【附件1】研發(fā)與GMP相關(guān)的知識(shí)課件(PPT 27頁(yè))

1、GMP與研發(fā)相結(jié)合的知識(shí) 第1頁(yè)，共27頁(yè)。課程主要內(nèi)容一、GMP概念二、原料藥GMP相關(guān)知識(shí)三、制劑GMP相關(guān)知識(shí)四、藥品研發(fā)各階段對(duì)GMP的適用性要求簡(jiǎn)介第2頁(yè)，共27頁(yè)。什么是GMP？一、GMP概述 GMP=藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 GMP是一套適用于制藥、食品等行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，要求企業(yè)從原料、人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)過程、包裝運(yùn)輸、質(zhì)量控制等方面按國(guó)家有關(guān)法規(guī)達(dá)到衛(wèi)生質(zhì)量要求，形成一套可操作的作業(yè)規(guī)范幫助企業(yè)改善企業(yè)衛(wèi)生環(huán)境，及時(shí)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中存在的問題，加以改善。簡(jiǎn)要的說，GMP要求制藥、食品等生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備良好的生產(chǎn)設(shè)備，合理的生產(chǎn)過程，完善的質(zhì)量管理和嚴(yán)格的檢測(cè)系統(tǒng)，確保最終產(chǎn)品質(zhì)量（

2、包括食品安全衛(wèi)生）符合法規(guī)要求。第3頁(yè)，共27頁(yè)。二、原料藥GMP：認(rèn)證范圍2.1按藥品注冊(cè)批件載明的相應(yīng)產(chǎn)品通用名稱認(rèn)證，一般描述為：2.1.1化學(xué)合成：原料藥新產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)階段，因未取得注冊(cè)批件而不能對(duì)GMP車間目前生產(chǎn)范圍進(jìn)行增項(xiàng)。未取得GMP證書的車間，在取得藥品生產(chǎn)許可證后，可進(jìn)行增項(xiàng)并注冊(cè)申報(bào)工作。GMP認(rèn)證工作需在產(chǎn)品取得新藥證書后進(jìn)行，每個(gè)原料藥都需要單獨(dú)通過GMP認(rèn)證。通過后，在證書中增項(xiàng)。第4頁(yè)，共27頁(yè)。原料藥GMP：廠區(qū)原料藥車間建于全年最多風(fēng)向下方（圖紙中常標(biāo)有風(fēng)玫瑰圖）。精干包GMP車間潔凈度符合D級(jí)。若規(guī)定細(xì)菌內(nèi)毒素/微生物限度者，車間應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)控微生物污染水平并采

3、取滅菌措施。車間應(yīng)符合消防安全的要求（火災(zāi)自動(dòng)報(bào)警、氣體自動(dòng)滅火等）。生產(chǎn)與檢驗(yàn)區(qū)應(yīng)分開，IPC可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。生產(chǎn)內(nèi)酰胺類藥物應(yīng)專線并使用獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，排風(fēng)口應(yīng)遠(yuǎn)離進(jìn)風(fēng)口，排出室外的廢氣應(yīng)凈化。生產(chǎn)激素類、細(xì)胞毒性、高活性化學(xué)品應(yīng)專線并使用獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。在建立一定的防護(hù)措施前提下與其他藥品共線生產(chǎn)的管理措施，依ICH Q9采用危害分析關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）對(duì)共線生產(chǎn)潛在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。第5頁(yè)，共27頁(yè)。原料藥GMP：設(shè)備應(yīng)使用密閉生產(chǎn)設(shè)備，打開設(shè)備操作時(shí)應(yīng)有避免污染的措施。同一設(shè)備多品種使用應(yīng)有充分的清潔驗(yàn)證過程，難清潔部件應(yīng)當(dāng)專用。同品種連續(xù)生產(chǎn)，設(shè)備應(yīng)進(jìn)行小清場(chǎng)。殘留物影響

