主要組織相容性抗原MHCppt課件

1、主要組織相容性復合體The Major Histocompatibility Complex1948年Gorer & Snell 發(fā)現(xiàn)小鼠主要組織相容性復合體 H-2 1980年獲Nobel Prize1958年Dausset,Rapoport 發(fā)現(xiàn)人HLA系統(tǒng) 1980年獲Nobel Prize 1963年 Benacerraf, McDevitt 發(fā)現(xiàn)免疫應對基因Ir gene 1980年獲Nobel Prize 1974年Doherty, Zinkernagel T細胞MHC限制性 1996年獲Nobel PrizeMHC genes control graft rejection主要組

2、織相容性復合體 MHC, major histocompatibility complex)位于染色體上的復雜的基因群，由其編碼的產(chǎn)物能引起強而迅速排斥反響，故命名為。各種哺乳動物都擁有MHC。人的MHC稱為HLA復合體，小鼠的MHC稱為H-2復合體。MHC編碼的基因產(chǎn)物稱為MHC分子。HLA編碼的產(chǎn)物稱為HLA分子或HLA抗原。包括：經(jīng)典的MHC-I類和II類基因、免疫功能相關基因。經(jīng)典 MHC分子直接參與APC對內(nèi)源性或外源性抗原的處置、加工和遞呈，在啟動和調(diào)控特異性免疫應對中起重要作用。某些非經(jīng)典MHC分子還參與調(diào)控固有免疫應對。Mouse MHCH2 complexChromosome

3、 17經(jīng)典的I類基因：K、D、L經(jīng)典的II類基因： A、EMHC構造及其多基因特性 Huaman MHCHLA complexChromosome 6經(jīng)典的I類基因：A、B、C經(jīng)典的II類基因： DP、DQ、DR經(jīng)典的HLA-I類分子structure：composed of a polymorphic chain noncovalently attached to the nonpolymorphic chain(2m)Class I MHC moleculesPeptide-binding regionImmunoglobulin-like regionCytoplasmic region

4、Extracellularregiona1、a2構成分子頂部兩端封鎖的抗原結合槽，可接納810個氨基酸殘基結合并遞呈內(nèi)源性的抗原肽供TCR識別分布于一切有核細胞外表MHC-class I分子可與CD8結合經(jīng)典的HLAII類分子structure：composed of a polymorphic chain noncovalently attached to a polymorphic chainClass II MHC moleculesPeptide-binding regionImmunoglobulin-like regionCytoplasmic regionExtracellula

5、rregiona1、1構成分子頂部兩端開放的抗原結合槽，可接納1317個氨基酸殘基結合并遞呈外源性的抗原肽供TCR識別分布于APC、活化的T細胞外表MHC-class II分子可與CD4結合經(jīng)典的MHCI類基因經(jīng)典的MHCII類基因免疫功能相關基因PSMB抗原加工、遞呈相關基因位于II類基因區(qū)： 蛋白酶體亞單位PSMB，proteasome subunit beta type： 舊稱：低分子量多肽LMP，low molecular-weight polypeptide 編碼蛋白酶體相關成分，參與內(nèi)源性抗原的酶解 抗原加工相關轉(zhuǎn)運體TAP，transporter associated with

6、antigen processing轉(zhuǎn)運內(nèi)源性抗原肽從胞質(zhì)溶膠進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng) HLA-DM協(xié)助外源性抗原肽段進入MHC II類分子的抗原結 合槽 HLA-DO HLA-DM功能的負向調(diào)理蛋白 TAP相關蛋白基因tapasin， 參與I類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配血清補體成分編碼基因III類基因：非經(jīng)典的I類基因：HLA-E、F、G等 HLA-E各種組織細胞表達、羊膜和滋養(yǎng)層高表達 配體：殺傷細胞凝集素樣受體KLR CD94/NKG2A(抑制性 CD94/NKG2C激活性 HLA-G絨毛外滋養(yǎng)層表達 配體：殺傷細胞免疫球蛋白樣受體KIR 作用：母胎耐受、T細胞發(fā)育調(diào)控炎癥相關基因：TNF基因家族 轉(zhuǎn)錄調(diào)理

7、基因家族： I-B MHC-I類相關基因MIC家族 熱休克蛋白HSP基因家族共顯性遺傳Co-dominant genetic 單體型haplotype：同一條染色體上MHC不同座位等位基因 的特定組合，相對穩(wěn)定、很少發(fā)生同源染色體間交換。 某一個體MHC抗原特異性型別稱為表型。 MHC基因在體細胞兩條染色體上的組合稱為基因型。連鎖不平衡linkage disequilibrium)： 指分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出如今一條染色體上的幾率高于隨機出現(xiàn)的頻率。MHC多態(tài)性及其意義多態(tài)性polymorphism：一個基因座位在群體中存在多個 等位基因,是群體概念。等位基因allele

