新藥研發(fā)信息的獲取與利用_侯鈺4（PPT89頁(yè))

1、新藥研發(fā)信息的獲取與利用藥智網(wǎng)首席科學(xué)家1前言：不同的研發(fā)目標(biāo)有不同的信息需求2前言：不同的研發(fā)階段產(chǎn)生不同的藥學(xué)信息3目錄FDA藥品信息的加工與整合1在研新藥信息的獲取與利用2上市新藥信息的獲取與利用3暢銷(xiāo)藥品信息的獲取與利用4DMF注冊(cè)信息的獲取與利用54FDA藥品信息的加工與整合15FDA藥物批準(zhǔn)信息及數(shù)據(jù)庫(kù)目錄頁(yè)6FDA藥物批準(zhǔn)信息及數(shù)據(jù)庫(kù)：重點(diǎn)其中最為重要的7項(xiàng)：1，New Molecular Entity and New Therapeutic Biological Product Approvals 2，Orange Book (Approved Drug Products wi

2、th Therapeutic Equivalence Evaluations) 3，DrugsFDA Search 4，National Drug Code Directory Search 5，Inactive Ingredient Search for Approved Drug Products 6，Drug Master Files (DMFs) 7，Substance Registration System 7FDA藥物批準(zhǔn)信息及數(shù)據(jù)庫(kù)：解析8FDA藥物批準(zhǔn)信息及數(shù)據(jù)庫(kù)：解析DMFDrug Master File（藥品管理文檔）DMF注冊(cè)是美國(guó)FDA在非專利藥上市審批程序中的一個(gè)不可

3、缺少的重要環(huán)節(jié)。IISInactive Ingredient Search 通過(guò)該數(shù)據(jù)系統(tǒng)可以檢索到已經(jīng)上市的藥品中所用到的全部非活性組分（藥用輔料）。SRSSubstance Registration System 至去年底能提供95,404種物質(zhì)的信息及其UNII（Unique Ingredient Identifier）編碼。91. NME & BLA10112. Orange Book (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations)123. DrugsFDA Search 13檢索例： 以 aripip

4、razole 為 Active Ingredient14檢索例： 以 aripiprazole 為 Active Ingredient154. National Drug Code Directory Search16檢索例：Finished Products / Nonproprietary Name / Aripiprazole174. National Drug Code Directory Search18檢索例：Unfinished Products / Nonproprietary Name / Aripiprazole195. Inactive Ingredient Search

5、 for Approved Drug Products20檢索例： 以 Histidine 為例的檢索結(jié)果216. Drug Master Files (DMFs)227. Substance Registration System檢索框內(nèi)輸入檢索操作符檢索功能相當(dāng)于Diazepam(automatic)Diazepam*Diazepamstarts withDiazepam*DiazepamequalsDiazepamDiazepamEnds with*DiazepamDiazepamcontains*Diazepam*50-00-0|50-01-1|50-02-2In list50-00-

6、0 or 50-01-1 or 50-02-2237. Substance Registration System 檢索結(jié)果247. Substance Registration System 檢索結(jié)果的擴(kuò)展257. Substance Registration System 檢索結(jié)果的擴(kuò)展267. Substance Registration System 檢索結(jié)果的擴(kuò)展277. Substance Registration System 檢索結(jié)果的擴(kuò)展287. Substance Registration System 檢索結(jié)果的擴(kuò)展29FDA藥品信息的加工與整合：小結(jié)Unique Ing

7、redient IdentifiersSubstance Registration SystemOrangeBookDMFDrugsFDANDCDirectoryNME & BLAIIS30在研新藥信息的獲取與利用2目的為原創(chuàng)藥物的開(kāi)發(fā)提供借鑒；為Me Too藥尋找作用靶點(diǎn)和類(lèi)似結(jié)構(gòu)；為專利許可貿(mào)易尋求機(jī)會(huì)。31新藥研發(fā)的成功率不超過(guò)萬(wàn)分之二32企業(yè)關(guān)注新藥研發(fā)的起始節(jié)點(diǎn)不易過(guò)早33在研新藥信息源頭線索: USAN 和 INN向本國(guó)藥典委員會(huì)或其他相應(yīng)機(jī)構(gòu)提交本國(guó)藥品通用名稱的注冊(cè)申請(qǐng)。由該機(jī)構(gòu)定期或隨時(shí)把審定的藥品通用名稱公布。例如，美國(guó)藥典委員會(huì)網(wǎng)站會(huì)隨時(shí)公布審定的美國(guó)藥品通用名稱（USA