4、下批質(zhì)量者應(yīng)進(jìn)行徹底清潔，需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。進(jìn)行終產(chǎn)品精制、干燥的GMP潔凈區(qū)內(nèi)的設(shè)備應(yīng)有相應(yīng)的防爆設(shè)施物料從一般區(qū)至潔凈區(qū)需要通過管道連接。因而，原料藥精制脫色后必須過濾，將濾液壓入或抽入潔凈區(qū)的結(jié)晶罐內(nèi)。嚴(yán)格檢查過濾器及濾材是否符合工藝要求，并制定清洗過程，做好記錄。采用箱式干燥時(shí)，烘盤宜為不銹鋼材質(zhì)、烘布不掉纖維，定時(shí)翻烘禁止使用含有石棉的過濾器材。第6頁(yè)，共27頁(yè)。原料藥GMP：物料首次采購(gòu)的三批物料應(yīng)進(jìn)行全檢。經(jīng)全檢合格后，建立供應(yīng)商審計(jì)系統(tǒng)后，在以后同來源的物料可進(jìn)行至少有鑒別項(xiàng)的部分檢驗(yàn)。工藝助劑（鈀炭催化劑；無水硫酸鈉、五氧化二磷、變色硅膠、分子篩等干燥劑；氮?dú)?、氫氣）、劇毒?/p>

5、料、特殊物料（極其昂貴的）以及轉(zhuǎn)移至本企業(yè)另一生產(chǎn)地的物料可免檢，提供供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告即可。起始物料標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)具有鑒別、無機(jī)/有機(jī)/溶殘雜質(zhì)、手性純度、含量測(cè)定等分析方面充分受控的足夠證據(jù)。ICH Q7指出，起始原料是指分子結(jié)構(gòu)中對(duì)分子的藥理活性有貢獻(xiàn)的或是有重要意義部分?？梢允鞘惺鄣摹春贤蛏虡I(yè)協(xié)議從一個(gè)或多個(gè)供應(yīng)商處購(gòu)得的， 也可以是由企業(yè)自制的。因而，起始原料不必為GMP產(chǎn)品，可以向化工廠采購(gòu)、定制合成、自產(chǎn)自銷。但必須滿足嚴(yán)格的受控標(biāo)準(zhǔn)。第7頁(yè)，共27頁(yè)。第8頁(yè)，共27頁(yè)。原料藥GMP：工藝規(guī)程生產(chǎn)的起點(diǎn)及工序應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)批準(zhǔn)的要求一致。工藝規(guī)程的內(nèi)容：（一）所生產(chǎn)的中間產(chǎn)品或原料藥名稱。（

6、二）標(biāo)有名稱和代碼的原料和中間產(chǎn)品的完整清單。（三）準(zhǔn)確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計(jì)量單位。如果投料量不固定，應(yīng)當(dāng)注明每種批量或產(chǎn)率的計(jì)算方法。如有正當(dāng)理由，可制定投料量合理變動(dòng)的范圍。（四）生產(chǎn)地點(diǎn)、主要設(shè)備（型號(hào)及材質(zhì)等）。（五）生產(chǎn)操作的詳細(xì)說明，包括：1.操作順序；2.所用工藝參數(shù)的范圍；3.取樣方法說明，所用原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（寫出編號(hào)）；4.完成單個(gè)步驟或整個(gè)工藝過程的時(shí)限（如適用）；5.按生產(chǎn)階段或時(shí)限計(jì)算的預(yù)期收率范圍；6.必要時(shí)，需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項(xiàng)或有關(guān)參照內(nèi)容；7.可保證中間產(chǎn)品或原料藥適用性的貯存要求，包括標(biāo)簽、包裝材料和特殊貯存

7、條件以及期限。第9頁(yè)，共27頁(yè)。原料藥GMP：工藝規(guī)程工藝規(guī)程需要固定投料量范圍（10%）、收率范圍（30%）以及SM/IM/TM質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。批量被固化在工藝規(guī)程中，不同批量均要進(jìn)行工藝驗(yàn)證。反應(yīng)時(shí)限控制若用IPC檢驗(yàn)確定的，可僅寫出時(shí)間范圍。前期生產(chǎn)工藝的中控程度可較低，越接近最終工序中控越嚴(yán)格。多批次需返工者，返工操作應(yīng)納入工藝規(guī)程中。第10頁(yè)，共27頁(yè)。原料藥GMP：工藝驗(yàn)證生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)應(yīng)當(dāng)由工藝的復(fù)雜性或工藝變更的大小決定。同步驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)采用三批連續(xù)的、成功的批號(hào)?；仡櫺则?yàn)證需要1030批連續(xù)批號(hào)得到的數(shù)據(jù)，方可評(píng)估工藝的一致性。工藝驗(yàn)證期間應(yīng)對(duì)關(guān)鍵的工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控，與質(zhì)量無關(guān)