8、：位于一對同源染色體上對應位置的一 對基因稱為。復等位基因：由于群體中的突變，同一座位所能夠出現(xiàn)的基因 系列。(如ABO血型系統(tǒng)HLA多態(tài)性的檢出和命名方法抗原程度基因程度抗原特異性(或稱型)等位基因(或稱亞型)如HLA-A2如HLA-A*0201用血清學及細胞學方法檢測抗原特異性: 命名： HLA-A2, HLA-DR9血清學方法 利用補體的微量淋巴細胞毒實驗CDC 待測細胞+抗HLA-規(guī)范血清+補體細胞死亡為陽性 用于HLA-I類抗原A、B、C 及HLA-DR、DQ 用B細胞，血清先用血小板預吸 收，去除抗HLA-I類抗體 HLA-DPw2細胞學方法單向MLR陰性分型法：絲裂霉素C處置的規(guī)

9、范定型細胞純合子分型細胞+待測淋巴細胞混合培育5-6天察看細胞增殖情況預致敏淋巴細胞分型法PLT陽性分型法預致敏淋巴細胞經(jīng)規(guī)范純合子細胞經(jīng)過單向MLR刺激所產(chǎn)生的記憶性淋巴細胞+待測淋巴細胞混合培育1天察看細胞增殖情況用分子生物學方法檢測等位基因：命名：HLA-DRB1*11 02 基因座位主型等位基因序號RFLP-限制性內(nèi)切酶的酶解片段長度多態(tài)性檢測PCR-ASOPCR-等位基因特異性寡核苷酸探針法PCR-SSOPCR-順序特異性寡核苷酸探針法PCR-DNA測序HLA多態(tài)性的生物學意義多態(tài)性主要為經(jīng)典的I類基因和II類基因一切不同等位基因的產(chǎn)物,對一樣抗原的遞呈才干不同擁有不同等位基因的個體

10、,對一樣病原體的免疫應對才干不同整個群體擁有各種等位基因,群體可以抗御各種病原體每個個體中相對有限的MHC分子如何識別、遞呈千差萬別的抗原？Total diversity of MHC Class I for one individual:2(A)+2(B)+2(C)=6Total diversity of MHC Class II for one individual:2(DP)+2(DQ)+2(DR)=6 (cis-complementation only)2x2(DP)+2x2(DQ)+2x2(DR)=12 (when trans-complementation exists)MHC分子

11、與抗原肽的相互作用MHC與抗原肽相互作用的分子根底：錨定位：抗原肽上與MHC結合的特定部位。錨定殘基(anchor residue)：抗原肽錨定位上的氨基酸殘基。Class IClass II共同基序：某一MHC所能遞呈結合的抗原肽， 具有一樣的錨定殘基。共同基序決議了MHC分子與抗原肽結合的專注性如：HLA-A*0201和HLA-B*2705錨定位均為P2和P9錨定殘基不同，分別為P2 L/M、P9 L/V 與 P2 R、P9 L/F共同基序不同，分別為X-L/M-X-X-X-X-X-X-L/V 與X-R-X-X-X-X-X-X-L/FMHC與抗原肽相互作用的特點兩者的結合有一定的專注性，也

12、有包容性如：HLA-B27 X-R-X-X-X-X-X-X-L/F 同一抗原分子被不同MHC等位基因產(chǎn)物遞呈的表位可以不同不同個體對同一抗原的應對出現(xiàn)差別某些不同MHC分子遞呈的抗原肽可有類似的共同基序(flexibility)MHC 的生物學功能作為抗原提呈分子參與順應性免疫應對 1、啟動順應性免疫應對 APCMHC遞呈Ag識別T應對2、MHC限制性 TCR 識別MHC遞呈的抗原肽 MHCI類分子遞呈內(nèi)源性抗原肽CD8+TMHCII類分子遞呈外源性抗原肽CD4+T做為調(diào)理分子參與固有免疫應對3、誘導T細胞在胸腺中的成熟陽性選擇和陰性選擇經(jīng)典的III類基因編碼補體成分，參與炎癥反響、免疫病理非經(jīng)典I類基因和MICA基因產(chǎn)物調(diào)理NK細胞和部分殺傷細胞活性炎癥相關基因參與啟動和調(diào)控炎癥反響HLA與臨床1. HLA與器官移植組織相容性 與 HLA等位基因匹配2. HLA異常表達與疾病HLA II類分子的異常表達與某些本身免疫病有關HLA I類分子表達減弱或缺陷與腫瘤免疫逃逸HLA B27強直性脊柱炎AS，ankylosing spondyli