8、N）。新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)向WHO提交國(guó)際藥品通用名稱的注冊(cè)申請(qǐng)。由WHO在其藥物信息網(wǎng)站上每年兩表公布各藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)推薦的新藥p-INN（推薦INN），并且每年兩表頒布經(jīng)審定后的r-INN（建議INN）。34USAN的來(lái)源：United States Adopted Name (USAN) Drug Finder*/relevant/1/35USAN的來(lái)源：United States Adopted Name (USAN) Drug Finder*/relevant/1/36INN的來(lái)源之一：WHO Drug Information37INN的來(lái)源之二： Search INN Lists38INN的

9、來(lái)源之二： Search INN3940在研新藥的關(guān)注點(diǎn)及其信息來(lái)源品種基本信息： United States Adopted Name (USAN) Drug Finder */relevant/1/ Lists of Recommended and Proposed INNs 臨床試驗(yàn)進(jìn)展： ClinicalT 中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù) 產(chǎn)權(quán)保護(hù)情況： 藥物專利信息來(lái)源 Journals on the Web, PROUS SCIENCE, A THOMSON REUTERS BUSINESS 41Journals on the Web, PROUS SCIENCE 這組期刊專門(mén)刊載藥物

10、研發(fā)工作需要的重要信息。原為 Prous Science 公司出版的印刷本期刊，自1998年始轉(zhuǎn)換為網(wǎng)絡(luò)版電子期刊，2010年被并購(gòu)至Thomson Reuters 旗下，成為其Life Sciences 數(shù)據(jù)系統(tǒng)的重要組成部分。Drugs of Today 和 Drugs of the Future 延續(xù)刊出至今，后3種期刊2010年已停辦。42Journals on the Web, PROUS SCIENCEDrugs of Today同名印刷版期刊創(chuàng)刊于1965年，月刊， 1998年轉(zhuǎn)換為電子版網(wǎng)絡(luò)期刊，至今。是專門(mén)刊載最新批準(zhǔn)及上市新藥的專論（ monographs ）及綜述（rev

11、iews）文章的國(guó)際期刊。主要欄目有 MONOGRAPHS， REVIEWS， MEETING REPORTS等。Drugs of the Future同名印刷版期刊創(chuàng)刊于1976年，月刊， 1998年轉(zhuǎn)換為電子版網(wǎng)絡(luò)期刊，至今。是一種國(guó)際領(lǐng)先的生物醫(yī)學(xué)研究雜志，發(fā)表涉及化學(xué)、生物學(xué)、藥理學(xué)、基因組學(xué)和醫(yī)學(xué)多個(gè)領(lǐng)域的綜合性專題的論文，助力科研人員解決藥物的設(shè)計(jì)、發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)，靶點(diǎn)的識(shí)別與確認(rèn)，以及對(duì)于常見(jiàn)病和罕見(jiàn)病的治療方法的臨床前和臨床研究等問(wèn)題。該刊的專論（ monographs ）刊載有關(guān)在研新化合物的綜合信息，包括合成方法、臨床前藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和代謝、用藥安全、臨床研究以及藥物相互作

12、用等。此外該刊還發(fā)表各種專題的述評(píng)文章和會(huì)議報(bào)告。主要欄目有有 MONOGRAPHS， REVIEW ARTICLE， DRUGLINE， MEETING REPORTS等。有關(guān) Vilazodone 的 DOT 專論 DOF 專論43Journals on the Web, PROUS SCIENCEDrug Data Report該刊同名印刷版期刊創(chuàng)刊于1979年，月刊， 1998年轉(zhuǎn)換為電子版網(wǎng)絡(luò)期刊，2010年停刊。該刊每年匯總約1萬(wàn)種生物活性化合物的信息，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)及其初步藥物研究結(jié)果 。信息來(lái)源于最新專利和生物醫(yī)學(xué)會(huì)議文獻(xiàn)，均經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證，并按作用機(jī)理進(jìn)行分類(lèi)。Methods