8、的參數(shù)無需列入工藝驗(yàn)證中。工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明每一個(gè)原料藥的雜質(zhì)概況都在規(guī)定的限度內(nèi)，雜質(zhì)概況應(yīng)當(dāng)與以往以及工藝開發(fā)、毒理和臨床階段研究批號(hào)的數(shù)據(jù)相似或更好。應(yīng)當(dāng)在工藝驗(yàn)證前確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，通過驗(yàn)證證明工藝操作的重現(xiàn)性。（通常稱為前驗(yàn)證或過渡批驗(yàn)證）工藝驗(yàn)證的批量應(yīng)在同一水平，波動(dòng)不超過30%。若批量變化很大時(shí)需要重新驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證方案記錄的重點(diǎn)：三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的關(guān)鍵工藝參數(shù)的監(jiān)控、反應(yīng)程度、各步中間體雜質(zhì)概況。第11頁(yè)，共27頁(yè)。原料藥GMP：生產(chǎn)操作在批準(zhǔn)范圍內(nèi)生產(chǎn)操作調(diào)整所發(fā)生的IPC檢測(cè)超標(biāo)不需要進(jìn)行調(diào)查

9、（見GMP 29.2條），但應(yīng)保證下游產(chǎn)品仍符合批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)。合格的SM與IM可以混合合并，混合操作包括小批次增大，多批零頭混合。母液回收所得產(chǎn)品在符合批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)后，應(yīng)獨(dú)立批次。精制結(jié)晶步驟應(yīng)按工藝要求，嚴(yán)格控制結(jié)晶濃度、溫度、酸堿度等工藝參數(shù)；根據(jù)生產(chǎn)品種不同的具體要求，制定結(jié)晶周期及降溫曲線等第12頁(yè)，共27頁(yè)。原料藥GMP：質(zhì)量系統(tǒng)雜質(zhì)檔案：可采用相對(duì)保留時(shí)間（RRT）鑒定SM/IM/TM產(chǎn)生的各雜質(zhì)及含量范圍。對(duì)于終產(chǎn)品出現(xiàn)過0.1%以上的雜質(zhì)需要進(jìn)行鑒定。對(duì)于和終產(chǎn)品雜質(zhì)相關(guān)的工藝過程雜質(zhì)需要盡可能的進(jìn)行鑒定。中間產(chǎn)品或原料藥生產(chǎn)中使用的某些材料，如工藝助劑、墊圈或其它材料，可能對(duì)質(zhì)量

10、有重要影響時(shí)，也應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第13頁(yè)，共27頁(yè)。原料藥GMP：三廢處理第一類污染物：總汞、烷基汞、總鎘、總鉻、六價(jià)鉻、總砷、總鉛、總鎳、苯并芘、鈹、銀。第二類污染物：pH、五日生化需氧量(BOD5)、化學(xué)需氧量(COD)、氨氮、總氮、總磷、銅、鋅、錳、氰化物、丙烯腈、總有機(jī)碳(TOC)尾氣污染物：氮氧化物(NOx)、細(xì)顆粒物(PM)、二氧化硫第14頁(yè)，共27頁(yè)。制劑GMP：認(rèn)證范圍無菌藥品（無菌制備工藝、最終滅菌工藝）：注射劑、沖洗劑、洗眼劑、植入劑、手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷用液體制劑和半固體制劑、眼用固體制劑、眼用半固體制劑、眼用液體制劑。非無菌藥品（口服制劑、外用制劑）某些激素類、細(xì)

11、胞毒性類、高活性化學(xué)藥品采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，通過階段性生產(chǎn)方式與其他藥品共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備時(shí)（即并線生產(chǎn)），應(yīng)在證書特別要求項(xiàng)寫出：含激素類，相關(guān)劑型及生產(chǎn)線編號(hào)。（若證書沒有上述特別要求，則不能并線）新產(chǎn)品研發(fā)所使用的中試車如果由于GMP證書中未寫明車間及流水線號(hào)，故在動(dòng)態(tài)生產(chǎn)前向當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)局提出備案申請(qǐng)。間及所使用的關(guān)鍵設(shè)備，第15頁(yè)，共27頁(yè)。制劑GMP：廠區(qū)綠化面積不得少于建筑面積30%,露土地面應(yīng)減至最少。車間通道高度2.7米左右，不同潔凈區(qū)之間壓差不低于10Pa。相同潔凈區(qū)不同操作間之間壓差可裝壓差計(jì)或飄帶，關(guān)鍵操作間壓差不低于5Pa。B級(jí)以下區(qū)域以“頂送側(cè)回”為主

