持治療 ITP的二線治療- 1 兒童免疫性血小板減少癥診治rhTPO在兒童ITP中的應(yīng)用鄭杰等應(yīng)用重組人血小板生成素治療兒童重癥免疫性血小板減少癥25例臨床觀察入選標(biāo)準(zhǔn) ： 年齡-14歲（n=25）；血小板計(jì)數(shù)10109/，且存在 活動(dòng)性出血；激素和丙種球蛋白等治療無(wú)效 ；用法：rhTPO 皮下注射300U/kg，療程14d；主觀察指標(biāo)： 安全性：肝腎功能等； 有效性：參照ITP療效標(biāo)準(zhǔn)（CR，R，NR）鄭杰，吳潤(rùn)暉等.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志. 2014;22(2):393-398.兒童免疫性血小板減少癥診治rhTPO在兒童ITP中的應(yīng)用療效：OR 76%（19/25）；CR 44%（11/25

14、）；R 32%（8/25）；起效時(shí)間：4d(1-11)達(dá)峰時(shí)間：12d(7-15)中位峰值71109/L (14-439)TPO治療結(jié)束后，18例患兒再次給予IVIG 例TPO停藥1周內(nèi)使用IVIG，R 50%（1/2） 16例TPO停藥1周后使用IVIG，OR 69%（11/16） 鄭杰，吳潤(rùn)暉等.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志. 2014;22(2):393-398.兒童免疫性血小板減少癥診治 ITP的二線治療- 2 Rituximab（抗CD20單抗）作用機(jī)制：能特異性結(jié)合并溶解CD20+細(xì)胞，阻止自身抗血小板抗體的產(chǎn)生（Cooper N, 2010）；增加Treg細(xì)胞數(shù)量，改善其功能（Stasi

15、R, 2012）美羅華：375 mg/m2， 靜脈滴注， 每周 1 次， 4 次?；蛐┝?00 mg/m2，一般在首次注射后48周內(nèi)起效，多數(shù)兒童耐受良好，但可出現(xiàn)血清病。使用半年內(nèi)應(yīng)注意獲得性體液免疫功能低起效慢維持治療有效率高兒童免疫性血小板減少癥診治ITP的二線治療-脾切除 脾切除的指征 長(zhǎng)期、反復(fù)出血，激素等藥物治療1年以上； 年齡5歲以上； 中度出血，病程3年以上，Plt持續(xù)30 x109/L內(nèi)科治療無(wú)效者。脾切除前必須對(duì)ITP的診斷重新評(píng)價(jià)，只有骨髓巨核細(xì)胞高的病人方可考慮。兒童免疫性血小板減少癥診治切脾的弊與利 72%病人可完全緩解，療效是肯定的； 切脾：有創(chuàng)； 切脾后嚴(yán)重感染

16、（15%), 致死性敗血癥 (1%)(與ITP并顱內(nèi)出血相當(dāng)1%) ； 其他二線治療療效好，避免了切脾； 切脾后1年復(fù)發(fā)率增高，遠(yuǎn)期療效？?jī)和庖咝匝“鍦p少癥診治ITP的二線治療-其它藥物治療免疫抑制劑及其他治療：免疫抑制劑治療兒童ITP的療效不肯定，毒副作用較多，應(yīng)慎重選擇且密切觀察。 硫唑嘌呤（Azathioprine）常用劑量為2mg/kg.d ，分23次口服，根據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整劑量。主要副作用為骨髓抑制及肝腎損傷。環(huán)胞霉素A（Cyclosporin）常用劑量為5mg/kg.d，分兩次口服，總療程36月。主要的副作用有高血壓、毛發(fā)增多、肝腎損傷、齒齦增生等。兒童免疫性血小板減少癥診治I

17、TP的二線治療-其它藥物治療達(dá)那唑（Danazol） 常用劑量為400800mg/d，分23次口服，起效較慢，需持續(xù)使用36個(gè)月。 主要副作用為肝功能受損，月經(jīng)減少等。長(zhǎng)春堿類 目前常用長(zhǎng)春新堿 (VCR )每次1.5mg /m2(最大量2mg /次), 每周1次，4 6周為一療程，副作用主要是外周神經(jīng)病變。 但長(zhǎng)春堿類藥物對(duì)難治性ITP的長(zhǎng)期緩解率目前尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)資料。 兒童免疫性血小板減少癥診治ITP的二線治療-其它藥物治療重組干擾素 -2b(rIFN-2b)： IFN對(duì)部分頑固病例有效，劑量為每次5萬(wàn)10萬(wàn)單位/kg，皮下或肌內(nèi)注射，每周3次，連用3個(gè)月。 不良反應(yīng)主要有流感樣癥狀、消化道

18、癥狀、腎功能損害和骨髓抑制，長(zhǎng)期應(yīng)用個(gè)別患者可產(chǎn)生抗IFN抗體或自身抗體，發(fā)生免疫性疾病。 其他：氨苯砜（dapsone）、雷帕霉素（sirolimus）、嗎替麥考吩酯（mycophenolate mofetil）等兒童免疫性血小板減少癥診治ITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)（修訂）ITP療效標(biāo)準(zhǔn)完全反應(yīng)(CR)：治療后血小板數(shù)100109/L且沒有出血有效(R)：治療后血小板數(shù)30109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加兩倍，且沒有出血無(wú)效(NR)：治療后血小板數(shù) 30109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的兩倍或者有出血在定義CR或R時(shí)，應(yīng)至少檢測(cè)兩次，其間至少間隔7天兒童免疫性血小板減少癥診治ITP國(guó)內(nèi)專家共識(shí)（修訂）ITP療效標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)：指以下情況之一者：若患者原來(lái)為完全緩解，當(dāng)血小板數(shù)低于正常者或者出血者，若患者原來(lái)為部分緩解，當(dāng)血小板數(shù)低于30 x109/L 或者血小板數(shù)增加不到原來(lái)的兩倍或者有出血。糖皮質(zhì)激素依賴：是指患者需要繼續(xù)或者反復(fù)給予糖皮質(zhì)激素至少2個(gè)月，以維持血小板在30 x109/L以上者。關(guān)于治起效時(shí)間：國(guó)家兒童ITP工作組定義為從開始治療到達(dá)到CR或者R的時(shí)間，并建議在定義CR或者R時(shí)，應(yīng)至少檢測(cè)兩次，期間至少間隔7天，在定義NR或者復(fù)發(fā)時(shí)，應(yīng)至少檢測(cè)兩次，其間至少間隔1天。兒童免疫