13、and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology印刷版創(chuàng)刊于1979年，月刊， 1998年轉(zhuǎn)換為電子版網(wǎng)絡(luò)期刊，2010年?？?。該刊以發(fā)表科研原始論文為主，涉及評(píng)價(jià)新方法和新技術(shù)的最新成果。該刊還發(fā)表反映在實(shí)驗(yàn)和臨床藥理學(xué)方面最新進(jìn)展的綜述文章。Drug News & Perspectives印刷版創(chuàng)刊于1988年，月刊， 1998年轉(zhuǎn)換為電子版網(wǎng)絡(luò)期刊，2010年?？?。專為制藥行業(yè)高層管理人員、科研人員、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和學(xué)術(shù)界人士所設(shè)計(jì)的一種同行評(píng)議期刊。文章題目廣泛涉及新藥研發(fā)、分子醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域，還涉及新藥發(fā)現(xiàn)新聞、研究進(jìn)展、治療效果，每

14、月定期報(bào)道新的分子實(shí)體 、新藥批準(zhǔn)和上市信息以及熱點(diǎn)問(wèn)題評(píng)介。44在研新藥信息的獲取和利用：小結(jié)獲取在研藥物信息的檢索關(guān)鍵詞以臨床試驗(yàn)編號(hào)、USAN或INN為主。早期臨床試驗(yàn)信息需要依賴臨床試驗(yàn)編號(hào)來(lái)獲取。原始專利的檢索需另辟蹊徑。關(guān)注尚無(wú)USAN或INN的新藥，意義不大。USAN通常會(huì)早于INN。只要隨時(shí)跟蹤瀏覽USAN表和INN表，就能覆蓋全世界90%以上的在研新藥品種。早期同一藥物的USAN和INN有時(shí)會(huì)有拼寫(xiě)方面的差異，近年來(lái)兩者越來(lái)越趨于一致。只是在雙詞藥名中的第二詞還存在一些差異，如，甲磺酸加貝酯，USAN中用Gabexate mesylate，而INN中用Gabexate mes

15、ilate 。（附：INN-USAN-CADN 對(duì)照表）考慮 Thomson Reuters，Life Sciences 與DOT及DOF 的性價(jià)比45在研新藥信息的獲取和利用：以 DZ-2384 為例有微信介紹 ，DZ-2384是一種正在開(kāi)發(fā)中的抗癌藥物，由于其獨(dú)特的作用機(jī)理，導(dǎo)致其抗癌作用很強(qiáng)，而毒副作用卻非常小。語(yǔ)焉不詳，值得進(jìn)一步關(guān)注！1，用DZ-2384作為關(guān)鍵詞，用搜索引擎進(jìn)行網(wǎng)頁(yè)查詢：找到一篇中文的介紹性文章：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新型抗癌化合物 有望降低化療副作用 （新聞報(bào)道）查到兩個(gè)重要英文網(wǎng)頁(yè)： （開(kāi)發(fā)單位網(wǎng)站） （會(huì)議論文摘要）46網(wǎng)絡(luò)搜索和論文檢索2，用DZ-2384作為關(guān)鍵詞，進(jìn)

16、行期刊論文檢索：查到多篇英文論文，如1，Electrolytic Macrocyclizations: Scalable Synthesis of a Diazonamide-Based Drug Development Candidate, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 4818 4822 （合成方法與結(jié)構(gòu)測(cè)定）2， Supporting Information, （論文1的支持信息）3，Synthesis of DZ-2384， Angew. Synfacts 01072015, 11(7), 0681 （論文1的摘要報(bào)道）4，The synthetic

17、diazonamide DZ-2384 has distinct effects on microtubule curvature and dynamics without neurotoxicity, Science Translational Medicine 16 Nov 2016: Vol. 8, Issue 365, pp. 365ra159 （藥理研究）5，SUPPLEMENTARY MATERIALS， （論文4的補(bǔ)充資料）6，F(xiàn)ull wwPDB X-ray Structure Validation Report：DZ-2384 tubulin complex （作用靶點(diǎn)研究）