12、。產(chǎn)塵操作間應(yīng)保持負(fù)壓。D級(jí)區(qū)換氣次數(shù)20次/小時(shí)。第16頁(yè)，共27頁(yè)。制劑GMP：設(shè)備粉碎：粉碎過程中需要有除塵裝置過篩：必須使用機(jī)械篩，不可手工過篩。混合：槽型混合機(jī)暫時(shí)沒有此規(guī)定不準(zhǔn)在GMP車間使用，但是個(gè)別省 市也在逐漸取消槽型混合機(jī)，逐步改用濕法制粒機(jī)混合或者混合機(jī)混合。（槽型混合機(jī)混合一直在討論的問題有死角，漏油，清潔不徹底的問題，所以研發(fā)一個(gè)品種幾年也可能十多年建議長(zhǎng)遠(yuǎn)考慮，是否還用槽型混合機(jī)做申報(bào)）制粒：使用篩網(wǎng)時(shí),應(yīng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。尼龍篩脫落物無法監(jiān)測(cè)，通常使用不銹鋼篩網(wǎng)并使用金屬探測(cè)器監(jiān)測(cè)脫落物（制粒是否還沿用老的辦法搖擺制粒機(jī)的問題，因?yàn)樗帍S設(shè)備不斷更新

13、，搖擺顆粒機(jī)的問題就是篩網(wǎng)容易斷裂）。干燥：備注：現(xiàn)在國(guó)家對(duì)工藝核查越來越嚴(yán)格，所以現(xiàn)在申報(bào)的設(shè)備是否能對(duì)幾年以后放大生產(chǎn)是否順利也是一個(gè)嚴(yán)重的問題，所以建議選擇設(shè)備也要嚴(yán)謹(jǐn)。8月11日國(guó)家藥監(jiān)局來新的一波工藝核查，對(duì)不一致工藝要停產(chǎn)或者假藥處理，所以對(duì)研發(fā)的設(shè)備要求就很嚴(yán)謹(jǐn)，如果5年后是否還能啟用槽型混合機(jī)，都是很麻煩的變更。第17頁(yè)，共27頁(yè)。制劑GMP：物料制劑生產(chǎn)的物料（原輔料包材）除獲得供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告外，必須進(jìn)行入廠檢驗(yàn)。同一集團(tuán)公司的物料可部分檢驗(yàn)，但鑒別項(xiàng)目必須由接收企業(yè)自己完成。基于風(fēng)險(xiǎn)管理原則，入廠物料可部分檢驗(yàn)（如口服固體制劑包材）。首次三批原輔料必須按照藥用標(biāo)準(zhǔn)入廠全檢。

14、若某些項(xiàng)目沒有檢測(cè)能力需要委托的，應(yīng)向當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)局進(jìn)行委托檢驗(yàn)備案。原輔料進(jìn)廠建議自行編制物料批號(hào)，若直接采用供應(yīng)商批號(hào)，可能會(huì)存在標(biāo)識(shí)并非唯一的風(fēng)險(xiǎn)。原輔料包材的復(fù)驗(yàn)期不得超過其有效期，復(fù)驗(yàn)期由企業(yè)自行制定。第18頁(yè)，共27頁(yè)。制劑GMP：工藝驗(yàn)證較復(fù)雜的制造工藝在產(chǎn)品研發(fā)階段的最后也就是正式工藝驗(yàn)證前已經(jīng)完成，通常不強(qiáng)制在工藝驗(yàn)證時(shí)進(jìn)行（最差條件）挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)。工藝驗(yàn)證方案后續(xù)講解！第19頁(yè)，共27頁(yè)。制劑GMP：生產(chǎn)操作新版GMP規(guī)定以總混后為1批，普通的薄膜衣片可分亞批，功能性包衣不得分亞批。同批樣品采用不同包裝者，可使用不同批號(hào)，但批包裝記錄中應(yīng)建立包裝前后批號(hào)的關(guān)聯(lián)。制粒操作不能用手感來

