再談口服降糖藥的安全性-課件

1、安全豈止一面再談降糖藥物治療的安全性主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性談口服降糖藥治療的安全性 - 低血糖安全性 - 腎臟安全性 - 心血管安全性 - 腫瘤安全性 關(guān)注藥物治療的有效性和安全性心血管風(fēng)險(xiǎn)口服降糖藥治療腫瘤風(fēng)險(xiǎn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)腎臟安全性藥物治療的目的？全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用藥所致。 WHO藥品安全問題是患者死亡的重要原因之一1. Lazarou J, et al. JAMA 2019, 279:1200.2.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局官方數(shù)據(jù)3.楊建哲等. 延安大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）,2019;4:79. ADR：不良反應(yīng)不良反應(yīng)住院患者ADR死亡率0.32

2、%1每年致死性ADR超過1萬例1 居人口死亡原因排名第4位1ADR中處方藥占97.4%2每年因不良反應(yīng)入院250萬3每年因不良反應(yīng)死亡19.3萬3美國(guó)中國(guó)藥物不良反應(yīng)是人類健康的巨大威脅龍膽瀉肝丸腎毒性反應(yīng)停海豹兒PPA 顱內(nèi)出血已烯雌酚少女陰道癌嚴(yán)重不良反應(yīng)事件我國(guó)藥品安全問題應(yīng)受到重視2019年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心共收到藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告近37萬份，全國(guó)每百萬人口平均藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告284份。 中國(guó)國(guó)家食品與藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站藥物治療必須兼顧有效性和安全性有效性安全性諾和龍 全面控制血糖1 Sheehan MT, et al., Clinical Medicine & Res

3、earch 2019;1(3): 189-2002 Johansen OE, et al., Am J Cardiovasc Drug 2019;7(5):319-335HbA1cFPGPPG3.7-7.2mmol/L21.8-3.9mmol/L21.5-2.0%1較基線下降值諾和龍 顯著降低HbA1c的同時(shí)有效控制餐后及空腹血糖（與基線相比）在中國(guó)人群中進(jìn)行的3705研究：瑞格列奈有效降低HbA1c諾和龍與基線相比，P0.05與基線相比，P0.0510.73* 6.68024681012baselineRepchange in HbA1c (%)諾和龍 聯(lián)合二甲雙胍HbA1c=7%HbA1c

4、=6.5%下降 4.05% 下降4.51%10.91024681012baselineRep + Metchange in HbA1c (%)* 6.4主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性談口服降糖藥治療的安全性 - 低血糖安全性 - 腎臟安全性 - 心血管安全性 - 腫瘤安全性心血管風(fēng)險(xiǎn)口服降糖藥治療腫瘤風(fēng)險(xiǎn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)腎臟安全性在2型糖尿病的治療中：低血糖無法回避，是達(dá)標(biāo)的最大障礙1. 數(shù)據(jù)來源：ADA2019年會(huì)2. UKPDS Group (33). Lancet 2019; 352:837-853.1 VADT證實(shí)：低血糖是心血管風(fēng)險(xiǎn)和死亡的預(yù)測(cè)因素0 2 4 6 8 10 12 14

5、 16 RR P值 1.008 0.0400 （1.029，3.432） 3.726 0.0117 （1.340，10.366） 6.370 0.0001 （2.570，15.790）主要終點(diǎn)CVD死亡全因死亡嚴(yán)重低血糖對(duì)主要終點(diǎn)、心血管死亡及全因死亡的預(yù)測(cè)結(jié)果匯總有利 不利注：主要終點(diǎn)為發(fā)生任一大血管事件，包括心肌梗死、卒中、 充血性心力衰竭新發(fā)或加重、缺血性壞疽截肢、冠心病 干預(yù)治療或周圍血管病和心血管死亡。Duckworth w. N Engl J Med 2009;360:129-39“ 一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處 ”Phi

6、lp E CryerProf. Philp E Cryer Cryer PE et al. Diabetes Care.2019 June;26（6）:1902-1910.諾和龍 嚴(yán)重低血糖發(fā)生率較磺脲類藥物減少約60%Nattrass and Lauritzen. International Journal of Obesity (2000) 24, Suppl 3, S21S31 對(duì)4項(xiàng)為期一年的雙盲、比較研究進(jìn)行薈萃分析00.511.522.533.54低血糖發(fā)生率（%）* 諾和龍 vs. 磺脲類:p0.03諾和龍 格列本脲 格列齊特 格列吡嗪 磺脲類匯總 *諾和龍 嚴(yán)重低血糖罕見20%

7、使用諾和龍5985人49人次發(fā)生低血糖事件5人次嚴(yán)重低血糖大型德國(guó)研究發(fā)現(xiàn)，5985例2型糖尿病患者，只有49人次的低血糖事件發(fā)生0.8%， 而嚴(yán)重低血糖罕見R Landgraf et al.International Journal of Obesity 2000; 24 (Suppl 3): S38-S44.諾和龍 治療后擔(dān)心低血糖的患者顯著減少R Landgraf et al.International Journal of Obesity 2000; 24 (Suppl 3): S38-S44.擔(dān)心低血糖的患者比例 諾和龍治療前 諾和龍治療后38%10%10%20%30%40%0%主要