18、47檢索線索的進(jìn)一步擴(kuò)展和查詢由Synthesis of DZ-2384， Angew. Synfacts 01072015, 11(7), 0681中截取DZ-2384的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下。由此得到DZ-2384的Hill分子式: C34H36FN5O7用C34H36FN5O7作為關(guān)鍵詞，用搜索引擎進(jìn)行網(wǎng)頁(yè)查詢，查到幾個(gè)重要的英文網(wǎng)頁(yè)： （標(biāo)準(zhǔn)品供應(yīng)1） （標(biāo)準(zhǔn)品供應(yīng)2） （靶點(diǎn)研究） （MolBase數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索結(jié)果）48查詢結(jié)果匯總：藥物基本信息49專利保護(hù)信息的獲取由前頁(yè)論文1的參考文獻(xiàn)14得到DZ-2384的原始專利為US 8,592,469 B2。由標(biāo)準(zhǔn)品供應(yīng)2網(wǎng)頁(yè)得到DZ-2384的

19、專利US20120270841A1 20121025。用如上初始線索進(jìn)行EPO專利檢索，得到一組同族專利共14項(xiàng)，上述兩項(xiàng)均列在其中。50專利保護(hù)信息的獲取51專利保護(hù)信息的獲取52專利保護(hù)信息的獲取US2012270841, CN103582645, EP2699580, WO201214525553上市新藥信息的獲取與利用3目的為通用名藥的開(kāi)發(fā)提供依據(jù)；篩選高仿或通用名藥開(kāi)發(fā)目標(biāo)；確定開(kāi)發(fā)方案。54上市新藥信息的獲取與利用55上市新藥信息的關(guān)注要點(diǎn)銷(xiāo)售業(yè)績(jī)基本信息上市情況DMF注冊(cè)專利保護(hù)合成路線伴隨這個(gè)檢索過(guò)程，可以獲取大量的原始文獻(xiàn)線索及其文本，如藥典標(biāo)準(zhǔn)、藥品說(shuō)明書(shū)、專利文獻(xiàn)、臨床試

20、驗(yàn)報(bào)告、專論綜述等。 Product Information 產(chǎn)品信息 Prescribing Information 處方信息 Labels 標(biāo)簽 Package Insert 包裝插入56美國(guó)FDA上市新藥信息來(lái)源2117535+82以 aripiprazole 為關(guān)鍵詞的檢索結(jié)果（2018/3/21記錄數(shù)）57歐盟區(qū)上市新藥信息來(lái)源EMA：通過(guò)集中審批程序（CP），經(jīng)歐盟藥品管理局批準(zhǔn)上市的藥品。歐盟上市新藥HMA：通過(guò)相互認(rèn)可程序（MRP）在歐盟部分成員國(guó)批準(zhǔn)上市的藥品。58歐盟區(qū)上市新藥信息來(lái)源： HMA59歐盟區(qū)上市新藥信息來(lái)源： HMA60歐盟區(qū)上市新藥信息來(lái)源： HMA61歐盟

21、區(qū)上市新藥信息來(lái)源： HMA62歐盟區(qū)上市新藥信息來(lái)源： EMA63歐盟區(qū)上市新藥信息來(lái)源： EMA6465已上市藥物信息的獲取與利用：例外欲查找“米屈肼” 的藥典標(biāo)準(zhǔn)。已知該藥品只在俄羅斯、土耳其、印度、烏克蘭、羅馬尼亞等東歐國(guó)家上市（在美國(guó)和日本都沒(méi)有上市），上市時(shí)間在2000年左右。米屈肼的英文名稱為Mildronate，用該名稱檢索無(wú)果。但查到了Mildronate的同義詞Meldonium（美度胺），兩者指的是統(tǒng)一種藥， Meldonium才是其準(zhǔn)確的INN名稱。用Meldonium進(jìn)行檢索，得到該藥品的英國(guó)藥典和歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)。EMA上市新藥信息CDERFDA66暢銷(xiāo)藥品信息的獲取與

22、利用467暢銷(xiāo)藥品信息來(lái)源之一: Drug TopicsDrug Topics, 一種網(wǎng)絡(luò)版電子期刊 12期/年，每年的第3期左右，刊出上一年度的美國(guó)藥品銷(xiāo)售TOP200 數(shù)據(jù)，共4個(gè)TOP200表： Top 200 branded drugs by total prescriptions Top 200 branded drugs by retail dollars Top 200 generic drugs by total prescriptions Top 200 generic drugs by retail dollarsEMA68暢銷(xiāo)藥品信息來(lái)源之二: Drugs.ComU.S.