15、描述，應(yīng)根據(jù)歷史數(shù)據(jù)控制粘合劑黏度、加入量與速率、濕混時(shí)間、輥筒壓力、篩網(wǎng)目數(shù)。GMP不推薦中間體檢驗(yàn)結(jié)果未出而進(jìn)行下一步工序，若出現(xiàn)需要做偏差程序批準(zhǔn)。待包裝半成品可取樣做菌檢以外的項(xiàng)目，待內(nèi)包裝后可取樣做菌檢，菌檢周期5天。原輔料過篩不得采用手工操作，應(yīng)使用振蕩篩。機(jī)械篩難通過者，需要粉碎過篩。第20頁(yè)，共27頁(yè)。藥品研發(fā)各階段對(duì)GMP的適用性要求簡(jiǎn)介第21頁(yè)，共27頁(yè)。創(chuàng)新藥I期臨床CMC研究合成工藝：打通工藝并獲得符合ICH要求的產(chǎn)品 ，僅做簡(jiǎn)單的工藝優(yōu)化。產(chǎn)品需明確其化學(xué)結(jié) 構(gòu)。后續(xù)在實(shí)驗(yàn)室制備充足的原料和制劑供藥理 毒理研究及I期臨床用即可?？捎弥性囋O(shè)備進(jìn)行。制劑工藝：藥理毒理常用

16、溶液或混懸液制備，I期臨床用需要做處方篩選過程，滿足速釋要求即可。批量1萬片/粒在實(shí)驗(yàn)室制備即可。穩(wěn)定性研究：涵蓋I期臨床周期即可，一般6個(gè)月。第22頁(yè)，共27頁(yè)。創(chuàng)新藥IIIII期臨床CMC研究合成工藝：需在GMP車間生產(chǎn)。對(duì)SM、IM控制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全面的建立與驗(yàn)證。工藝條件需相對(duì)固定。制劑工藝：制劑工藝需詳細(xì)的研究，確定工藝參數(shù)。需在GMP車間生產(chǎn)。質(zhì)量研究：需要進(jìn)行全面的質(zhì)量研究工作，對(duì)于藥物中的雜質(zhì)需要進(jìn)行定性和定量，并根據(jù)相關(guān)的研究結(jié)果確定其限度。穩(wěn)定性研究：涵蓋貨架期36個(gè)月（12個(gè)月后可提交數(shù)據(jù)）。第23頁(yè)，共27頁(yè)。驗(yàn)證性臨床CMC研究（尚待探討）對(duì)于3+3，原料可以用實(shí)驗(yàn)室合成

17、工藝進(jìn)行申報(bào)臨床，制劑可以用中試批申報(bào)臨床（并不要求在GMP車間生產(chǎn)，只要批量滿足1萬制劑單位即可（固體口服），在獲得臨床批件，做完臨床，報(bào)生產(chǎn)前，原料和制劑完成工藝驗(yàn)證（最好與申報(bào)臨床沒有大的改動(dòng)），再申報(bào)生產(chǎn)。對(duì)于3+6，制劑是6類，申報(bào)之前已經(jīng)過工藝驗(yàn)證，是直接報(bào)生產(chǎn)的，原料來源（包括合成工藝）是不能變的，因此，原料注冊(cè)類別雖然是3類，但是按直接報(bào)生產(chǎn)要求準(zhǔn)備的，也就是說原料合成工藝、工藝參數(shù)是不能變的（最好在大生產(chǎn)設(shè)備上生產(chǎn)，批量符合大生產(chǎn)規(guī)模）第24頁(yè)，共27頁(yè)。危害分析關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP) 危害分析關(guān)鍵控制點(diǎn)是確保產(chǎn)品質(zhì)量，可靠性及安全性的(見 WTO WHO Technical Report Series No 908， 2003 Annex 7)系統(tǒng)的，前瞻的以及預(yù)防性的工具。它是一個(gè)結(jié)構(gòu)性的方法，其通過采用技術(shù)和科學(xué)原則去分析，評(píng)價(jià)，預(yù)防和控制由于產(chǎn)品的設(shè)計(jì)，開發(fā)，生產(chǎn)和使用帶來的風(fēng)險(xiǎn)或不利結(jié)果及危險(xiǎn)因素。HACCP可用于對(duì)與物理，化學(xué)和生物危險(xiǎn)因素(包括微生物污染)有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的辨識(shí)及管理。當(dāng)產(chǎn)品和過程被充分理解來支持關(guān)鍵控制點(diǎn)辨識(shí)時(shí)，則危害分析關(guān)鍵控制點(diǎn)是最有