8、內(nèi)容關(guān)注藥物治療的有效性和安全性談口服降糖藥治療的安全性 - 低血糖安全性 - 腎臟安全性 - 心血管安全性 - 腫瘤安全性心血管風(fēng)險(xiǎn)口服降糖藥治療腫瘤風(fēng)險(xiǎn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)腎臟安全性腎功能隨年齡增加而減退301醫(yī)院老年內(nèi)分泌科住院病人資料腎臟損害的2型糖尿病患者對(duì)OHA的顧慮藥物蓄積腎功能受損排泄延緩藥物經(jīng)腎排泄的比例大半衰期/清除時(shí)間長(zhǎng)腎毒性藥物特性患者特性 低血糖增加、高血糖難以控制、藥物不良反應(yīng)增加、誘發(fā)急性并發(fā)癥等腎功減退增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Moen MF, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 11211127.血糖50mg/dl50血糖60mg/dl6

9、0血糖70mg/dl+CKD,+DM-CKD,+DM+CKD,-DMRef:-CKD,-DM相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比所有P0.0001,(95%CI) 諾和龍 卓越的腎臟安全性Hasslacher C, et al. Diabetes Care2019; 26(3):886-891結(jié)論：在繼續(xù)使用研究前降糖藥的導(dǎo)入期內(nèi)，低血糖患者比例隨腎功能嚴(yán)重程度而增加（P=0.007）；而在不同腎功能損害患者，使用諾和龍維持治療不顯著增加低血糖發(fā)生率，且低血糖發(fā)生率和腎臟損害程度不顯著相關(guān)（P=0.074）低血糖的發(fā)生率（%）諾和龍 無腎功能不全禁忌癥參考FDA/EMEA/SFDA批準(zhǔn)的藥品說明書主要內(nèi)容關(guān)注藥物治療的

10、有效性和安全性談口服降糖藥治療的安全性 - 低血糖安全性 - 腎臟安全性 - 心血管安全性 - 腫瘤安全性心血管風(fēng)險(xiǎn)口服降糖藥治療腫瘤風(fēng)險(xiǎn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)腎臟安全性2019年“文迪雅”事件引發(fā)對(duì)降糖藥物心血管安全性的關(guān)注2000年上市；2019年全球服用文迪雅患者超過600萬2019年5月21日，Steven E. Nissen 在NEJM發(fā)表文章，結(jié)果提示：“文迪雅顯著增加心肌梗死危險(xiǎn)（RR 1.43， P=0.03），增加心血管疾病所引起的死亡危險(xiǎn)。”2019年9月24日，F(xiàn)DA與EMA同時(shí)發(fā)表聲明嚴(yán)格限制文迪雅使用不在新病人中處方文迪雅2019年10月16日， SFDA發(fā)布藥物不良反應(yīng)通報(bào)，提

11、出需要警惕羅格列酮的心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)瑞格列奈可顯著降低心血管危險(xiǎn)因子水平諾和龍?jiān)诟纳撇秃?h的代謝、凝血和氧化應(yīng)激方面顯著優(yōu)于格列美脲Rizzo MR, et al. Repaglinide has more beneficial effect on cardiovascular risk factors than glimepiride: data from meal-test study. Diabetes Metab. 2019;31:255-260.瑞格列奈可減退頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度 使用諾和龍良好地控制餐后血糖，可改善動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展服藥前服藥后頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（mm)0

12、1.0服藥前服藥后諾和龍格列本脲P24小時(shí)26* Time of day = 07:0009:00* Time of day = 17:0019:00Rosenstock et al. Diabetes 2009與艾塞那肽相比，利拉魯肽藥代動(dòng)力學(xué)曲線平穩(wěn)，能夠保證24小時(shí)有效利拉魯肽1.8 mg OD艾塞那肽 10 g BID箭頭顯示注射時(shí)間181614121086420140120100806040200一次給藥后時(shí)間(h)0246810*12141618202224利拉魯肽濃度 (nmol/L)艾塞那肽濃度 (pmol/L)利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于艾塞那肽利拉魯肽艾

13、塞那肽艾塞那肽組轉(zhuǎn)換至利拉魯肽治療 (第26周)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽0HbA1c目標(biāo)值均值 (2標(biāo)準(zhǔn)誤)其中所用026周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴(kuò)展研究的患者數(shù)據(jù)7.21%6.95%p0.0001Buse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2019;33:1300-03 (LEAD-6 Ext) 治療時(shí)間 (周)2640周HbA1c水平變化(%)艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽 利拉魯肽-0.32-0.06p0.0001HbA1c的變化 (%)惡心發(fā)生率Buse et al. Lan

14、cet 2009;374 (9683):3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2019;33:1300-03 (LEAD-6 Ext) 圖中數(shù)據(jù)是指暴露治療的患者數(shù)量(%) (安全性人群);第26周全人群變化值的估計(jì)治療間差異* p0.0001所用026周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴(kuò)展研究的患者數(shù)據(jù)治療時(shí)間(周)02468101214161802468101214161820222426受試者比例 (%)艾塞那肽10 g BID利拉魯肽 1.8 mg OD*28303234363840艾塞那肽組轉(zhuǎn)換為利拉魯肽治療 (26周)利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽已知GLP-1受體激動(dòng)劑與 DPP-4抑制劑特點(diǎn)Both p0.0001 0.0利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于西格列汀Pratley R et al., Lancet 2019 Apr 24;375(9724):1447-56.治療時(shí)間 (周)HbA1c的變化 (%) 利拉魯肽1.2mg