23、 Pharmaceutical Statistics EMA69暢銷(xiāo)藥品信息來(lái)源之三： Njardarson GroupNjardarson Group (The University of Arizona), Top 200 Drugs 掛圖： Top 200 Pharmaceutical Products by Prescription in 2016 Top 200 Pharmaceutical Products by Retail Sales in 2016 Top 200 Pharmaceutical Products by Retail Sales in 2015 Top 100

24、US Pharmaceutical Products in 2013 Top 200 Pharmaceutical Products by US Retail Sales in 2012 Top 200 Pharmaceutical Products by US Prescriptions in 2012 Top 200 Pharmaceutical Products by US Retail Sales in 2011 Top 200 Pharmaceutical Products by Total US Prescriptions in 2011 Top 200 Brand Name Dr

25、ugs by Total US Prescriptions in 2010 Top 200 Brand Name Drugs by US Retail Sales in 2010 Top 200 Pharmaceutical Products by Worldwide Sales in 2009 Top 200 Pharmaceutical Products by Worldwide Sales in 2008 Top 200 Brand-Name Drugs by Retail Dollars in 2008 Top 200 Generic Drugs by Retail Dollars i

26、n 2008 Top 200 Brand-Name Drugs by Retail Dollars in 2007 Top 200 Generic Drugs by Retail Dollars in 2007 Top 200 Brand-Name Drugs by Retail Dollars in 2006 Top 200 Generic Drugs by Retail Dollars in 2006 原始數(shù)據(jù)來(lái)自 DrugTopics 和 PharmacompassEMA70附：DISEASE FOCUSED PHARMACEUTICAL POSTERS Anti-Infective D

27、rug Poster Cardiovascular System Drug Poster Nervous System Drug Poster Sensory Organ Drug Poster Dermatological Drug Poster Oncological Drug Poster Respiratory System Drug Poster Musculo-Skeletal Drug Poster Genito-Urinary and Sex Hormone Drug Poster Endocrine System Drug Poster Blood and Blood For

28、ming Organs Poster Alimentary Tract and Metabolism Drug Poster Fluorinated Pharmaceuticals Sulfur Containing Pharmaceuticals Chlorine Containing Pharmaceuticals EMA71暢銷(xiāo)藥品信息來(lái)源之四： ClinCalc DrugStats Databasethe ClinCalc DrugStats Database, The Top 200 Drug List EMA72暢銷(xiāo)藥品信息來(lái)源之四： ClinCalc DrugStats Data

29、baseEMA73暢銷(xiāo)藥品信息來(lái)源之四： ClinCalc DrugStats DatabaseEMA74DMF注冊(cè)信息的獲取與利用575DMF注冊(cè)信息的獲取與利用Drug Master File 藥品管理文檔DMF注冊(cè)是美國(guó)FDA在非專利藥上市審批程序中不可缺少的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。數(shù)據(jù)原始來(lái)源： FDA網(wǎng)站數(shù)據(jù)更新頻率：每季度更新一次數(shù)據(jù)提供形式：以.txt和.xls格式兩種文件提供FDA網(wǎng)站上只提供原始數(shù)據(jù)，但無(wú)可供檢索使用的數(shù)據(jù)庫(kù)76DMF注冊(cè)信息的另一個(gè)來(lái)源：Pharmacompass77DMF注冊(cè)信息的另一個(gè)來(lái)源：Pharmacompass78DMF注冊(cè)信息的獲取與利用從事信息服務(wù)的IT企業(yè)非專利藥制劑企業(yè)原料藥企業(yè)中間體企業(yè)進(jìn)行調(diào)研和分析的數(shù)據(jù)來(lái)源尋求原料藥供應(yīng)商發(fā)現(xiàn)和了解競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手為自己的產(chǎn)品找下游用戶79DMF數(shù)據(jù)庫(kù)檢索的用途，例1【英文品名】aripiprazole【中文譯名】阿立哌唑【商標(biāo)名稱】Abilify（安立復(fù)）【化學(xué)表述】7-4-4-(2,3-dichlorophenyl)-1-piperazinylbutoxy-3,4-dihydrocarbostyril【CA登記號(hào)】129722-12-9【分 子 式】C23H27Cl2N3O2【品種類(lèi)別】神經(jīng)系統(tǒng)抗精神病藥【ATC 編碼】N05AX12【銷(xiāo)售情況】【專利保護(hù)】20062